Anato Onco Gl Mamara

  • Published on
    16-Feb-2016

  • View
    16

  • Download
    0

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Cancer mamar

Transcript

ANATOMIA ONCOLOGICA A GLANDEI MAMARE1.EMBRIOLOGIA GLANDEI MAMAREDezvoltarea glandei mamare incepe in embriogeneza precoce in ziua 16-ade evolutie a sarcinii, genele aflate pe cromozomul X de la mama sau de la tata sunt inactivate randomizat pentru fiecare celula in parte si acest eveniment stabileste mostenirea descendentilor acestei celule si sexul genetic [91].

Glanda mamara este o glanda sudoripara exocrina, cu origine ectodermica care are ca secretie laptele matern. Probabil ca originea embriologica apropiata a glandelor salivare, sudoripare si a glandei mamare explica frecventa similitudine morfologica si imunofenotipica a tumorilor ce se dezvolta in aceasta locatie [92].

In timpul embriogenezei umane glada mamara se dezvolta in saptamana a-6-a de gestatie de la nivelul mugurelui mamar situat in grosimea ectodermului si se extinde postero-anterior pe fata ventrala a fetusului. In saptamana a-9-a sunt definite pliurile mamare de mugure in aria toracica anterioara si penetreaza in profunzime mezenchimul subjacent formandsistemul ramificat ductal rudimentar [93].Doar la om, glanda mamara normala se dezvolta in aria pectorala, dar sunt intalnite si 2 tipuri de glanda mamara ectopica:

prima -glanda mamara supranumerara care a fost observata in interiorul ganglionilor limfatici axilari la fel ca si de-a lungul liniei laptelui de la axila pana in regiunea inghinala. Cele mai comune situsuri in aceasta situatie sunt peretele toracic si vulva.

a doua- tesutul mamar aberant se gaseste la distanta de extensia anatomica a tesutului mamar normal. Glanda mamara nu este perfect demarcata ca organ pentru ca lobulii mamari pot sa apara si in afara limitelor anatomice standard ale parenchimului mamar, cum ar fi areola mamara sau axila. Aceasta explica prezenta situsului primar al cancerului mamar in regiunea areolara si in regiunea axilara [92].

Parenchimul mamar ectopic este subiectul modificarilor lactationale atat fiziologice cat si patologice implicate in dezvoltarea tumorilor maligne si benigne. Tesutul mamar are un caracter particular prin faptul ca glanda mamara apare cu morfologia definitiva in timpul perioadei embrionare si isi mentine arhitectura initiala pana la pubertate cand sanul sufera modificari considerabile sub influenta prolactinelor, estrogenilor si progesteronului.

Baietii pot avea si ei experienta cresterii tranzitorii a glandei mamare la pubertate, acesta fiind un proces normal de proportii reduse iar glanda mamara ramane rudimentara.

La femei glanda mamara are un maximum de dezvoltare in jurul varstei de 20 de ani si se mentine toata perioada reproductiva.Estrogenii promoveaza diferentierea mamara la nivelul sistemului ductal, iar progesteronul este important in dezvoltarea sistemului lobular.

Modificarile atrofice incep in jurul varstei de 40 de ani si sunt mai accelerate la menopauza, procesul de involutie este caracterizat de moartea celulelor prin apoptoza si remodelare tisulara [94].

Glanda mamara la om si la alte mamifere este un organ dinamic marcat de modificari semnificative in cursul vietii, mai ales in etapele pubertate, sarcina si lactatie. Cercetarile ultimelor decenii au ajutat la elucidarea cailor de reglare ale cresterii celulare, diferentierii si apoptozei [95]. Relatiile stromal-epiteliale sunt modulate prin intermediul interactiunilor celula-celula, interactiunilor dintre matricea extracelulara si matricea celulara, factorii de crestere locali, hormonii circulanti si alte elemente ale micromediului. Exista dovezi bine argumentate care arata ca in aparitia cancerului mamar sunt implicate mutatii care perturba reglarea normala a celulelor stem si a progenitorilor precoce [96].

Sistemul ramificat ductal rudimentarramane inactiv din perioada embrionara pana la pubertate cand stimularea hormonala duce la cresterea rapida si dezvoltarea retelei ramificate ducto-alveolare. Inacest stadiu de dezvoltare este general acceptat ca activitatea celulelorstem este gasita la capatul mugurelui terminal prin asa zisele "celule de acoperire " [97]. Aceaste celule sufera o diviziune simetrica generand 2 celule fiica identice dar si o diviziune asimetrica generand celule tranzitorii precoce. Din celulele tranzitorii se formeaza o masa celulara compacta care cuprinde in interior precursorii celulelor diferentiate epiteliale si la exteriorprecursorii celulelor diferentiate contractile. Lumenul ductal se constituie in centrul masei celulare prin apoptoza celulelor diferentiate epiteliale luminale. Astfel, este constituit ductul mamar cu lumen si peretepropriu structurat pe 2 straturi :

-la exterior, stratul bazal constituit din celule mioepiteliale contractile;-lainterior stratul luminal constituit din celule epiteliale specializate.

INCLUDEPICTURE "http://www.rasfoiesc.com/files/medicina/778_poze/image005.gif" \* MERGEFORMATINET

INCLUDEPICTURE "http://www.rasfoiesc.com/files/medicina/778_poze/image006.gif" \* MERGEFORMATINET

INCLUDEPICTURE "http://www.rasfoiesc.com/files/medicina/778_poze/image007.gif" \* MERGEFORMATINET matriceexracelulara

Celule mioepiteliale diferentiate

celuleleintrate in apoptotoza genereaza spatiu lumenului ductal

Celule tranzitorii epiteliale luminale

Mugurele terminal al celulei stem

Fig. 3Reprezentarea schematica a dezvoltarii arborelui mamar de la celula stem pana la obtinerea structurilor diferentiate luminale si mioepiteliale [98]Ductul mamar se dezvolta generand ramuri si ramificatii prin tesutul adipos de acoperire. Proliferarea celulara intensa este contracarata de apoptoza si de remanierea realizata de enzimele de degradare din matricea extracelulara. Astfel apare imaginea unei miscari de inaintare care genereza morfologia glandei mamare inactive [97]. Glanda mamara sufera procesul de diferentiere terminala in timpul sarcinii si lactatiei, formand numeroasele structuri lobulo-acinare ce contin celule alveolare secretante de lapte. Prin apoptoza si remodelare tisulara, dupa incheierea perioadei de lactatie, glanda revine la forma anterioara. Unitatea de baza structurala si functionala in glanda mamara adulta esteunitatea terminala ducto-lobulara(TDLU)de la nivelul careia iau nastere si majoritatea carcinoamelor mamare [99]. Astfel, acest compartiment al celulelor cu potential proliferativ crescut si abilitate de diferentiere marcata care sustine numeroasele sarcini in timpul vietii, corespunde definitiei compartimentului celulelor stem si progenitorilor ei precoce [100,101 ].

REGLAREA CRESTERII GLANDEI MAMAREDiferentierea totala a glandei mamare este un proces gradual ce se desfasoara de-a lungul vietii si devine completa doar la femeile ce alapteaza. Morfologia primara a glandei mamare din perioada embrionara cu sistemul ramificat ductal rudimentar se mentine pana la pubertate [102].

Primele semne ale modificarilor glandei mamare incep la pubertate si continua pana la maturitatea sexuala. Pubertatea este considerata punctul de initiere al functionarii ovarelor dependent de hormonii gonadotropi pituitari, FSH-ul (Hormonul foliculo stimulant) si LH-ul (Hormonul luteinizant) pentru care exista receptori in ovare. Dezvoltarea glandei mamare este astfel riguros controlata de ovar si la acest moment sunt definiti o multitudine de parametri anatomici si fiziologici: aria totala a glandei, volumul, gradul de ramificatie intraglandulara, gradul de diferentiere a structurilor proprii, ducte, lobuli si alveole [103]. Elongatia ductala si ramificarea intraglandulara debuteaza in timpul pubertatii, dar formarea definitiva a lobulilor apare la 1- 2 ani de la debutul menstrei.

Glanda mamara la adult este compusa din structuri specifice, ductele epiteliale lactifere ce se termina in alveolele secretorii sustinute in tesutul stromal fibroadipos.

La femeile nulipare predomina structurile nediferentiate (Lobul 1), iar la femeile care au avut cel putin o sarcina dusa latermen(pare) predomina structurile bine diferentiate (tip lobul 2 si 3) [fig 4]

LOBUL1- femeie 18 ani nuliparaLOBUL 2-femeie 24 ani nuliparaLOBUL 3 - femeie 35 ani multiparaFig.4Tesut mamar prelucrare completa cu Albastru de Toluidina x 25 [104]Studii recente au identificat in tesutul mamar normal mai multe tipuri de lobuli in care densitatea ductelor creste progresiv fara a modifica dimensiunea lobulilor.Astfel, au fost evidentiati 3 tipuri de lobuli : -lobul 1 cu aprox 10 ductule-lobul 2 cu aprox 50 ductule-lobul 3 cu aprox 80 ductuleLa femeile tinere predomina lobulii de tip 1 si se constata un grad de proliferare crescut cu diferentiere progresiva spre lobulii de tip 2 si 3 sub influenta hormonala menstruala.In timpul sarcinii se produce diferentierea finala cand este definit lobulul de tip 4, iar activitatea proliferativa este foarte redusa. Relatia intre diferentierea lobulara, proliferarea celulara si raspunsul hormonal al epiteliului mamar este in curs de a fi definita. Studiile au aratat ca structurile ductale si lobulare au o rata de proliferare mai crescuta comparativ cu structurile mioepiteliale din stroma inter- si intra lobulara [105].Cresterea normala a sanului este reglata extrinsec de interactiunea complexa a mai multor factori care cuprind hormoni (estrogen, progesteron, hormonul tiroidian), factori de crestere (EGF- epidermal growth factor, FGF- fibroblast growth factor, TGF- transforming growth factor si IGF- insulin growth factor) si intrinsec, de celulele mamare, care au functie autocrina impreuna cu celulele stromale ce exercita functie paracrina [103,105].3.ANATOMIA GLANDEI MAMAREGlanda mamara este de origine ectodermica si este continuta intr-o capsula fibroasa provenita din aponevroza clavi-coraco-pecto-axilara fiind inconjurata de un tesut celulo-adipos si tegument la exterior. Tesutul celulo-adipos inconjura glanda mamara in totalitate cu exceptia zonei areolo-mamare si este dispus intr-un strat anterior si unul posterior, retromamar.Stratul premamar este format din lobuli adiposi situati in fosetele delimitate de ligamentele lui Cooper ce pornesc de pe proeminentele fibro-glandulare numitecrestele Duret.Structura glandei cuprinde doua componente principale : tesutul glandular si cel conjunctiv (stroma).Tesutul glandular este alcatuit din lobuli si acestia din acini. In profunzimea glandei, canalele galactofore se ramifica, se anastomozeaza interlobular si se continua cu canalele intralobulare la capatul carora se gaseste acinul. Canalele intralobulare impreuna cu lobulul glandular constituie unitatea terminala ducto-lobulara de la nivelul careia iau nastere majoritatea carcinoamelor mamare.[8]Dupa origine, carcinoamele mamare pot fi ductale (70%) si lobulare (30%).La baza mamelonului se concentreaza 15-20 canale galactofore principale la nivelul unei dilatatii fusiforme numita sinus galactofor.Stroma este formata din tesut conjunctiv vascular ce compartimenteaza parenchimul epitelial al glandei in acini, lobuli si lobi.Acini

Fig.5Unitatea morfostructurala a glandei mamare [8]Circulatia venoasa este dispusa in doua retele: una superficiala si alta profunda.Reteaua venoasa profunda colecteaza sangele prin urmatoarele cai:a)calea venelor perforante spre mamara internab)calea venelor axilare si a venei subclaviculare si a trunchiului brahio-cefalic spre cava superioarac)calea venelor intercostale ce se anastomozeaza cu venele vertebrale si ajung in vena azygos si de aici in cava superioara.Celulele tumorale pe calea acestor cai, trec din sistemul cav in inima dreapta si ajung in primul filtru pulmonar.Sistemul limfatic dreneaza limfa centrifug pe doua cai principale:-calea mamara interna (din cadranele interne si centrale)-calea principala axilara (din intregul san) si alte cai accesorii: transpectorala, retropectorala, presternala, retrosternala si calea epigastrica (Gerota).Ganglionii principali ai sanului cuprind:-ganglioni axilari (mamari externi, scapulari, axilari centrali, ai venei axilare si subclaviculari)-ganglioni mamari interni si cei supraclaviculari.[11]-4.MECANISMELE CARCINOGENEZEI GLANDEI MAMARECercetarile ultimilor decenii au ajutat la elucidarea cailor dereglareacresterii celulare, diferentierii si apoptozei. Interactiunea factorilor de crestere, citokine, hormoni cu receptorii membranari specifici constituie elementul declansator al cascadei semnalizarii biochimice intracelulare rezultand activarea sau supresia variatelor seturi de gene. Acesti factori ce regleaza dezvoltarea celulelor mamare normale sunt intalniti si la nivelul celulelor tumorale mamare [106].Anomaliile genetice ce apar in caile de semnalizare ale acestor factori de crestere si inhibitorii lor sunt responsabile de o multitudine de boli cronice printre care si cancerul [107,108].

Lumen vascular

.Fig.6Moduri de actiune a factorilor de crestere[109]Celulele maligne apar ca rezultat al acumularilor progresive in evenimente genetice incluzand in special supraexpresia factorilor de crestere si ai cailor de semnalizare adiacente. Studiile recente arata ca celulele canceroase mamare sub control hormonal sintezeaza si secreta factori de crestere ce pot autostimula celule canceroase precum si celule stromale prin mecanism autocrin si paracrin [110].Cancerul mamar este considerat o malignitate hormono-dependenta. Incepand cu studiile lui Beatson (1896) si pana in prezent intelegerea curenta a genezei cancerului si implicarea hormonala are la baza peste 100 de ani de cercetare. Studiile sustin ca celulele canceroase mamare sub influenta estrogenica controleaza sinteza si secretia factorilor de crestere ce sunt capabili sa autostimuleze celulele transformate sau celulele adiacente stromale prin mecanism autocrin sau paracrin [110].Potentialii factori de crestere autocrini/paracrini includ EGF, TGF alfa, IGF1, IGF2, FGF, PDGF (factorul de crestere derivat din plachete) si au fost identificati prin prezenta expresiei in culturile de celule maligne si mostrele tisulare de tesut mamar tumoral [111,112,113]. Acestea manifesta potential mitogen pentru componentele epiteliului tumoral [114,115].Rolul biologic al estrogenilor este mediat prin afinitatea mare de legare a liganzilor (hormoni steroizi, tiroidieni si vitamine) ce induc stimularea receptorilor nucleari [116,117].Cel mai cunoscut peptid cu activitate inhibitorie autocrina este TGF beta ce inhiba proliferarea celulelor epiteliale si stimuleaza proliferarea celulelor stromale . Studiile moleculare sugereaza ca celulele tumorale mamare cu ER negativisunt mai sensibile la TGF beta, comparativ cu cele cu ER pozitivi [118].Potentialul malign al celulelor mamare transformate este dependent de balanta dintre stimulatorii cresterii si inhibitorii produsi de tumora. Atat celulele epiteliale cat si celulele stromale tumorale secreta enzime: proteaze, stromelizina, catepsina, urokinaze , ce participa la invazia tumorala si metastazare [119,120].In celulele tumorale cu ER pozitivi expresia si secretia factorilor de crestere autocrin este mediata prin intermediul estrogenilor ce stimuleaza AND-ul, ARN-ul,...