Amantadina e rimantadina para tratamento e prevenção da ... ?· RESUMO A Márcia Garcia Alves Galvão…

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  • Universidade Federal do Rio de Janeiro

    Mrcia Garcia Alves Galvo

    2010

    Amantadina e rimantadina

    para tratamento e preveno da influenza A

    em crianas e idosos: reviso sistemtica e metanlise

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  • ii

    Mrcia Garcia Alves Galvo

    Tese de Doutorado a ser apresentada ao Programa de Ps-graduao em Clnica Mdica, rea de Concentrao em Sade da Criana e do Adolescente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Doutor em Cincias. Orientadores: Prof. Antonio Jos Ledo Alves da Cunha Prof. Marilene Augusta Rocha Crispino Santos

    Rio de Janeiro Agosto de 2010

    UFRJ Amantadina e rimantadina

    para tratamento e preveno da influenza A

    em crianas e idosos: reviso sistemtica e

    metanlise

    TTULO

  • iii

    Amantadina e rimantadina

    para tratamento e preveno da influenza A

    em crianas e idosos: reviso sistemtica e metanlise

    Mrcia Garcia Alves Galvo

    Orientadores

    Prof. Antonio Jos Ledo Alves da Cunha

    Prof. Marilene Augusta Rocha Crispino Santos

    Tese de Doutorado a ser submetida ao Programa de Ps-graduao em Clnica Mdica, rea de Concentrao em Sade da Criana e do Adolescente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Doutor em Cincias. Aprovada por: Presidente, Prof. Mrcia Gonalves Ribeiro

    Prof. Clemax Couto SantAnna

    Prof. Edson Ferreira Liberal

    Prof. Gesmar Volga Haddad Herdy

    Prof. Thalita Fernandes de Abreu

    Rio de Janeiro

    Agosto de 2010

  • iv

    Galvo, Mrcia Garcia Alves.

    Amantadina e rimantadina para tratamento e preveno da influenza A em crianas e idosos: reviso sistemtica e metanlise / Mrcia Garcia Alves Galvo. Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2010.

    xix, 193 f. : il. ; 31 cm

    Orientadores: Antonio Jos Ledo Alves da Cunha e Marilene Augusta Rocha Crispino Santos.

    Tese (doutorado) -- UFRJ, Faculdade de Medicina, Programa de Ps-graduao em Clnica Mdica, 2010.

    Referncias bibliogrficas: f. 93-118.

    1. Amantadina - uso teraputico. 2. Amantadina - efeitos adversos. 3. Rimantadina - uso teraputico. 4. Rimantadina - efeitos adversos. 5. Influenza Humana preveno & controle. 6. Vrus da Influenza A efeitos de drogas. 7. Lactente. 8. Pr-escolar. 9. Crianas. 10. Adolescente. 11. Idoso. 12. Idoso de 80 anos ou mais. 13. Reviso. 14. Metanlise. 15. Sade da criana e do Adolescente - Tese. I. Cunha, Antonio Jos Ledo Alves da. II. Santos, Marilene Augusta Rocha Crispino. III. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Ps-graduao em Clnica Mdica. IV. Ttulo.

  • v

    La evidncia s als ulls de lesperit

    el que la visi s als del cos.

    As evidncias so para os olhos do esprito

    o que a viso para os olhos do corpo.

    Antoni Gaud

  • vi

    AGRADECIMENTOS

    A meus pais, pela certeza do incentivo no

    percurso de todos os caminhos. Por sua

    presena amorosa que mantm sempre aceso

    o desejo de retornar.

  • vii

    AGRADECIMENTOS

    Ao Professor Antonio Jos Ledo Alves da Cunha, primeiro incentivador da realizao

    desse estudo. Por sua orientao competente, seu entusiasmo contagiante e pela

    confiana depositada em todas as etapas do trabalho. Por responder com segurana

    ao desafio de apontar caminhos sem interferir nas escolhas, contribuio essencial

    na formao e amadurecimento de um pesquisador.

    A Professora Marilene Augusta Rocha Crispino Santos, por sua inspiradora trajetria

    de mdica e pesquisadora. Por encurtar as distncias nos dias de trabalho solitrio e

    por celebrarmos juntas as alegrias de cada conquista. Por aliar cotidianamente e

    com perfeio o apoio caloroso e fraterno ao exerccio preciso da funo de

    orientadora, alicerces fundamentais do trabalho realizado

    Aos Drs Amanda Burls, Rebecca Mears, David Moore, Lisa Gold e Karen Elley que

    nos permitiram a utilizao de seu protocolo, que serviu de base para a elaborao

    do protocolo por ns desenvolvido.

    Ao Prof. Tom Jefferson e Sr. Richard Stubbs por seus comentrios na fase inicial do

    desenvolvimento do protocolo.

    A Dra. Elizabeth Dooley do Cochrane Acute Respiratory Infections Group pela

    assistncia prestada em todas as fases do desenvolvimento desse estudo

    equipe do Centro Cochrane Iberoamericano, e em especial Dra. Marta Roque

    por sua orientao nos aspectos estatsticos e metodolgicos dessa reviso.

    Aos Drs. Raimundo Santos, Vladmr Plesnik, Oleg Borisenko e Sra Stuko Nakano

    por sua contribuio na traduo dos ensaios clnicos publicados respectivamente

    em alemo, francs, tcheco, russo e japons

    Aos Drs Caroline Hall, David Payler e Vladmr Plesnik, que gentilmente nos forneceram dados no publicados de seus ensaios clnicos.

  • viii

    RESUMO

    Mrcia Garcia Alves Galvo

    Orientadores:

    Prof. Antonio Jos Ledo Alves da Cunha

    Prof. Marilene Augusta Rocha Crispino Santos

    Resumo da Tese de Doutorado submetida ao Programa de Ps-graduao em Clnica Mdica, Setor de Sade da Criana e do Adolescente, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Doutor em Cincias.

    Introduo

    A amantadina (AMT) e a rimantadina (RMT) so empregadas para o alvio ou

    tratamento dos sintomas de influenza A, em adultos saudveis. Entretanto, pouco se

    sabe sobre a eficcia e a segurana destes antivirais na preveno e no tratamento

    da influenza A em crianas e idosos.

    Objetivo

    Determinar as evidncias da eficcia e segurana no uso da AMT e da RMT para a

    preveno e tratamento da influenza A em crianas e idosos.

    Estratgia de busca

    A pesquisa englobou o banco de dados da Cochrane Central Register of Controled

    Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library, 2007, issue 3); MEDLINE (1966 to July

    2007) e EMBASE (1980 to July 2007).

    Amantadina e rimantadina

    para tratamento e preveno da influenza A

    em crianas e idosos:reviso sistemtica e metanlise

  • ix

    Critrios de incluso

    Foram includos os ensaios clnicos (EC) randomizados ou quasi-randomizados que

    comparavam AMT e/ou RMT em crianas ou em idosos com: placebo, controle com

    outras drogas, outras drogas antivirais, diferentes dosagens ou intervalos de

    administrao ou nenhuma interveno

    Coleta de dados e anlise

    Dois revisores, de forma independente, selecionaram os ensaios clnicos e avaliaram

    a respectiva qualidade metodolgica de cada um deles. As discordncias foram

    resolvidas por consenso. Todos os ensaios, com exceo de um, foram analisados

    separadamente pelos autores. Os dados foram processados, analisados e

    apresentados utilizando-se o programa estatstico Cochrane Review Manager 4.2

    Resultados principais

    Dos 168 artigos inicialmente selecionados, 12 preencheram os critrios de seleo.

    Em crianas, a RMT reduz a febre a partir do terceiro dia de tratamento. A AMT

    mostrou um efeito profiltico. No houve relao entre o uso de AMT e RMT e a

    maior ocorrncia de efeitos adversos. Em idosos, a RMT foi bem tolerada, porm

    no mostrou efeito profiltico. Doses diferentes foram comparveis na profilaxia de

    idosos, assim como nos efeitos adversos relatados.

    Concluso dos revisores

    A AMT foi efetiva na profilaxia da influenza A em crianas. Como vieses de

    confundimento podem ter influenciado os resultados, preciso cautela ao se indicar

    uma profilaxia. As concluses sobre a efetividade de ambos os anti-virais no

    tratamento da influenza A em crianas ficaram limitadas ao benefcio comprovado de

    reduo da febre a partir do terceiro dia de tratamento. Devido ao reduzido nmero

    de estudos disponveis, no se pode chegar a uma concluso definitiva sobre a

    segurana da AMT ou sobre a efetividade da RMT na preveno da influenza A em

    crianas e nos idosos.

    Palavras-chaves: amantadina, rimantadina influenza, idoso, criana, tratamento,

    efeitos adversos

  • x

    ABSTRACT

    Amantadine and rimantadine

    for prevention and treatment of influenza A

    in children and the elderly: systematic review and

    metha-analysis

    Mrcia Garcia Alves Galvo

    Orientadores: Prof. Antonio Jos Ledo Alves da Cunha

    Prof. Marilene Augusta Rocha Crispino Santos

    Abstract da Tese de Doutorado a ser submetida ao Programa de Ps-graduao Clnica Mdica, setor de Sade da Criana e do Adolescente, da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Doutor em Clnica Mdica.

    Introduction: Amantadine (AMT) and rimantadine (RMT) are used to relieve or treat

    influenza A symptoms in healthy adults. Nevertheless, little is known about the

    effectiveness and safety of these antivirals in preventing and treating influenza A in

    children and the elderly.

    Objectives: to systematically consider evidence on the efficacy and safety of AMT

    and RMT in preventing and treating influenza A in children and the elderly.

    Methods: 1) Search strategy: we searched the Cochrane Central Register of

    Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library issue 3, 2007); MEDLINE (1966

    to July 2007) and EMBASE (1980 to July 2007). 2) Selection criteria: any

    randomised or quasi-randomised trials comparing AMT and/or RMT in children and

    the elderly with placebo, control, other antivirals or comparing different doses or

  • xi

    schedules of AMT and/or RMT or no intervention. 3) Data collection & analysis:

    two review authors independently selected trials for inclusion and assessed

    methodological quality. Disagreements were resolved by consensus. In all

    comparisons except for one, the trials in children and in the elderly were analysed

    separately. Data were analysed and reported using Cochrane Review Manager 4.2

    software.

    Main results: of a total of 168 articles, 12 met the selection criteria. In children, RMT

    was effective in the abatement of fever on day three of treatment. AMT showed a

    prophylactic effect against influenza A infection. AMT and RMT were not related to an

    increase in the occurrence of adverse effects. RMT also was considered to be well

    tolerated by the elderly, but showed no prophylactic effect. Different doses were

    comparable in the prophylaxis of influenza in the elderly, as well as in reporting

    adverse effects.

    Reviewers' conclusions: AMT was effective in the prophylaxis of influenza A in

    children. As confounding matters might have affected our findings, caution should be

    taken when considering which patients should to be administered this prophylactic.

    Our conclusions about efficacy of both antivirals for the treatment of influenza A in

    children were limited to a proven benefit of RMT in the abatement of fever on day

    three of treatment. Due to the small number of available studies we could not reach a

    definitive conclusion on the safety of AMT or the effectiveness of RMT in preventing

    influenza in children and the elderly.

    Key-words: amantadina, rimantadina influenza, aged, child, therapeutic use,

    adverse effects

  • xii

    SUMRIO RESUMO..........................................................................................................

    viii

    ABSTRACT...................................................................................................

    x

    LISTA DE TABELAS E FIGURAS ..

    xvi

    LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS........................................................

    xx

    1 Introduo.................................................................................................

    1

    2 Fundamentos tericos.. 2.1 Influenza...............................................................................................

    5 5

    2.1.1 Histrico........................................................................................ 5 2.1.2 A doena....................................................................................... 13 2.1.3 Profilaxia e tratamento................................................................. 15 2.2 A busca das evidncias........................................................................

    17

    2.2.1 Histrico........................................................................................ 17 2.2.2 O que uma reviso sistemtica?.............................................. 20 2.2.3 O que metanlise?..................................................................... 26 2.2.4 Limitaes dos estudos de metanlise...................................... 29 3 Justificativa..............................................................................................

    32

    4 Objetivos..................................................................................................

    35

    5 Mtodos....................................................................................................

    36

    5.1 Desenho do estudo............................................................................

    36

    5.2 Amostra...............................................................................................

    36

    5.2.1 Critrios de incluso................................................................... 36 5.2.1.1 Tipos de estudo............................................................... 36 5.2.1.2 Tipos de participantes.................................................... 36 5.2.1.3 Tipos de interveno....................................................... 37 5.3 Desfechos estudados.........................................................................

    37

    5.4 Comparaes......................................................................................

    40

    5.4.1 Comparaes em crianas......................................................... 40 5.4.2 Comparaes em idosos............................................................ 41 5.5 Critrios de excluso..........................................................................

    42

    5.6 Amostragem........................................................................................ 42 5.6.1 Estratgia de busca para a identificao dos estudos............ 42 5.6.2 Busca eletrnica.......................................................................... 42 5.6.3 Outras formas de busca.............................................................. 44 5.6.4 Seleo dos estudos................................................................... 44

  • xiii

    5.6.5 Avaliao da qualidade................................................................ 45 5.7 Arbitragem...........................................................................................

    46

    5.8 Extrao dos dados...........................................................................

    46

    5.9 Anlise dos dados..............................................................................

    47

    6 Resultados...............................................................................................

    52

    6.1 Descrio dos estudos..............................

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