13 Complemento

  • Published on
    14-Jun-2015

  • View
    680

  • Download
    10

Embed Size (px)

DESCRIPTION

seccion2

Transcript

<p>145</p> <p>Complemento COMPLEMENTO Dra. Caridad L. Molina Hernndez</p> <p>Es un trmino asignado a un sistema comprende membrana un grupo de protenas consisten</p> <p>biolgico que y en de 25</p> <p>plasmticas al menos</p> <p>celular</p> <p>que</p> <p>glucoprotenas que presentan activacin secuencial en forma de cascada de enzimas (Cuadro 1) normalmente estn presentes en forma inactiva y luego de su activacin desempean una funcin fundamental en los mecanismos de defensa del individuo, actuando de 3 formas principales: 1. Provocando recubiertos. 2. Opsonizando clulas ajenas, bacterias, virus y hongos por medio del recubrimiento con fragmentos especficos del complemento que pueden ser reconocidos por receptores para ellos sobre la membrana de las clulas fagocticas y facilitan as el proceso de ingestin. la lisis de clulas, bacterias y virus,</p> <p>146</p> <p>Complemento 3. Activando los leucocitos para la interaccin de protenas del complemento con receptores especficos de la superficie celular con la generacin de fragmentos peptdicos que intervienen en la regulacin de las respuestas inflamatorias e inmunitaria con la participacin en fenmenos como vasodilatacin en el sitio de la inflamacin, adherencia al endotelio del vaso y salida de los fagocitos en migracin dirigida al sitio de la inflamacin, as como la eliminacin de agentes infecciosos. De las funciones anteriores se sugiere que el complemento desempea un papel tanto en la defensa contra las bacterias como en la eliminacin de los inmunocomplejos. Los</p> <p>individuos con dficit hereditario o adquirido de las diferentes protenas del complemento presentan mayor susceptibilidad a padecer dos tipos de enfermedades: - Infecciones recurrentes por bacterias pigenas con</p> <p>formacin de abcesos. - Enfermedades caracterizadas por la produccin de autoanticuerpos e inmunocomplejos.</p> <p>147</p> <p>Complemento</p> <p>Nomenclatura Las protenas de la va clsica y los componentes terminales se denominan con nmeros que siguen a la letra C y reaccionan en el orden siguiente: C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, y C9. Las protenas de la va alterna se denominan con letras, lo mismo que otras protenas que tienen efectos regulatorios principales en el sistema aunque en ocasiones estas</p> <p>molculas regulatorias se simbolizan mediante abreviaturas, derivadas de un nombre relacionado con la actividad funcional de las molculas. Los receptores del complemento se denominan bien por su ligando, ejemplo: C5a, o bien, mediante el cluster de</p> <p>diferenciacion (CD), tambin por un sistema de numeracin para los receptores del complemento, tipos 1 al 4 (CR1-CR4). Cuadro 1 Las protenas de cada va interactan en una secuencia y cuando falta una de ellas la secuencia se interrumpe en ese</p> <p>148</p> <p>Complemento punto. Los primeros pasos en el proceso de activacin se relacionan con el desarrollo de fragmentos de ruptura del complemento para formar enzimas que se unen a las protenas siguientes en la secuencia para continuar la</p> <p>reaccin en cascada. Estas enzimas se denominan con una barra colocada sobre el smbolo del componente, lo que indica actividad enzimtica. Los productos de la escisin de las protenas del</p> <p>complemento se distinguen de las molculas parenterales por sufijos de letras (a, b...) convencionalmente, al fragmento pequeo se le designa como a y al grande como b. Vas de activacin y activadores En el plasma operan dos vas principales de activacin del complemento (Ver Fig. 1)1. 2.</p> <p>Va clsica. Vas alternativa.</p> <p>Figura 1 La va clsica fue descubierta antes de la segunda va, conocida como alternativa, aunque esta quizs sea la ms</p> <p>149</p> <p>Complemento antigua filogenticamente. En condiciones normales</p> <p>fisiolgicas la activacin de la va clsica del complemento se inicia por complejos antgenos anticuerpo que contienen IgM, IgG1, IgG2, IgG3, aunque existen un nmero de activadores no inmunitarios como algunas cepas de baja virulencia, por ejemplo: Escherichia Coli, Salmonella y virus como el de parainfluenza. Virus de la estomatitis vesicular y</p> <p>mycoplasmas que pueden iniciar la activacin en ausencia de anticuerpos. Otras estructuras, por ejemplo, la superficie de cristales de urato, protena bsica de mielina, DNA</p> <p>desnuratilizado, endotoxinas bacterianas y poliaminas, tales como heparina, tambin pueden activar la va clsica</p> <p>directamente. Se piensa que tal accin por los cristales de urato contribuyen a la inflamacin y dolor relacionado con la gota. La va alternativa provee un mecanismo inespecfico de defensa, innato, que no necesita de anticuerpos para la activacin, aunque algunos inmunocomplejos que contienen IgG, IgA e IgE, pueden hacerlo, pero de manera menos eficiente.</p> <p>150</p> <p>Complemento Muchas bacterias gram-positivas y Gram-negativas, pueden activar esta va, as como algunas clulas infectadas por virus, ejemplo EBU y otros microorganismos como Trypanosomas, Leishmania dextrana, y muchos hongos. Otros compuestos agarosa y como</p> <p>carbohidratos,</p> <p>ejemplo:</p> <p>eritrocitos</p> <p>heterlogos activan esta va (Ver Cuadro 2). Cuadro 2 Ambas vas funcionan a travs de la interaccin de componentes por medio de activacin secuencial</p> <p>ensamblando una serie de protenas, lo que origina un complejo enzimtico capaz de unirse y romper una protena comn a las dos vas: el C3. De ah en adelante, las dos vas proceden juntas a travs de la unin con los componentes terminales para formar el complejo de ataque a la membrana (CAM), que finalmente es el que provoca la lisis celular. Va clsica del complemento. Funcin del anticuerpo y el complejo C1. El complejo macromolecular C1 est compuesto de tres protenas C1q, C1r, C1s en radio de 1:2:2 (Ver Fig. 2), unidas</p> <p>151</p> <p>Complemento en presencia del in calcio. En la mayor parte de los casos, la va clsica se inicia con la unin antgeno-anticuerpo. Una sola molcula de IgM (pentamrica) sobre una superficie</p> <p>antimrica o dos molculas cercanas de IgG de la subclases apropiadas se unen y activan el primer componente. La unin del anticuerpo ocurre a travs de la subunidad C1q lo que depende de la densidad de epitopes antignicos capaces de unir molculas de anticuerpos que activen a C1q. Dicha capacidad sirve de base a un grupo de anlisis utilizados para medir complejos inmunitarios en suero, las pruebas de captacin C1q. El C1q es fijado por IgM, IgG1, IgG2 e IgG3 Figura 2 Cada subunidad de C1q tiene forma de Y cuyas ramas finalizan en una formacin redondeada. La molcula consta de 3 subunidades compuestas de sus cadenas polipeptdicas, lo que resulta en un total de 18 cadenas en el C1q. Los receptores para las regiones F6 de la IgG se encuentran en las cabezas redondeadas, que forman un anillo en la molcula de C1q. Una unidad que consta de dos molculas de C1r y otras</p> <p>152</p> <p>Complemento dos de C1s est situada a travs de las molculas de C1q. Los sitios catalticos de C1r se encuentran prximos en el centro del anillo. La estabilidad del complejo C1 depende del Ca2+. Los isotipos Ig4, IgE IgD no se unen a C1q. La estructura de C1q se muestra como una molcula con una parte central y seis brazos radiales, compuesto por 18 cadenas polipeptdicas separadas, divididas en tres tipos de cadenas con seis cadenas de cada tipo. Cada uno de estos brazos termina en formaciones redondeadas que corresponden a los extremos carboxilo terminal, que es el sitio de la unin al dominio CH2 de la inmunoglobulina adecuada. Los segmentos al colgeno,</p> <p>aminoterminales de estas cadenas asemeja</p> <p>dispuestos en triple hlice, lo que le aporta flexibilidad al C1q. Cada cadena tiene un PM de aproximadamente 85000 y es una forma proenzimtica de una serina-proteasa. El potencial enzimtico de C1 reside en las cadenas C1r y C1s asociadas con la porcin amino-terminal de las molculas. Una vez efectuada la unin C1q al anticuerpo, se activan C1r y en su momento C1s. Esta activacin, se vincula con la</p> <p>153</p> <p>Complemento ruptura de dos cadenas idnticas de C1r y dos de C1s. Cada cadena es escindida en fragmentos grandes y pequeos. La funcin de la enzima activada C 1r es romper C1s, que</p> <p>entonces desarrolla actividad enzimtica. C1s rompe la protena siguiente de la secuencia, el C4. C4 y C2 El C4 es una molcula de tres cadenas, la ms grande de ellas es la cadena que es escindida por C 1s en un solo</p> <p>sitio, y libera un pequeo pptido, el C4a. El segmento mayor de la cadena y las cadenas y de C 4, se unen a la clula diaria para continuar la cascada del complemento. Esta unin trae como consecuencia que se forme un enlace amido covalente o un enlace ster entre la clula y la cadena del C4. En presencia del in magnesio, el C4b sobre una clula diana es capaz de interactuar y unirse con el siguiente componente de la serie, el C2. Esta es una molcula de una sola cadena PM 95,000, que es rota en presencia de C1s. El C2a, fragmento mayor liberado despus de esta ruptura, es el que contiene el sitio enzimtico</p> <p>154</p> <p>Complemento y permanece en el complejo con C4b para continuar los eventos siguientes dentro de la activacin del sistema. El complejo C 4b2a , desarrolla una nueva capacidad de unin y ruptura al siguiente componente de la serie el C3 y por esta razn se le denomina C3 convertasa de la va clsica que se hace inestable y decae con la prdida del pptido C 2, como un fragmento enzimticamente inactivo, desde su sitio de unin con C4b. Este C4b unido a la diana puede aceptar otro C2 y en presencia de C 1s regenera la capacidad de convertasa, lo que depende de los sistemas de control por los que estn regulados estos pasos tempranos en la va clsica. C3 Es la protena ms abundante del sistema del Complemento y se encuentra presente en concentraciones de 1,2 mg/ml en el plasma. Juega un papel central en la activacin de ambas vas clsica y alterna. El C3 es una glicoprotena que tiene dos cadenas y (PM 120,000 y 75,000 respectivamente) unidos por puentes</p> <p>155</p> <p>Complemento disulfuros. La molcula C3 contiene un puente interno tioster semejante al encontrado en C4 y 2- macroglobulina, sumido en una bolsa hidrofbica que une a dos aminocidos en la cadena y la dobla para darle una configuracin torcida. Con la ruptura del tioster la molcula sufre cambios</p> <p>conformacionales que alteran sus propiedades bioqumicas. Es decir, que el C3 puede tener dos formas moleculares: una forma nativa que circula en el plasma con un tioster intacto y una de conformacin alterada con el tioster hidrolizado (C3H20). El C3 es activado por la enzima C3 convertasa de la va clsica y se rompe generando el pptido C3a (PM 9,000) de la cadena . El enlace tioster interno se expone al ambiente y se rompe de inmediato. La vida media del tioster reactivo es de 30-60 microsegundos y puede interactuar con un aceptor adecuado que debe comprender grupos reactivos hidrxilos o amino en su superficie que forma un enlace covalente con dicho aceptor. De lo contrario, el enlace interacta con el agua, se hidroliza y ya no puede formar el enlace covalente</p> <p>156</p> <p>Complemento con la diana. Una partcula recubierta con C3b se opsoniza y puede interactuar con clulas C3b. Para continuar la que porten receptores para de la cascada del</p> <p>secuencia</p> <p>complemento, C3b interacta directamente con el C4b de la clula diana y forma un complejo de unin covalente. El C3b puede formar un dmero con la IgG, que puede estar presente en el sitio de activacin y funciona como una opsonina muy potente. C5 El complejo C 4b2a3b denominado C5 convertasa de la va</p> <p>clsica y presente sobre la superficie diana expresa actividad enzimtica unindose y escindiendo a C5, en la formacin de los fragmentos C5a y C5b. El de mayor tamao, el C5b,</p> <p>permanece asociado con el complejo C 4b2a3b , disponible para interactuar con los componentes siguientes y es el que inicia el segmento final de la cascada del complemento que lleva al ataque de la membrana. Hasta el momento, hemos expuesto los eventos fisiolgicos que se suceden en los primeros pasos de la cascada del</p> <p>157</p> <p>Complemento complemento y que generan una serie de pptidos, con diferente especialidad, del que le precedi, e interactuando con la protena siguiente en la cascada de activacin, cada enzima reaccionar con varias molculas del siguiente</p> <p>sustrato hasta que decaiga su reactividad o que sea inhibida por los sistemas de control presentes en la clula o el plasma, por lo que existe potencialmente la posibilidad de</p> <p>amplificacin biolgica, con lo que un nmero limitado de complejo antgeno-anticuerpo trae como consecuencia la activacin de grandes nmeros de molculas del</p> <p>complemento. Va alterna del complemento El C3 es tambin el componente clave en la va alterna. Una vez que se ha presentado el cambio conformacional, el C 3 con el tioster hidrolizado, en presencia del in magnesio puede interactuar con otra protena circulante, el factor B de la va alterna, alterado. lo que resulta en un C3 conformacionalmente</p> <p>158</p> <p>Complemento En presencia del factor D serinproteasa semejante a C1, se rompe el factor B unido a C3H2O. En estos aspectos existe similitud entre ambas vas: El C3H2O con alteracin</p> <p>conformacional semeja al C4b, el factor D semeja al C1 en su funcin, el factor B que acta muy parecido a C2. El factor B junto al C3 alterado forman la C3 convertasa de la va alterna que puede unirse y activar a C3, de modo similar al cual la C3 convertasa de la va clsica se une y activa a C3. Este C 3 se rompe en C3a y C3b. El C3b se une al factor B y en presencia del factor D contina la va alterna. De esta forma, la activacin de esta va es circular, de manera diferente al procedimiento secuencial descrito para la va clsica. En resumen, el C3 en la circulacin se hidroliza de forma lenta y en su conformacin alterada interacta con los factores B y D para formar una enzima que rompe C3, que es capaz de captar C3 nuevo y forma C3 y C3b. El C3b puede unirse a aceptores adecuados sobre la diana y puede continuar por si mismo la activacin de la va alterna. Para que ello no ocurra de forma incontrolada y en</p> <p>159</p> <p>Complemento circunstancias fisiolgicas, actan las protenas reguladoras del sistema. Por otro lado, el C3 hidrolizado que tiene la capacidad de interactuar con los componentes de esta va, constituye un sistema de amplificacin por retroalimentacin. La convertasab de esta va, C 3bB , es inestable y decae con rapidez en</p> <p>condiciones</p> <p>normales,</p> <p>lo</p> <p>que</p> <p>reduce</p> <p>su</p> <p>eficacia.</p> <p>Este</p> <p>decaimiento es amortiguado por la unin de la properdina (otra protena plasmatica componente de esta va) a la convertasa, con efecto estabilizador sobre ella y</p> <p>disminuyendo su velocidad de decaimiento, lo que permite continuar la cascada del complemento. Por ltimo, sealaremos el efecto del factor del veneno de cobra sobre la va alterna. Recientemente se ha concludo que esta sustancia de naturaleza proteca es un anlogo del C3b en este reptil y que cuando se suma al plasma humano, lo mismo que el C3b de origen fisiolgico, activa la va alterna, pero acta sin el efecto inhibidor de las protenas plasmticas que operan como estrictos mecanismos de control, por lo que</p> <p>160</p> <p>Complemento pueden inducir ac...</p>