1)g infiammazione - finale

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  • 1. INFIAMMAZIONEIn ricordo del mio maestro il Prof. Ruggero Rossi

2. Smith Papyrus circa 1650 B.C.sh - m - m - t 3. I MOMENTI DEL PROCESSOINFIAMMATORIORUBORCALOR AULO CORNELIO CELSOTUMOR (scrittore romano del I. sec)DOLORFUNCTIO LAESAGALENO (180 d.c.) VIRCHOV (1858) 4. Julius Cohnheim 1839-1884 5. INFIAMMAZIONE: LA SPINA DORSALE DELLA PATOLOGIA (L. FLOREY)Il processo infiammatorio (acuto) pu esseredefinito come una sequela di eventi, articolatinel tempo e circoscritti nello spazio, a sedeprevalentemente vascolare e mesenchimale,che si producono in un tessuto come risposta,generica ed aspecifica, ma con significatodifensivo di fronte ad un agente dannosoqualsiasi. 6. Pattern Recognition Receptors (PRR) 7. MBLRiconoscimento di residui glucidici nella loro distribuzione sulla superficie batterica 8. Recettori per i peptidi formilati 9. Recettori Toll-like 10. Evoluzione dei recettori Toll-like 11. Cooperazione CD14-TLR4 12. Programma trascrizionale dellinfiammazione 13. CITOCHINEPeculiarit:-ridondanza-pleiotropismo-multifunzionalit1) Regolanti funzioni linfocitarie (IL-2, IL-4, IL-10, TGF)2) Implicate nellimmunit nat. (IL-1, TNF, IFN e , IL6)3) Attivanti le cell. infiamm (IFN, TNF e , IL-5, IL-10, IL-12)4) Chemochine (IL-8, RANTES,)5) Stimolanti emopoiesi (IL-3, IL-7, lig. C-kit, CSFs, stem cell GF) 14. Cinetica della produzione di citochine 15. Network delle citochine infiammatorie 16. IL-1 17. TNF 18. IL-6 19. Regolazione negativa delle citochine infiammatorie 20. Inflammosoma e ruolo nelle malattie autoinfiammatorie 1 23Febbre mediterranea familiare: mutazione pirina (inibitore dellinflammosoma) 21. DOVE? CHI? VASCOLARIZZATOPLASMAINFIAMMAZIONE:1) ACUTA (ex angioflogosi)2) CRONICA (ex istoflogosi) 22. A Caratteristiche basilari di un letto capillare. La distribuzione del flusso ematico cambia continuamente in risposta alle modificazioniregionali della domanda tissutale di ossigenoB Letto capillare osservato sutessuto vivente 23. INFIAMMAZIONENOXADANNODISTRUZIONE,INFIAMMAZIONE CONFINAMENTO, DILUIZIONE dellagente lesivo RIGENERAZIONERISOLUZIONERIPARAZIONELesioni, compromissione funzionale(fibrosi, autoimmunit, etc.) 24. I MOMENTI DEL PROCESSOINFIAMMATORIO 1. Fase iniziale o della vasocostrizione 2. Fase della vasodilatazione arteriosa, oiperemia attiva 3. Aumento della permeabilit capillare efuoriuscita dai vasi di liquido (essudazione) 4. Fuoriuscita dai vasi di elementi cellulari(chemiotassi e diapedesi) 5. Fase di rallentamento del circolo, odelliperemia passiva (stasi) 6. Fenomeni produttivi e riparativi 25. AGENTI EZIOLOGICIDELLINFIAMMAZIONE1.CAUSE ENDOGENEA. Immunologiche Stati di ipersensibilit Malattie autoimmuniB. Chimiche Sostanze che originano dal metabolismo intermedio: acido urico, ecc. 26. AGENTI EZIOLOGICIDELLINFIAMMAZIONE2.CAUSE ESOGENEA. FisicheRadiazioni luminose ed eccitanti (raggi U.V.)Correnti elettricheTemperaturaCause meccaniche (traumi)UltrasuoniCorpi estranei inerti 27. AGENTI EZIOLOGICIDELLINFIAMMAZIONEB. ChimicheSostanze corrosive alcaline o acide (alcali oacidi forti)Sostanze flogogene (olio di croton, trementina, calomelano)Sostanze che si originano dal metabolismo dei nicrorganismi (tossine, veleni, ecc.)Metalli e minerali vari: asbesto, silicio, berillio, ecc.C. BiologicheBatteri, miceti, virus e parassiti 28. I MOMENTI DEL PROCESSOINFIAMMATORIO 1.Fase iniziale o della vasocostrizione 2. Fase della vasodilatazione arteriosa, o iperemia attiva 3. Aumento della permeabilit capillare e fuoriuscita dai vasidi liquido (essudazione) 4. Fuoriuscita dai vasi di elementi cellulari (chemiotassi ediapedesi) 5. Fase di rallentamento del circolo, o delliperemia passiva(stasi) 6. Fenomeni produttivi e riparativi 29. I MOMENTI DEL PROCESSOINFIAMMATORIO 1. Fase iniziale o della vasocostrizione 2.Fase della vasodilatazione arteriosa, o iperemia attiva 3. Aumento della permeabilit capillare e fuoriuscita dai vasidi liquido (essudazione) 4. Fuoriuscita dai vasi di elementi cellulari (chemiotassi ediapedesi) 5. Fase di rallentamento del circolo, o delliperemia passiva(stasi) 6. Fenomeni produttivi e riparativi 30. MEDIATORI CHIMICI DELLINFIAMMAZIONE 31. ROTEASI PLASMATICHE: IL COMPLEMENTO -C3a e C5a (anafilotossine) permeabilit, vasodilat.,istamina, LT -C5a chemiotassi neutro, eo, baso, mono e affinitlegame superficie -C3b e C3bi opsonizzazione batteri fagocitosi Attivazione anche da enzimi proteolitici (plasmina, enzimineutrofili) Inibizione: 1) Regolazione C3conv e C5conv-DAF-Fattore I (taglio proteolitico C3b) 2) Legame proteine plasmatiche-Inibitore di C1 (C1NIH)-CD59 (inibitore di superficie del MAC) Patologie: -emoglobinuria parossistica notturna (carenza diDAF) -edema angioneurotico ereditario (carenza diC1INH) 32. PROTEASI PLASMATICHE: CHININE E COAGULAZIONE(superfici cariche negativamente) C5 C5a serin-proteasi Xa x chininasi ACE-Vasodilatazione-Contr. Musc. Liscio-Dolore-permeabilit- permeabilit- chemiotassi+ importanti:BRADICHININA permeabilit C3a e C5a C5a chemiotassi TROMBINA 33. METABOLITI DELLACIDO ARACHIDONICO Cox IL-1 TNF NOS lipocortina Cox1neutrofili Cox2 FLAP-Azione locale, decadimentospontaneo ed inattivazioneendoteliopiastrine-Compartimentalizzazione incorpi lipidiciintracell.-Biosintesi transcellulare- adesione e chemiotassi neutro- azione pro- e anti-flogistica- modulatori negativi endogeni di LT 34. OSSIDO NITRICO TNF, IFNEffetti pleitropici Effetti:Rilassamento muscolatura liscia adesione ed aggregazione piastrineProdotti da endotelio, m, alcuni neuroni alcuni fenomeni mediati da mastocitiGMPc rilassamentoadesione e reclutamento leucocitario (compensazione)Emivita: pochi secondi effetto localeattivit microbicida(S-nitrosotioli, perossinitr., NO2)NO + gruppi tiolici S-nitrosoprot altri effetti3 tipi di NOS:Ruolo in: aterosclerosi, diabete, ipertensione, shock settico) eNOS (topi KO sono ipertesi) nNOS iNOS 35. Endotelina e sue regolazioni 36. NEUROPEPTIDISostanza P (fibre nervose polmone e digerente) -trasmissione dolore -stimolazione cellule endocrine - permeabilit vasale -recettore a 7 domini transm. NK-1R (G protein) -assente nella talpa eterocefalo glabro (resistente al dolore e a sangue freddo)Neurochinina A 37. I MOMENTI DEL PROCESSOINFIAMMATORIO1. Fase iniziale o della vasocostrizione2. Fase della vasodilatazione arteriosa, o iperemia attiva3.Aumento della permeabilitcapillare e fuoriuscita daivasi di liquido (essudazione)4. Fuoriuscita dai vasi di elementi cellulari (chemiotassi e diapedesi)5. Fase di rallentamento del circolo, o delliperemia passiva (stasi)6. Fenomeni produttivi e riparativi 38. CARATTERISTICHE GENERALI DELLESSUDATO E DEL TRASUDATORISPETTO AL PLASMAEssudato Trasudato PlasmaDensit oltre 1.018 sotto 1.0121.027Proteineoltre 2-3 g% ml sotto 2 g% ml7-8 g% mlnumerosi: granulociti, linfociti,Leucociti rari7-8 x103/mm3monociti secondo la causanumerosi nelle infiammazioniEritrociti assenti4-5 x103/mm3emorragicheFibrinogeno solo in alcune infiammazioni assente2-300 mg% ml attorno allapHanche inferiore a 6 7.4neutralitLA REAZIONE DI RIVALTA PERMETTE DI DISTINGUERE UN ESSUDATO DA UN TRASUDATO 39. I MOMENTI DEL PROCESSOINFIAMMATORIO1. Fase iniziale o della vasocostrizione2. Fase della vasodilatazione arteriosa, o iperemia attiva3. Aumento della permeabilit capillare e fuoriuscita dai vasi di liquido (essudazione)4.Fuoriuscita dai vasi di elementicellulari (chemiotassi ediapedesi)5. Fase di rallentamento del circolo, o delliperemia passiva (stasi)6. Fenomeni produttivi e riparativi 40. Principali fasi della migrazione dei neutrofili che porta alla formazionedellessudato infiammatorio 41. Prevalentemente nei granulociti 42. Adesione tra molecole omologheDifetti genetici:1)Sindrome da ridotta adesione leucocitaria 1 (alterazione catene 2 integrine)2)Sindrome da ridotta adesione leucocitaria 2 (Sialil Lewis X)Risultati:Neutrofili 6-24hMonociti 24-48hEccezioni (specifici microrganismi, etc.) 43. Chemochine-CHEMIOTASSI-DUE COPPIE DI CISTEINE CONSERVATE LEGATE CON DUE PONTI S-S1) (CXC) neutrofili (indotte da IL-1 e TNF)2) ( CC ) (MCP-1; eotassina, MIP-1, RANTES)3) ( C ) (no C1 e C3) linfotattina4) (CX3C) (frattalchina sol. e di membr. ades. e chemiot. mono/m-Possono essere immobilizzate dalla matrice (gradienti di [c])-I recettori CXCR o CCR sono a 7 anse transmembrana-+ recettori sulle stesse cellule 44. Chemochine HIV 45. CHEMIOTASSI-movimento orientato lungo un gradiente chimico-agenti:a)esogeni: prodotti batterici(N-formil-Met terminale, lipidi)a)Endogeni:- componenti C-LT-chemochine (IL-8, RANTES; etc.)TrascrizioneMetaboliti attivi Check ad ogni passo (gradienti di [c], altri R, etc. GLI STESSI PROCESSI SONO ALLA BASE DELL ATTIVAZIONE LEUCOCITARIA 46. FORMAZIONE DEL FAGOSOMA 47. FAGOCITOSI E KILLING Meccanismi O2 indipendenti:Collectine -proteina permeabilizzante battericida BPIfosfolipasi alterazioni membrana -lisozima idrolisi peptidoglicanoCR1, 2, 3(Mac1)-lattoferrina FcR -MBP (eosinifili) (cationica) -difensine (cationiche) PEROSSIDAZIONE LIPIDICA ALOGENAZIONE2O2 + e-NADPH ossidasi 2O. +NADP+ + H+ 2O. + 2H+2dismutaz. spont H 2O 2 + O 2 Fattori separati controllo vs. attivazione inappr. 48. Cellule che intervengononella risposta flogisticaEmatiche: Non ematiche:Granulociti neutrofili Tessuto danneggiatoGranulociti basofili MastcelluleGranulociti eosinofili EndotelioMonociti Macrofagi tissutaliLinfocitifibroblastiPiastrine 49. DANNI TISSUTALI MEDIATI DAI LEUCOCITI-enzimi lisosomiali-metaboliti reattivi dellO2-PG e LTCome:1) Rigurgito durante lingestione2) Fagocitosi ostacolata (su superfici)3) Fagocitosi di superficie4) Rilascio citotossico (dopo ingestione fattori tossici)5) Esocitosi 50. I MOMENTI DEL PROCESSOINFIAMMATORIO 1. Fase iniziale o della vasocostrizione 2. Fase della vasodilatazione arteriosa, o iperemia attiva 3. Aumento della permeabilit capillare e fuoriuscita dai