26187956 Imunologie Curs 9

  • Published on
    14-Apr-2018

  • View
    216

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

  • 7/29/2019 26187956 Imunologie Curs 9

    1/7

    Imunologie curs nr. 9

    Imunologie curs 9Rspunsul imun celular(RIC)

    Definiie : este unul din mecanismele imune efectorii de prim importan, implicat n

    3 condiii majore de patologie:1. eliminarea celulelor infectate cu microorganisme, cu habitat intracelular:

    virui, mycobacterii, Lysteria, Brucella2. aprarea antitumoral3. respingerea grefelor de esut sau organe

    RIC recunoate i distruge dou categorii importante de celule int:- celule singenice devenite antigen (sunt celulele self devenite antigen

    pentru c sunt infectate cu microorganisme sau pentru c s-aumetaplaziat)

    - celule allogenice = celule strine i care ne parvin ca urmare atransplantului de esut sau organ

    RIC are 3 celule efectorii ce realizeaz funciile sale1. Limfocitele (Ly)2. Celulele natural killer (NK)3. Celulele killer (K)Toate celulele prezint 2 particulariti:

    a) recunosc celulele int (sin/allogenice) prin mecanisme diferiteb) distrug celulele int prin mecanisme comune citotoxicitate extracelular

    a) Ly Tc recunosc imunologic specific celulele int dup Ag prezent pe membranaacestora:

    1. recunoaterea este MHC I dependent (recunosc Ag membranar numaidac sunt prezentate n complex cu MHC I, recunoatere posibil prinTCR)

    2. e o recunoatere clonotipic specific: fiecare varietate de Ag poate s fierecunoscut strict doar de o singur clon de Ly Tc

    3. Ly Tc reprezint o populaie celular clonotipic diversificat : ntr-unorganism normal exist multe clone care pot s recunoasc o diversitatefoarte mare de Ag

    b) NK = Ly mari granuloase (LGL), recunoaterea e imunologic specific: NKrecunosc celulele int fr ca NK s aib contact direct cu Ag de pe membranacelulei int.

    1. recunoaterea fcut de NK este MHC I independent: nu recunoscniciodat Ag prezentat n complex cu MHC I, pentru c celulele NK nu auTCR.

    2. Dar celulele NK recunosc prin receptorul lor de suprafa NKR, un ligandNKL de pe toate celulele somatice ale organismului numai cnd celulelesomatice devin celule Ag

    c) celulele K : nu iau contact direct cu Ag celulelor int; recunosc complexeleimunologice prezentate accidental la suprafaa membranei celulei int: ComplexulImunologic = Ag + Ig G. Recunoaterea complexului imun se realizeaz prinreceptorul Fc R3 sau CD16.

    Ly Tc, NK i K elibereaz u mediator cu rol distructiv (perforina) care altereaz

    profund structura membranei celulare, distrugnd celulele int prin liza osmotic(citotoxicitate extracelular).

    1

  • 7/29/2019 26187956 Imunologie Curs 9

    2/7

    Imunologie curs nr. 9

    Cele mai importante celule sunt Ly Tc pentru c reprezint o populaie celularfoarte diversificat clonotipic astfel nct ele pot recunoate orice Ag expus pemolecula MHC I.

    Limfocitele T citotoxice (Ly Tc)

    Fenotipic prezint pe suprafaa membranei lor cele 3 categorii de receptori:1. receptorii de recunoatere Ag (recunoatere asociat) : TCR, CD3 i CD8.

    prin aceti receptori se realizeaz o recunoatere imunologic dublu asociativintrareceptorial(TCR) i extrareceptorial(TCR, CD8) declaneaz stimuliactivatori ce vor duce la activarea Ly Tc. Aceast activare e doar o activare parial,se definitiveaz doar dac Ly Tc sunt stimulate prin IL2.

    2. receptorii cu rol n activarea Ly Tc sunt CD25, CD28 i CD45.3. receptorii de adeziune intercelular: sunt foarte importani pentru c Ly Tc

    trebuie s aib contact intim cu celula int pentru a le distruge: CD2 careangajeaz legturi cu LFA3, formeaz un cuplu de adeziune de linia I;LFA1 care are legturi cu ICAM pe suprafaa celulei int formeaz uncuplu de adeziune de linia a II a .

    VLA sunt antigenele foarte trzii (Very-late Ag). receptorii din clasa VLA permitmigrarea Ly Tc n esuturile imunologice, sunt receptori pentru proteinele matriceiextracelulare. Sunt 6 tipuri de VLA.

    De exemplu: VLA, VLA% sunt receptori pentru fibronectin, VLA6 estereceptor n special pentru laminin

    Clasificarea Ly Tc

    I - 90-92% sunt celule CD8+ (clasa majoritar) celule cu rol efector,distrugtor

    II - restul sunt celule CD4+ (asemntoare cu Ly Th ), au capacitate citotoxicredus, rolul lor fiind de imunomodulare, adic n maturaia Ly Thp n Ly Th1 celulelecare amplific RIC.

    Dinamica i etapele RIC

    Trstura fundamental a RIC este declanarea intraganglionar a sa i RICse desfoar intratisular, fapt ce presupune acumularea la locul contactuluiantigenic (n focarul antigenic) a Ly T Ag specifice.

    Cum reuesc Ly Tc, care sunt celule intens recirculate s recunoasc i s seacumuleze n focarul imunologic cnd pur i simplu aceste celule patruleaz n totorganismul ?

    2

  • 7/29/2019 26187956 Imunologie Curs 9

    3/7

    Imunologie curs nr. 9

    Ly Tx nu poate trece dect prin dreptul Agx, adernd la endoteliul vascular plat

    (EVP).Rspuns: Ly Tc se acumuleaz n focarul Ag pentru c, fiind deja sensibilizate caurmare a primului lor contact cu Ag, ele sunt Ly cu memorie.

    Memoria imunologic nseamn:- recunoaterea n general a focarelor imunologice- aceste Ly recunosc n final, din mai multe focare, focarul specific care conine AGpentru care Ly Tc au fost create.

    Ly Tx ptrunde n focarul cronic (Agy), caut Agx i negsindu-l, prsetefoarte rapid focarul Y.

    Ly Tx ptrunde n focarul acut n care se afl Agx. l caut, l gsete, lrecunoate i staioneaz foarte mult timp. n acest timp Ly Tc coopereaz cu diversecelule (macrofage), se activeaz, sufer o proliferare i apoi distruge Agx pentru carea fost creat.

    Ly T se mpart n 2 categorii mai importante:1. Ly T naive (Ly Tc i Ly Th) nu au mai ntlnit niciodat n existena lor Ag

    pentru care au fost programate genetic (preformate).2. Ly T cu memorie (Ly Tc i Ly Th) sunt celule care au avut contacte repetate cu

    Ag pentru care ele sunt preformate.Caracteristici:

    - au caracteristici diferite (cele T naive sunt diferite fenotipic de cele T cu memorie)

    - parcurg un circuite(traficuri) diferite n organism- au distribuie diferit fenotipic (au HOMINGURI diferite)

    Traficul i homingul Ly T naive (LTN)

    n esuturi exist o circulaie sanguin i o circulaie limfatic. Ly T naivecircul prin vasul sanguin i iau calea arteriolelor aferente, ptrund foarte adnc nparenchimul ganglionar, ajung n reeaua capilar paracortical a ganglionului. AiciLy T naive sunt oprite de endoteliul vascular local (HEV=endoteliu vascular nalt):celule cuboide ce protruzioneaz mult n lumenul capilar, ngustndu-l. Ly T naive

    ader la HEV trec din va n paracortical unde staioneaz foarte mult timp (cteva

    3

  • 7/29/2019 26187956 Imunologie Curs 9

    4/7

    Imunologie curs nr. 9

    luni de zile) cu rolul de a crete ansele Ly T naive de a veni n contact cu Agspecifice ajunse n paracortical cu ajutorul APC-urilor.

    Dup o lung staionare, nevenind n contact cu Ag, prsesc paracortexul,iau calea vaselor limfatice eferente pn n circulaia sanguin (versantul venular)apoi se reia ciclul.

    Ly T naive au un trafic n exclusivitate circulator, i un homing predominatintraganglionar.

    Traficul i homingul Ly T cu memorie(LTM)

    Ly T cu memorie pot trece direct n focarul Ag, dac acesta exist.LTM circul prin vasele sanguine, iar cnd vin n contact cu endoteliul vascular

    plat din dreptul focarului Ag, ader de acesta i trec direct n focar, unde stau foartemult:

    - recunosc Ag, se activeaz, coopereaz cu diversa celule i se i

    divid- n final LTM distrug total/parial Ag recunoscut- dup distrugerea Ag, LTM prsesc focarul, iau calea vaselor

    limfatice aferente, ajung n ganglionul local/regional, l tranziteazrapid prin paracortex i l prsesc pa calea vaselor limfaticeeferente, revenind n circulaia sistemic ca LTM

    Deci LTM au un trafic i homing predominant intratisular.LTM i LTN au traficuri i hominguri diferite pentru c au caractere fenotipice

    distincte care le permit s adere la diferite tipuri de endotelii vasculare.LTM ader la EVP, iar LTN ader la HEV, pentru c au receptori de adeziune

    de suprafa diferii.LTM au pe suprafaa lor receptorii: LFA1 ce se leag de molecula ICAM de peEVP; VLA4 ce se leag de contraligandul VCAM (molecula de adeziune ale celuleivasculare prezente pe EVP din dreptul focarului AG); CD4 ce se leag de uncontraligand numit adresin.

    Receptorii ICAM, VCAM i adresina nu sunt prezeni n mod continuu pesuprafaa celulei vasculare. Prezena lor e indus de citokinele eliberate n focaruleAg ca urmare a declanrii unui proces inflamator acut.

    Citokinele (IL1, TNF i IFN ) cresc expresia de ICAM, VCAM i adresinzonal (doar n dreptul focarului Ag) o modificare fenotipic zonal a EVP-ului ceatrage atenia LTM.

    LTN exprim pe suprafaa lor un receptor numit LAM-1/2 (molecula deadeziune limfocitar) prin care ader la un contraligand de pe HEV.

    Schema de principiu a desfurrii RIC

    I Etapa de inducie a RIC

    - are loc n cea mai mare parte intraganglionar- const n prezentarea Ag declanator ctre LTN- const n maturarea LTN ce devin LTM

    II Etapa de desfurare propriu-zis

    4

  • 7/29/2019 26187956 Imunologie Curs 9

    5/7

    Imunologie curs nr. 9

    - are loc strict n esuturi- cooperarea LTM cu diverse celule

    I Etapa de inducie

    Este declanat prin ptrunderea n esuturile organismului a Ag declanator.Ag este recunoscut imunologic specific i captat de APC = monocitele-macrofagelerezidente (prezente n mod continuu n esuturi); sunt recunoscute mai ales dac Agsunt opsonizate prin complement i Ig.

    Unele monocite ncep s se activeze progresiv pn devin capabile selaboreze i s elibereze local diverse IL i citokine: IL1, TNF, IFN , deci inducmodificarea fenotipic zonal a EVP din dreptul focarului Ag=expresia crescut acelor 3 tipuri de receptori (ICAM, VCAM, adresina).

    Alte monocite prsesc focarul Ag, trec n ganglionii loco-regionali aducnd nganglion Ag captat. Ag e transportat n ganglion i monocitele se stabilesc nparacortex unde stau un timp ndelungat. Aici monocitele prezint Ag ctre Ly T cetranziteaz n mod curent paracorticala (LTN). LTN trec prin dreptul EVP, nurecunosc modificarea fenotipic local, ajung n ganglionii loco-regionali, apoi narteriolele aferent, n paracorticala ganglionilor unde staioneaz: vin n contact cuAPC. Exist receptori prin care LTN se activeaz, se matureaz n LTM. Prsescparacorticala, ajung n limfaticele eferente, apoi n circulaia sistemic unde sencheie etape de inducie.

    II Etapa desfurrii RIC

    - concentrarea LTM n focarul imunologic- LTM ajuns n dreptul EVP din faa focarului Ag, recunosc

    modificarea fenotipic local i ader la EVP, unde prin diapedeztrec n esutul antigenic i devin LTM AG specifice ce vin n contactcu monocitele rezidente, se desfoar o cooperare celular i areloc desfurarea propriu-zis a RIC are la baz o cooperare celularla care particip 4 tipuri de celule: APC (monocitele din focar), Ly TcCD8+ care ptrund n organ, Ly Tc CD4+ , Ly Th1

    a) recunoaterea celulelor int de ctre Ly Tc CD8+ cu memorie :- celulele int singenice/allogenice, sunt celule Ag . Ag sunt prezentate n complexcu MHC I; multe Ag sunt recunoscute de Ly Tc CD8+ rezultnd o activare doarparial a Ly Tc CD8+, celulele ncepnd s se divid i s prolifereze local.

    Macrofagele prezente intratisular sunt activate i preiau Ag celulelor int, le

    endociteaz, le prelucreaz i le exprim pe membrana lor n complex cu MHC II.Aceste complexe Ag- MHC II sunt prezentate ctre Ly Tcm CD4+ i Ly Thp unde

    are loc o cooperare celular i maturaia complet a Ly Thp n Ly Th1 ce amplific RICprin Il elaborate i eliberate local: IL2- stimuleaz n special Ly Tc CD8+ cu memorie activarea complet a celulelor CD8+ duce la eliberarea unor cantiti crescute demediatori citotoxici: perforina ce altereaz profund structura celulei int, perforndmembrana.

    Ly Th1 elaboreaz i cantiti crescute de IFN ce stimuleaz mai alesmacrofagele din focarul Ag. IFN stimuleaz expresia pe membrana macrofagelor amoleculelor MHC II, deci crete foarte mult capacitatea de APC amacrofagelor(monocite), cooperarea se intensific ; IFN stimuleaz i funciileefectorii ale macrofagelor:

    5

  • 7/29/2019 26187956 Imunologie Curs 9

    6/7

    Imunologie curs nr. 9

    1. crete mult expresia pe membrana macrofagelor a receptorilor de adeziunecelular LFA1 ce se leag de ICAM (de pe suprafaa celulelor int)macrofageleader strns de suprafaa celulelor int.2. stimuleaz foarte mult capacitatea fagocitar a lor3. stimuleaz foarte mult capacitatea citotoxic a lor: crete foarte mult citotoxicitatea

    O2 dependent, elibereaz muli radicali liberi de O. Este stimulat i citotoxicitateaO2 independent : eliberarea de enzime hidrolaze, proteaze - ce contribuie ladezintegrarea celulei int.

    Efectorii RIC: Citotoxici: Ly TcmCD8+Auxiliari: macrofagele(monocitele)

    Celulele NK

    Reprezint circa 15% din totalul limfocitelor periferice, sunt limfocite non Bnon T, cu aspect morfologic de LGL (au diametre mari i prezint n citoplasm multegranulaii citotoxice). Pe suprafaa lor se afl aceleai categorii de limfocite:

    1. receptori de adeziune celular CD2 i LFA12. receptori cu rol activator al celulelor NK: CD25(pentru

    IL2), receptor pentru IFN3. receptorii de recunoatere antigenic:

    a) NK-R ce recunoate contraligandul NK-L distribuit uniform pe suprafaa tuturorcelulelor somatice din organism. n organismul normal, aceast recunoatere are locpentru c pe suprafaa celulelor somatice normale NL-K este mascat de moleculeleMHC I. Poate fi recunoscut doar n condiii patologice: demascarea NK-L ca urmarea scderii sintezei i a scderii expresiei MHC I pe celulele somatice, n situaiilecnd celulele sunt canceroase i cnd celulele somatice sunt colonizate viral (virui)

    elibernd o protein ce sechestreaz MHC I intra RER(reticul endoplasmatic rugos).Prin demascare, NK-L este recunoscut de NK-R i celulele NK sunt implicaten aprarea antiviral i antitumoral (aprare nespecific).

    Celulele K

    Sunt tot LGL, dispun pe suprafaa lor din abunden de receptoriCD16(Fc R3) prin care recunosc complexele imune membranare de pe celuleleint.

    Toate cele trei tipuri de celule (Ly Tc, NK, K) distrug celulele int prin acelai

    mecanism comun: citotoxicitatea extracelular.Ele distrug celulele int fr a le fagocita, ci doar prin eliberarea de mediatori

    care determin: leziuni membranare grave, leziuni grave ale nucleului celulei int,produse ca urmare a eliberrii perforinei.

    Perforina este un factor citotoxic ce seamn foarte bine cu componenta C9a complementului. Se prezint ca lan peptidic unic, iar n lichidul interstiial subform de plcue.

    - se organizeaz spontan n lichidul interstiial n structuri tubuliformece se inser n membrana celulelor int producnd liza osmotic acelulelor int: fagocitarea fragmentelor

    - este eliberat spontan de Ly Tc, NK, K cu o singur condiie dupactivarea lor complet:

    - activarea se face n urma recunoaterii Ag

    6

  • 7/29/2019 26187956 Imunologie Curs 9

    7/7

    Imunologie curs nr. 9

    - activarea se face prin IL2- dei perforina este eliberat prin fanta dintre cele 2 celule, se inser

    numai n membrana celulei int pe care o altereaz. Acest lucru sedatoreaz faptului c celulele citotoxice elibereaz iproteoglicani(PG) o dat cu perforina, PG sub form de filament

    protector pentru membrana proprie.Leziunile nucleare rezult din fragmentarea ADN(acid

    dezoxiribonucleic- pt. cei ce nu suport prescurtrile) celulelor int, ca urmarea activrii unor endonucleaze a celulelor intmoartea celulelor int prinapoptoza, indus prin inductorii de endonucleaze:

    - TNF produs de Ly Tc i macrofage- TNF produs de Ly Th1 (mari productoare la hectarde TNF )

    The...