ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, n asociere cu AAS, la pacienţii trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.

  • Published on
    06-Feb-2018

  • View
    213

  • Download
    1

Transcript

  • 1

    ANEXA I

    REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

  • 2

    1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Plavix 75 mg comprimate filmate 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Fiecare comprimat filmat conine clopidogrel 75 mg (sub form de hidrogensulfat). Excipieni cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conine lactoz 3 mg i ulei de ricin hidrogenat 3,3 mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Comprimat filmat Roz, rotund, biconvex, inscripionat cu 75 pe o fa i 1171 pe cealalt fa. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Prevenirea accidentelor aterotrombotice Clopidogrelul este indicat la: Pacieni aduli cu infarct miocardic (anterior cu cteva zile, dar mai recent de 35 de zile),

    accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliterant a membrelor inferioare dovedit.

    Pacieni aduli cu sindrom coronarian acut:

    - Sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (angin pectoral instabil sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacieni supui implantrii de stent dup intervenie coronarian percutanat, n asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).

    - Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, n asociere cu AAS, la pacienii tratai medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.

    Prevenirea accidentelor aterotrombotice i tromboembolice n fibrilaia atrial La pacienii aduli cu fibrilaie atrial, care au cel puin un factor de risc pentru accidente vasculare, care nu pot fi tratai cu un antagonist al vitaminei K (AVK) i care au risc sczut de sngerare, clopidogrelul este indicat n asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice i tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral. Pentru informaii suplimentare, v rugm s citii pct. 5.1. 4.2 Doze i mod de administrare Doze Aduli i persoane vrstnice

    Clopidogrelul trebuie administrat n doz de 75 mg pe zi, n priz unic.

  • 3

    La pacienii cu sindrom coronarian acut: - Sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (angin pectoral instabil

    sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniiat cu o doz de ncrcare unic, de 300 mg i apoi continuat cu o doz de 75 mg o dat pe zi (n asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sngerare, se recomand ca dozele de AAS s nu depeasc 100 mg. Durata optim a tratamentului nu a fost stabilit cu exactitate. Datele din studiile clinice susin utilizarea sa pn la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).

    - Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat n doz unic de 75 mg pe zi, pentru nceput sub form de doz de ncrcare de 300 mg, n asociere cu AAS i cu sau fr trombolitice. La pacienii cu vrsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniiat fr doz de ncrcare. Tratamentul asociat trebuie nceput ct de curnd posibil dup debutul simptomelor i continuat pentru cel puin patru sptmni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru sptmni nu a fost studiat n acest context (vezi pct. 5.1).

    La pacienii cu fibrilaie atrial, clopidogrelul trebuie administrat n doz zilnic unic de 75 mg. Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie nceput i continuat n asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1)

    Dac este omis o doz:

    - n termen de mai puin de 12 ore dup ora stabilit: pacienii trebuie s ia doza imediat i apoi s ia urmtoarea doz la ora stabilit.

    - Pentru mai mult de 12 ore: pacienii trebuie s ia doza urmtoare la ora stabilit, iar doza nu trebuie dublat.

    Copii i adolesceni

    Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii, din motive legate de probleme referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).

    Insuficien renal

    Experiena terapeutic la pacienii cu insuficien renal este limitat (vezi pct. 4.4). Insuficien hepatic

    Experiena terapeutic la pacienii cu insuficien hepatic moderat, care pot avea diatez hemoragic, este limitat (vezi pct. 4.4).

    Mod de administrare Pentru administrare pe cale oral Medicamentul poate fi administrat cu sau fr alimente. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 2 sau la

    pct. 6.1. Insuficien hepatic sever. Leziune hemoragic evolutiv, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracranian. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Tulburri hemoragice i hematologice Din cauza riscului de sngerare i de reacii adverse hematologice, trebuie luat n considerare efectuarea prompt a hemogramei i/sau a altor teste adecvate, ori de cte ori apar simptome clinice care sugereaz apariia sngerrii n timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la pacienii care pot prezenta un risc crescut de sngerare n caz de traumatism, intervenii chirurgicale sau n cadrul altor condiii

  • 4

    patologice i la pacienii tratai cu AAS, heparin, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2, sau cu inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS), sau cu alte medicamente asociate cu risc de sngerare cum este pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Pacienii trebuie urmrii atent pentru orice semne de sngerare, inclusiv hemoragii oculte, n special n primele sptmni de tratament i/sau dup proceduri cardiologice invazive sau intervenii chirurgicale. Administrarea concomitent de clopidogrel i anticoagulante orale nu este recomandat, deoarece aceast asociere poate crete intensitatea sngerrilor (vezi pct. 4.5). Dac pacientul urmeaz s fie supus unei intervenii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, tratamentul cu clopidogrel trebuie ntrerupt cu 7 zile nainte de intervenie. Pacienii trebuie s informeze medicii i stomatologii c urmeaz tratament cu clopidogrel, naintea programrii oricrei intervenii chirurgicale i nainte de a lua orice medicament nou. Clopidogrelul prelungete timpul de sngerare i trebuie utilizat cu pruden la pacienii cu leziuni susceptibile de a sngera (n special gastro-intestinale i intraoculare). Pacienii trebuie informai c tratamentul cu clopidogrel (n monoterapie sau n asociere cu AAS) poate s prelungeasc timpul de sngerare i c trebuie s se adreseze medicului n cazul oricrei sngerri anormale (prin localizare sau durat). Purpur trombotic trombocitopenic (PTT) Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpur trombotic trombocitopenic (PTT) n timpul utilizrii de clopidogrel, uneori dup o expunere de scurt durat. Aceasta se caracterizeaz prin trombocitopenie i anemie hemolitic microangiopatic, asociate cu tulburri neurologice, afectarea funciei renale sau febr. PTT este o afeciune cu evoluie potenial letal, care impune tratament prompt, inclusiv plasmaferez. Hemofilie dobndit Dup utilizarea clopidogrelului, s-a raportat hemofilie dobndit. n cazurile de prelungire izolat, confirmat, a timpului de tromboplastin parial activat (aPTT), asociat sau nu cu sngerare, trebuie luat n considerare hemofilia dobndit. Pacienii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobndit trebuie luai n eviden i tratai de ctre specialiti, iar administrarea clopidogrelului trebuie ntrerupt. Accident vascular cerebral ischemic recent Din lips de date, clopidogrelul nu este recomandat n primele 7 zile dup un accident vascular cerebral ischemic acut. Citocromul P450 2C19 (CYP2C19) Farmacogenetic: La pacienii care sunt metabolizatori cu activitate lent pe calea CYP2C19, clopidogrelul, n dozele recomandate, se transform n mai mic msur n metabolitul su activ i are un efect mai slab asupra funciei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului. Deoarece clopidogrelul este metabolizat parial pe calea CYP2C19 n metabolitul su activ, este de ateptat ca utilizarea medicamentelor care inhib activitatea acestei enzime s determine concentraii sczute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevana clinic a acestei interaciuni nu este clar. Ca msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici sau moderai ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2). Substraturi ale CYP2C8 Este necesar pruden la pacienii tratai concomitent cu clopidogrel i medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5). Reacii ncruciate ntre tienopiridine Pacienii trebuie evaluai pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacii ncruciate ntre tienopiridine

  • 5

    (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacii alergice uoare pn la severe, cum sunt erupiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacii ncruciate hematologice, cum sunt trombocitopenia i neutropenia. Pacienii care au dezvoltat anterior o reacie alergic i/sau o reacie hematologic la o tienopiridin, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeai reacie sau o reacie diferit la o alt tienopiridin. Se recomand supravegherea pacienilor cu alergie cunoscut la tienopiridine, pentru apariia semnelor de hipersensibilitate. Insuficien renal Experiena terapeutic privind utilizarea clopidogrelului la pacienii cu insuficien renal este limitat. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la aceti pacieni (vezi pct. 4.2). Insuficien hepatic Experiena terapeutic la pacienii cu insuficien hepatic moderat, care pot avea diatez hemoragic, este limitat. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la aceast grup de pacieni (vezi pct. 4.2). Excipieni Plavix conine lactoz. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze acest medicament. Acest medicament conine ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca jen gastric i diaree. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Medicamente asociate cu risc de sngerare: exist un risc crescut de sngerare din cauza unui potenial efect aditiv. Administrarea concomitent cu medicamente asociate cu risc de sngerare trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4). Anticoagulante orale: administrarea concomitent de clopidogrel i anticoagulante orale nu este recomandat, deoarece poate crete intensitatea sngerrilor (vezi pct. 4.4). Cu toate c administrarea clopidogrelului n doz de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International Normalised Ratio (INR) la pacienii la care s-a administrat tratament cu warfarin pe termen lung, administrarea concomitent de clopidogrel i warfarin crete riscul de sngerare datorit efectelor independente asupra hemostazei. Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la pacienii tratai concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4). Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregrii plachetare induse de ADP, n timp ce clopidogrelul a potenat efectul AAS asupra agregrii plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitent a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sngerare determinat de administrarea de clopidogrel. Este posibil o interaciune farmacodinamic ntre clopidogrel i acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o cretere a riscului de sngerare. Prin urmare, administrarea concomitent a acestor dou medicamente trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul i AAS au fost administrate n asociere pe o durat de pn la un an (vezi pct. 5.1). Heparin: ntr-un studiu clinic efectuat la voluntari sntoi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparin i nu a influenat efectul heparinei asupra coagulrii. Administrarea concomitent cu heparina nu a modificat inhibarea agregrii plachetare produs de clopidogrel. Este posibil o interaciune farmacodinamic ntre clopidogrel i heparin, care determin o cretere a riscului de sngerare. Prin urmare, administrarea concomitent a acestor dou medicamente trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4). Trombolitice: sigurana administrrii concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-specifice sau nonfibrino-specifice i heparine a fost evaluat la pacienii cu infarct miocardic

  • 6

    acut. Incidena hemoragiilor semnificative clinic a fost similar cu cea observat n cazul administrrii concomitente de AAS cu medicamente trombolitice i heparin (vezi pct. 4.8). AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sntoi a artat c administrarea concomitent de clopidogrel i naproxen crete frecvena hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, n absena unor studii privind interaciunile cu alte AINS, deocamdat nu este clar stabilit dac riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitent de clopidogrel i AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4). ISRS: deoarece ISRS influeneaz activarea plachetar i cresc riscul de sngerare, administrarea concomitent a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuat cu pruden. Interaciuni cu alte medicamente: deoarece clopidogrelul este metabolizat parial pe calea CYP2C19 n metabolitul su activ, este de ateptat ca utilizarea medicamentelor care inhib activitatea acestei enzime s determine concentraii sczute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevana clinic a acestei interaciuni nu este clar. Ca msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici sau moderai ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 i 5.2). Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderai ai CYP2C19 includ, de exemplu, omeprazolul i esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, carbamazepina i efavirenzul. Inhibitori de pomp de protoni (IPP): Omeprazolul, n doz de 80 mg o dat pe zi, administrat fie n acelai timp cu clopidogrelul, fie ntr-un interval de 12 ore ntre administrrile celor dou medicamente, a sczut expunerea la metabolitul activ cu 45% (pentru doza de ncrcare) i 40% (pentru doza de ntreinere). Scderea a fost asociat cu o reducere de 39% (pentru doza de ncrcare) i 21% (pentru doza de ntreinere) a inhibrii agregrii plachetare. Este de ateptat ca esomeprazolul s aib o interaciune similar cu clopidogrelul. Din studiile clinice i observaionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaiile clinice ale acestei interaciuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), n termeni de evenimente cardiovasculare majore. Ca msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4). O scdere mai puin pronunat a expunerii la metabolit a fost observat n cazul administrrii concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol. Concentraiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de ncrcare) i cu 14% (pentru doza de ntreinere) n timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dat pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scdere a valorii medii a inhibrii plachetare cu 15% i, respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul c clopidogrelul poate fi administrat mpreun cu pantoprazol. Nu exist dovezi c alte medicamente care reduc aciditatea gastric, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, influeneaz activitatea antiplachetar a clopidogrelului. Alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interaciuni farmacodinamice i farmacocinetice dintre clopidogrel i alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interaciuni farmacodinamice semnificative clinic atunci cnd clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipin sau cu ambele, atenolol i nifedipin. n plus, activitatea farmacodinamic a clopidogrelului nu a fost influenat semnificativ de administrarea concomitent cu fenobarbital sau estrogeni. Administrarea concomitent de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influenat gradul de absorbie a clopidogrelului.

  • 7

    Datele din studiul CAPRIE arat c administrarea concomitent a clopidogrelului cu fenitoina i tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerat. Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8: la voluntarii sntoi, s-a evideniat faptul c clopidogrelul crete expunerea la repaglinid. n studii in vitro s-a demonstrat c creterea expunerii la repaglinid este determinat de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de ctre metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de cretere a concentraiilor plasmatice, administrarea concomitent a clopidogrelului cu medicamente eliminate, n principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinid, paclitaxel) trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4). n afara informaiilor despre interaciunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interaciunile dintre clopidogrel i alte medicamente utilizate n mod curent la pacienii cu boal aterotrombotic. Cu toate acestea, pacienilor inclui n studiile clinice cu clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice i inhibitori ai GP IIb/IIIa, fr manifestarea unor interaciuni medicamentoase semnificative clinic. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea Sarcina Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel n timpul sarcinii, ca msur de precauie, este de preferat s nu se utilizeze clopidogrel n timpul sarcinii. Studiile la animale nu au evideniat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltrii embrionare/fetale, naterii sau dezvoltrii post-natale (vezi pct. 5.3). Alptarea Nu se cunoate dac clopidogrelul se excret n laptele uman. Studiile la animale au evideniat excreia clopidogrelului n lapte. Ca msur de precauie, alptarea nu trebuie continuat n timpul tratamentului cu Plavix. Fertilitatea n studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat c afecteaz fertilitatea. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Clopidogrelul nu are nicio influen sau are influen neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse Rezumatul profilului de siguran Sigurana clopidogrelului a fost evaluat la mai mult de 44000 de pacieni care au participat n studii clinice, dintre care peste 12000 de pacieni au fost tratai timp de 1 an sau mai mult. n general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu efectul AAS 325 mg/zi n cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vrst, sex i ras. Reaciile adverse semnificative clinic observate n studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A sunt prezentate n continuare. n plus fa de experiena din studiile clinice, au fost raportate spontan reacii adverse. Sngerarea este cea mai frecvent reacie advers raportat att n studiile clinice, ct i dup punerea pe pia, caz n care s-a raportat mai ales n decursul primei luni de tratament. n studiul CAPRIE, la pacienii tratai, fie cu clopidogrel, fie cu AAS, incidena global a sngerrilor de orice tip a fost de 9,3%. Incidena cazurilor severe a fost similar pentru clopidogrel i AAS.

  • 8

    n studiul CURE, nu s-a constatat un exces al sngerrilor majore n cazul tratamentului cu clopidogrel plus AAS n primele 7 zile dup by-pass coronarian la pacienii la care s-a ntrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile naintea interveniei chirurgicale. La pacienii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul celor 5 zile dinaintea interveniei de by-pass coronarian, frecvena evenimentelor a fost 9,6% pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel plus AAS i 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo plus AAS. n studiul CLARITY, a existat o cretere global a sngerrilor n grupul tratat cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidena sngerrilor majore a fost similar ntre cele dou grupuri. Aceasta a fost omogen n subgrupurile de pacieni definii prin caracteristici iniiale i tip de tratament fibrinolitic sau cu heparin. n studiul COMMIT, frecvena global a sngerrilor non-cerebrale majore sau cerebrale a fost mic i similar n cele dou grupuri. n studiul ACTIVE-A, frecvena sngerrilor majore a fost mai mare n grupul tratat cu clopidogrel + AAS fa de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% fa de 4,3%). n ambele grupuri, majoritatea sngerrilor majore au avut origine extracranian (5,3% n grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% n grupul tratat cu placebo + AAS), n principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% fa de 1,8%). A existat un exces al sngerrilor intracraniene n grupul tratat cu clopidogrel + AAS comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4% fa de, respectiv, 0,8%). Nu a existat o diferen semnificativ statistic ntre grupuri n ceea ce privete frecvenele sngerrii letale (1,1% n grupul tratat cu clopidogrel + AAS i 0,7% n grupul tratat cu placebo + AAS) i ale accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% i, respectiv, 0,6%). Lista sub form de tabel a reaciilor adverse Reaciile adverse care fie au aprut n timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate n tabelul de mai jos. Frecvena este definit prin urmtoarea convenie: frecvente (1/100 i

  • 9

    Baza de date MedDRA pe

    aparate, sisteme i organe

    Frecvente Mai puin frecvente

    Rare Foarte rare, cu frecven necunoscut*

    Tulburri ale sistemului nervos

    Hemoragie intracranian (au fost raportate cteva cazuri cu evoluie letal), cefalee, parestezii, ameeli

    Tulburri ale gustului

    Tulburri oculare Hemoragie ocular (conjunctival, intraocular, retinian)

    Tulburri acustice i vestibulare

    Vertij

    Tulburri vasculare

    Hematom Hemoragie grav, hemoragie a plgii operatorii, vasculit, hipotensiune arterial

    Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale

    Epistaxis Hemoragie la nivelul tractului respirator (hemoptizie, hemoragie pulmonar), bronhospasm, pneumonit interstiial, pneumonie eozinofilic

    Tulburri gastro-intestinale

    Hemoragie gastro-intestinal, diaree, dureri abdominale, dispepsie

    Ulcer gastric i duodenal, gastrit, vrsturi, grea, constipaie, flatulen

    Hemoragie retroperitoneal

    Hemoragie gastro-intestinal i retroperitoneal cu evoluie letal, pancreatit, colit (inclusiv colit ulcerativ sau limfocitar), stomatit

    Tulburri hepatobiliare

    Insuficien hepatic acut, hepatit, valori anormale ale testelor funciei hepatice

    Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

    Echimoze Erupie cutanat, prurit, hemoragie cutanat (purpur)

    Dermatit buloas (necroliz epidermic toxic, sindrom Stevens Johnson, eritem polimorf, pustuloz exantematoas generalizat acut (PEGA)), angioedem, sindrom de hipersensibilitate la medicamente, erupie cutanat la medicamente, cu eozinofilie i simptome sistemice (DRESS), erupii cutanate eritematoase sau exfoliative, urticarie, eczem, lichen plan

    Tulburri ale aparatului genital i snului

    Ginecomastie

  • 10

    Baza de date MedDRA pe

    aparate, sisteme i organe

    Frecvente Mai puin frecvente

    Rare Foarte rare, cu frecven necunoscut*

    Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv

    Hemoragii musculo-scheletice (hemartroz), artrit, artralgie, mialgie

    Tulburri renale i ale cilor urinare

    Hematurie Glomerulonefrit, creterea creatininemiei

    Tulburri generale i la nivelul locului de administrare

    Sngerare la locul injectrii

    Febr

    Investigaii diagnostice

    Prelungire a timpului de sngerare, scdere a numrului de neutrofile, scdere a numrului de trombocite

    * Informaii referitoare la clopidogrel, cu frecven necunoscut. Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. 4.9 Supradozaj Supradozajul dup administrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de sngerare i, consecutiv, la complicaii hemoragice. n caz de sngerare, trebuie s se aib n vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu exist antidot al activitii farmacologice a clopidogrelului. Dac este necesar corectarea rapid a unui timp de sngerare prelungit, transfuzia de mas trombocitar poate corecta efectele clopidogrelului. 5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04. Mecanism de aciune Clopidogrelul este un pro-medicament al crui metabolit este un inhibitor al agregrii plachetare. Clopidogrelul trebuie s fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhib agregarea plachetar. Metabolitul activ al clopidogrelului inhib selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul su plachetar P2Y12 i activarea ulterioar mediat de ctre ADP a complexului glicoprotein GPIIb/IIIa, inhibnd astfel agregarea plachetar. Datorit legrii ireversibile, funcionalitatea trombocitelor expuse este afectat pentru tot restul duratei lor de via

  • 11

    (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea funciei trombocitare normale are loc cu o vitez corespunztoare duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetar indus de ali agoniti dect ADP este, de asemenea, inhibat prin blocarea amplificrii activrii plachetare de ctre ADP eliberat. Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezint polimorfism sau sunt inhibate de ctre alte medicamente, nu toi pacienii vor avea un nivel adecvat al inhibrii plachetare. Efecte farmacodinamice Administrarea repetat a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o important inhibare a agregrii plachetare induse de ADP, ncepnd din prima zi de tratament; aceast inhibare a crescut apoi progresiv i a atins starea de echilibru ntre a 3-a i a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnic de 75 mg a permis obinerea unui nivel mediu de inhibare a agregrii plachetare cuprins ntre 40% i 60%. Agregarea plachetar i timpul de sngerare au revenit treptat la valorile iniiale, n general ntr-un interval de 5 zile dup ntreruperea tratamentului. Eficacitate i siguran clinic Sigurana i eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate n 5 studii dublu-orb, care au inclus peste 88000 de pacieni: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS i studiile CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind administrate n asociere cu AAS i alte tratamente standard. Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterant a membrelor inferioare dovedit Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacieni cu aterotromboz, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (

  • 12

    Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistic pentru a evalua eficacitatea n fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dac diferenele observate ntre reducerile riscului relativ n funcie de criteriul de nrolare sunt reale sau sunt rezultatul ntmplrii. Sindrom coronarian acut Studiul CURE a inclus 12562 de pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (angin pectoral instabil sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat n primele 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracic sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacienii s prezinte fie modificri ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creteri ale valorilor enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puin dou ori mai mari dect limita superioar a valorilor normale. Pacienilor li s-a administrat n mod randomizat clopidogrel (doza de ncrcare de 300 mg, urmat de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele administrate n asociere cu AAS (75-325 mg o dat pe zi) i alte tratamente standard. Pacienii au fost tratai timp de pn la un an. n CURE, 823 de pacieni (6,6%) au fost tratai concomitent cu antagoniti ai receptorilor GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparin a fost administrat la peste 90% dintre pacieni i riscul relativ de sngerare ntre clopidogrel i placebo nu a fost influenat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparin. Numrul de pacieni care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal al studiului [deces de cauz cardiovascular (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) n grupul tratat cu clopidogrel i de 719 (11,4%) n grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (I 95%: 10% - 28%; p=0,00009) n favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacienii tratai n mod conservator, de 29% la pacienii cu angioplastie coronarian transluminal percutan (PTCA) cu sau fr stent i de 10% la cei cu by-pass coronarian (coronary artery bypass graft CABG)]. Apariia de noi evenimente cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare) a fost prevenit, cu o reducere a riscului relativ de 22% (I: 8,6 - 33,4), 32% (I: 12,8 - 46,4), 4% (I: -26,9 - 26,7), 6% (I: -33,5 - 34,3) i 14% (I: -31,6 - 44,2) pe parcursul urmtoarelor intervale: 0-1 lun, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, dup a 3-a lun de tratament, beneficiul observat n grupul clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, n timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4). Utilizarea clopidogrelului n CURE a fost asociat cu o scdere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; I: 24,3% - 57,5%) i cu antagoniti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; I: 6,5% - 28,3%). Numrul de pacieni care au prezentat una dintre componentele criteriului final compus de evaluare (deces de cauz CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractar) a fost de 1035 (16,5%) n grupul tratat cu clopidogrel i de 1187 (18,8%) n grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (I 95%: 6% - 21%, p=0,0005), n favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativ statistic a incidenei infarctului miocardic [287 (4,6%) n grupul tratat cu clopidogrel i 363 (5,8%) n grupul placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenei respitalizrilor pentru angin pectoral instabil. Rezultatele obinute la grupe de pacieni cu caracteristici diferite (de exemplu angin pectoral instabil sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vrst, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. n mod special, n cadrul unei analize post-hoc la 2172 de pacieni (17% din populaia total din studiul CURE) supui implantrii de stent (Stent-CURE), datele au artat c, n comparaie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativ de 26,2% n favoarea clopidogrelului n ceea ce privete criteriul final principal compus de evaluare (deces de cauz CV, IM, accident vascular cerebral) i, de asemenea, o RRR semnificativ de 23,9% n ceea ce privete al doilea criteriu final principal compus de evaluare (deces de cauz CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractar). n plus, profilul de siguran al clopidogrelului la aceast subpopulaie de pacieni nu a ridicat nicio problem deosebit. Prin urmare, rezultatele n acest subset sunt n acord cu rezultatele globale ale studiului.

  • 13

    Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate n faza acut sau pe termen lung (cum sunt: heparin/heparin cu mas molecular mic, antagoniti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante i inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei). Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dat pe zi). La pacienii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, sigurana i eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate n 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY i COMMIT. Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacieni care s-au prezentat n primele 12 ore de la debutul unui IM cu supradenivelare de segment ST i au fost programai pentru tratament trombolitic. Pacienilor li s-a administrat clopidogrel (doz de ncrcare de 300 mg, urmat de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele n asociere cu AAS (150 pn la 325 mg ca doz de ncrcare, urmat de 75 pn la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic i, dup caz, o heparin. Pacienii au fost urmrii timp de 30 de zile. Criteriul final principal compus a fost apariia pe angiograma de la externare a arterei ocluzionate, implicate n infarct sau decesul sau IM recurent nainte de angiografia coronarian. La pacienii la care nu s-a efectuat angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent pn n ziua 8 sau pn la externare. Populaia de pacieni a inclus 19,7% femei i 29,2% pacieni 65 de ani. n total, 99,7% din pacieni au fost tratai cu fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% i nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% cu o heparin, 78,7% cu beta-blocante, 54,7% cu inhibitori ai ECA i 63% cu statine. Cincisprezece procente (15,0%) din pacienii din grupul tratat cu clopidogrel i 21,7% din cei din grupul la care s-a administrat placebo au atins criteriul final principal de evaluare, ceea ce reprezint o reducere a riscului absolut de 6,7% i o reducere a riscului relativ de 36% n favoarea clopidogrelului (I 95%: 24 - 47%; p < 0,001), n principal legat de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate n infarct. Acest beneficiu a fost similar n toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la vrsta i sexul pacientului, localizarea infarctului i tipul de fibrinolitic sau de heparin utilizat. Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacieni care s-au prezentat n primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susinut de modificri ECG (adic supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramur stng). Pacienilor li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), n asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau pn la externare. Criteriile finale principale compuse de evaluare au fost decesul de orice cauz i prima apariie a reinfarctrii, a accidentului vascular cerebral sau a decesului. Populaia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacieni 60 de ani (26% 70 de ani) i 54,5% pacieni tratai cu fibrinolitice. Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauz cu 7% (p = 0,029) i riscul relativ al asocierii reinfarctrii, accidentului vascular cerebral sau decesului cu 9% (p = 0,002), ceea ce reprezint o reducere a riscului absolut de 0,5% i, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vrst, sex, tratament cu sau fr fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat nc din primele 24 de ore. Fibrilaie atrial Studiile ACTIVE-W i ACTIVE-A, studii clinice separate n cadrul programului ACTIVE, au inclus pacieni cu fibrilaie atrial (FA) care au avut cel puin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au nrolat pacieni n studiul ACTIVE-W dac acetia erau candidai pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul ACTIVE-A a inclus pacieni care nu puteau fi tratai cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au dorit s primeasc acest tratament. Studiul ACTIVE-W a demonstrat c tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace comparativ cu clopidogrel i AAS.

  • 14

    Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandat de AAS a fost de 75 pn la 100 mg/zi. Pacienii au fost tratai timp de pn la 5 ani. Pacienii randomizai n cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentat, de exemplu fie FA permanent sau cel puin 2 episoade de FA intermitent n ultimele 6 luni, i care au avut cel puin unul dintre urmtorii factori de risc: vrsta 75 ani sau vrsta cuprins ntre 55 i 74 ani i, fie diabet zaharat care necesit tratament medicamentos sau IM n antecedente, documentat, sau boal coronarian documentat; tratai pentru hipertensiune arterial; accident vascular cerebral n antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non-SNC; disfuncie ventricular stng cu fracia de ejecie a ventriculului stng

  • 15

    lung din punct de vedere al siguranei n acest studiu, 26 pacieni care mai aveau untul prezent la vrsta de un an au fost tratai cu clopidogrel pn la vrsta de 18 luni. n timpul acestei urmriri pe termen lung, nu au aprut elemente ngrijortoare noi privind sigurana. Studiile CLARINET i PICOLO au fost efectuate utiliznd o soluie constituit de clopidogrel. n cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativ efectuat la aduli, soluia constituit de clopidogrel a demonstrat un grad similar i o rat uor crescut de absorbie a principalului metabolit (inactiv) circulant, comparativ cu comprimatul autorizat. 5.2 Proprieti farmacocinetice Absorbie Clopidogrelul este absorbit rapid dup administrarea oral unic i repetat a dozei de 75 mg pe zi. Media concentraiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml dup o doz unic de 75 mg administrat pe cale oral) a fost atins la aproximativ 45 minute dup administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinar a metaboliilor clopidogrelului, absorbia acestuia este de cel puin 50%. Distribuie In vitro, clopidogrelul i principalul su metabolit (inactiv) circulant se leag reversibil de proteinele plasmatice umane (n proporie de 98% i, respectiv, 94%). Aceast legare de proteine nu este saturabil in vitro pentru un interval larg de concentraii. Metabolizare Clopidogrelul este metabolizat n proporie mare la nivelul ficatului. In vitro i in vivo, clopidogrelul este metabolizat n funcie de dou ci metabolice principale: una mediat de ctre esteraze i care duce la hidroliza n derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliii circulani), iar cealalt mediat de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai nti metabolizat la produsul intermediar 2-oxo-clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel duce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. Metabolitul activ se formeaz, n principal, pe calea CYP2C19, cu contribuia altor ctorva enzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leag rapid i ireversibil de receptorii plachetari, inhibnd astfel agregarea plachetar. Cmax a metabolitului activ este de dou ori mai mare dup o doz unic de ncrcare de 300 mg clopidogrel fa de cea atins dup patru zile cu doz de ntreinere de 75 mg. Cmax este atins dup aproximativ 30 pn la 60 minute dup administrare. Eliminare La om, dup administrarea oral a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doz s-a eliminat prin urin i aproximativ 46% prin fecale, ntr-un interval de 120 de ore dup administrare. Dup administrarea pe cale oral a unei doze unice de 75 mg, clopidogrelul are un timp de njumtire de aproximativ 6 ore. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, att dup administrarea unei doze unice, ct i dup administrarea de doze repetate. Farmacogenetic CYP2C19 este implicat n formarea att a metabolitului activ, ct i a metabolitului intermediar 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului i efectele antiplachetare, aa cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetar, difer n funcie de genotipul CYP2C19. Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizrii complete, n timp ce alelele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 sunt nefuncionale. Alelele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 reprezint majoritatea alelelor cu funcie redus la metabolizatorii cu activitate lent caucazieni (85%) i asiatici (99%). Celelalte alele asociate cu metabolizare absent sau redus sunt mai puin frecvente i includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lent va avea dou alele cu funcie pierdut aa cum

  • 16

    se definete mai sus. Frecvenele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lent pe calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaia de culoare i 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului. Un studiu clinic ncruciat care a inclus 40 subieci sntoi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatic ultrarapid, complet, intermediar i lent), a evaluat rspunsurile farmacocinetic i antiplachetar, utiliznd o doz de 300 mg urmat de o doz de 75 mg/zi i o doz de 600 mg urmat de o doz de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de echilibru). Nu au fost observate diferene substaniale ntre metabolizatorii cu activitate ultrarapid, complet i intermediar n ceea ce privete expunerea la metabolitul activ i media inhibrii agregrii plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lent, expunerea la metabolitul activ a sczut cu 63-71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet. Dup regimul de doze 300 mg/75 mg, rspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lent n medie cu 24% (24 ore) i 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) i 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate complet i comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) i 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediar. Atunci cnd metabolizatorii cu activitate lent au fost tratai cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare fa de regimul de doze 300 mg/75 mg. n plus, IAP a fost de 32% (24 ore) i 61% (ziua 5), care a fost mai mare fa de metabolizatorii cu activitate lent la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg i au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un regim adecvat de doze pentru acest grup de pacieni. n concordan cu rezultatele de mai sus, ntr-o meta-analiz incluznd 6 studii efectuate la 335 subieci tratai cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a artat c expunerea la metabolitul activ a sczut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediar i 72% pentru metabolizatorii cu activitate lent, n timp ce inhibarea agregrii plachetare (5 M ADP) a sczut cu 5,9% i, respectiv, cu 21,4% atunci cnd a fost comparat cu metabolizatorii cu activitate complet. Influena genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienii tratai cu clopidogrel nu a fost evaluat n studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienii tratai cu clopidogrel pentru care exist rezultate ale genotiprii: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) i ACTIVE-A (n=601), precum i o serie de studii de cohort publicate. n studiul clinic TRITON-TIMI 38 i 3 studii de cohort (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de pacieni cu status fie de metabolizator cu activitate intermediar, fie de metabolizator cu activitate lent a avut o rat mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic i accident vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet. n studiul clinic CHARISMA i unul dintre studiile clinice de cohort (Simon), a fost observat o rat crescut a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lent cnd s-a comparat cu metabolizatorii cu activitate complet. n studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A i unul dintre studiile clinice de cohort (Trenk), nu a fost observat o rat crescut a evenimentelor n funcie de statusul metabolizatorului. Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferene n rspunsul metabolizatorilor cu activitate lent. Grupe speciale de pacieni Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscut la aceste grupe speciale de pacieni.

  • 17

    Insuficien renal Dup administrarea repetat a dozei de 75 mg pe zi la pacienii cu insuficien renal sever (clearance al creatininei ntre 5 i 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregrii plachetare ADP-induse a fost mai mic (25%) dect cel observat la subiecii sntoi, ns prelungirea timpului de sngerare a fost similar celei nregistrate la subiecii sntoi crora li s-a administrat o doz de 75 mg de clopidogrel pe zi. n plus, tolerana clinic a fost bun la toi pacienii. Insuficien hepatic Dup administrarea repetat a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacieni cu insuficien hepatic sever, inhibarea agregrii plachetare ADP-induse a fost similar cu cea observat la subiecii sntoi. Media prelungirii timpului de sngerare a fost, de asemenea, similar n cele dou grupuri. Ras Prevalena alelelor CYP2C19 care determin o metabolizare intermediar sau lent pe calea CYP2C19 este diferit n funcie de ras/etnie (vezi Farmacogenetic). n literatur, sunt disponibile date limitate referitoare la populaia asiatic, pentru a putea evalua implicaiile clinice ale variabilitii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor clinice. 5.3 Date preclinice de siguran n timpul studiilor non-clinice efectuate la obolan i babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificrile hepatice. Acestea au aprut la doze care au reprezentat o expunere de cel puin 25 de ori mai mare dect cea observat la subiecii umani crora li s-a administrat doza terapeutic de 75 mg/zi i au fost consecina efectului asupra enzimelor hepatice implicate n metabolizare. La subiecii umani crora li s-a administrat clopidogrel n doza terapeutic nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice implicate n metabolizare. De asemenea, la obolan i babuin, la doze foarte mari, a fost raportat o tolerabilitate gastric mic pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice i/sau vrsturi). Nu s-a observat niciun efect carcinogen dup administrarea de clopidogrel, timp de 78 de sptmni la oarece i de 104 sptmni la obolan, n doze de pn la 77 mg/kg i zi (reprezentnd de cel puin 25 de ori expunerea unui subiect uman cruia i se administreaz doza terapeutic de 75 mg/zi). Clopidogrelul a fost studiat ntr-o serie de teste de genotoxicitate in vitro i in vivo i nu a prezentat genotoxicitate. Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea obolanilor masculi sau femele i nu a prezentat teratogenicitate nici la obolan, nici la iepure. Administrat la obolan n perioada de alptare, clopidogrelul a determinat o uoar ntrziere n dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetic specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au artat c molecula nemodificat sau metaboliii si sunt excretai prin lapte. n consecin, un efect direct (toxicitate uoar) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse. 6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor Nucleu:

    Manitol (E421) Macrogol 6000 Celuloz microcristalin Ulei de ricin hidrogenat Hidroxipropilceluloz cu substituie redus

  • 18

    Film: Hipromeloz (E464) Lactoz monohidrat Triacetin (E1518) Dioxid de titan (E171) Oxid rou de fer (E172)

    Agent de polisare:

    Cear carnauba 6.2 Incompatibiliti Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauii speciale pentru pstrare n blistere din PVC/PVDC/Aluminiu, a se pstra la temperaturi sub 30C. n blistere din aluminiu/aluminiu, acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare. 6.5 Natura i coninutul ambalajului Blistere din PVC/PVDC/Aluminiu sau blistere din aluminiu/aluminiu, n cutii din carton, coninnd 7, 14, 28, 30, 84, 90 i 100 de comprimate filmate. Blistere din PVC/PVDC/Aluminiu sau blistere din aluminiu/aluminiu perforate pentru eliberarea unei uniti dozate, n cutii din carton, coninnd 50x1 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Sanofi Clir SNC 54, rue La Botie F-75008 Paris Frana 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/98/069/001a - Cutie cu 28 comprimate filmate n blistere PVC/PVDC/Al EU/1/98/069/001b - Cutie cu 28 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu EU/1/98/069/002a - Cutie cu 50x1 comprimate filmate n blistere PVC/PVDC/Al EU/1/98/069/002b - Cutie cu 50x1 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu EU/1/98/069/003a - Cutie cu 84 comprimate filmate n blistere PVC/PVDC/Al EU/1/98/069/003b - Cutie cu 84 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu EU/1/98/069/004a - Cutie cu 100 comprimate filmate n blistere PVC/PVDC/Al EU/1/98/069/004b - Cutie cu 100 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu

  • 19

    EU/1/98/069/005a - Cutie cu 30 comprimate filmate n blistere PVC/PVDC/Al EU/1/98/069/005b - Cutie cu 30 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu EU/1/98/069/006a - Cutie cu 90 comprimate filmate n blistere PVC/PVDC/Al EU/1/98/069/006b - Cutie cu 90 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu EU/1/98/069/007a - Cutie cu 14 comprimate filmate n blistere PVC/PVDC/Al EU/1/98/069/007b - Cutie cu 14 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu EU/1/98/069/011a - Cutie cu 7 comprimate filmate n blistere PVC/PVDC/Al EU/1/98/069/011b - Cutie cu 7 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI Data primei autorizri: 15 iulie 1998 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 15 iulie 2008 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {ZZ luna AAAA} Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

  • 20

    1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Plavix 300 mg comprimate filmate 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Fiecare comprimat filmat conine clopidogrel 300 mg (sub form de hidrogensulfat). Excipieni cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conine lactoz 12 mg i ulei de ricin hidrogenat 13,2 mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Comprimat filmat Roz, oblong, inscripionat cu 300 pe o fa i 1332 pe cealalt fa. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Prevenirea accidentelor aterotrombotice Clopidogrelul este indicat la: Pacieni aduli cu infarct miocardic (anterior cu cteva zile, dar mai recent de 35 de zile),

    accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliterant a membrelor inferioare dovedit.

    Pacieni aduli cu sindrom coronarian acut:

    - Sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (angin pectoral instabil sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacieni supui implantrii de stent dup intervenie coronarian percutanat, n asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).

    - Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, n asociere cu AAS, la pacienii tratai medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.

    Prevenirea accidentelor aterotrombotice i tromboembolice n fibrilaia atrial La pacienii aduli cu fibrilaie atrial, care au cel puin un factor de risc pentru accidente vasculare, care nu pot fi tratai cu un antagonist al vitaminei K (AVK) i care au risc sczut de sngerare, clopidogrelul este indicat n asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice i tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral. Pentru informaii suplimentare, v rugm s citii pct. 5.1. 4.2 Doze i mod de administrare Doze Aduli i persoane vrstnice

    Acest comprimat de clopidogrel 300 mg este destinat utilizrii ca doz de ncrcare la pacienii cu sindrom coronarian acut:

    Sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (angin pectoral instabil sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniiat cu o doz de

  • 21

    ncrcare unic, de 300 mg i apoi continuat cu o doz de 75 mg o dat pe zi (n asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75 325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sngerare, se recomand ca dozele de AAS s nu depeasc 100 mg. Durata optim a tratamentului nu a fost stabilit cu exactitate. Datele din studiile clinice susin utilizarea sa pn la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).

    Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat n doz unic de 75 mg pe zi, pentru nceput sub form de doz de ncrcare de 300 mg, n asociere cu AAS i cu sau fr trombolitice. La pacienii cu vrsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniiat fr doz de ncrcare. Tratamentul asociat trebuie nceput ct de curnd posibil dup debutul simptomelor i continuat pentru cel puin patru sptmni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru sptmni nu a fost studiat n acest context (vezi pct. 5.1).

    La pacienii cu fibrilaie atrial, clopidogrelul trebuie administrat n doz zilnic unic de 75 mg. Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie nceput i continuat n asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1)

    Dac este omis o doz:

    - n termen de mai puin de 12 ore dup ora stabilit: pacienii trebuie s ia doza imediat i apoi s ia urmtoarea doz la ora stabilit.

    - Pentru mai mult de 12 ore: pacienii trebuie s ia doza urmtoare la ora stabilit, iar doza nu trebuie dublat.

    Copii i adolesceni

    Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii, din motive legate de probleme referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).

    Insuficien renal

    Experiena terapeutic la pacienii cu insuficien renal este limitat (vezi pct. 4.4). Insuficien hepatic

    Experiena terapeutic la pacienii cu insuficien hepatic moderat, care pot avea diatez hemoragic, este limitat (vezi pct. 4.4).

    Mod de administrare Pentru administrare pe cale oral Medicamentul poate fi administrat cu sau fr alimente. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 2 sau la

    pct. 6.1. Insuficien hepatic sever. Leziune hemoragic evolutiv, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracranian. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Tulburri hemoragice i hematologice Din cauza riscului de sngerare i de reacii adverse hematologice, trebuie luat n considerare efectuarea prompt a hemogramei i/sau a altor teste adecvate, ori de cte ori apar simptome clinice care sugereaz apariia sngerrii n timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la pacienii care pot prezenta un risc crescut de sngerare n caz de traumatism, intervenii chirurgicale sau n cadrul altor condiii patologice i la pacienii tratai cu AAS, heparin, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2, sau cu inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS), sau cu alte medicamente asociate cu risc de sngerare cum este

  • 22

    pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Pacienii trebuie urmrii atent pentru orice semne de sngerare, inclusiv hemoragii oculte, n special n primele sptmni de tratament i/sau dup proceduri cardiologice invazive sau intervenii chirurgicale. Administrarea concomitent de clopidogrel i anticoagulante orale nu este recomandat, deoarece aceast asociere poate crete intensitatea sngerrilor (vezi pct. 4.5). Dac pacientul urmeaz s fie supus unei intervenii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, tratamentul cu clopidogrel trebuie ntrerupt cu 7 zile nainte de intervenie. Pacienii trebuie s informeze medicii i stomatologii c urmeaz tratament cu clopidogrel, naintea programrii oricrei intervenii chirurgicale i nainte de a lua orice medicament nou. Clopidogrelul prelungete timpul de sngerare i trebuie utilizat cu pruden la pacienii cu leziuni susceptibile de a sngera (n special gastro-intestinale i intraoculare). Pacienii trebuie informai c tratamentul cu clopidogrel (n monoterapie sau n asociere cu AAS) poate s prelungeasc timpul de sngerare i c trebuie s se adreseze medicului n cazul oricrei sngerri anormale (prin localizare sau durat). Purpur trombotic trombocitopenic (PTT) Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpur trombotic trombocitopenic (PTT) n timpul utilizrii de clopidogrel, uneori dup o expunere de scurt durat. Aceasta se caracterizeaz prin trombocitopenie i anemie hemolitic microangiopatic, asociate cu tulburri neurologice, afectarea funciei renale sau febr. PTT este o afeciune cu evoluie potenial letal, care impune tratament prompt, inclusiv plasmaferez. Hemofilie dobndit Dup utilizarea clopidogrelului, s-a raportat hemofilie dobndit. n cazurile de prelungire izolat, confirmat, a timpului de tromboplastin parial activat (aPTT), asociat sau nu cu sngerare, trebuie luat n considerare hemofilia dobndit. Pacienii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobndit trebuie luai n eviden i tratai de ctre specialiti, iar administrarea clopidogrelului trebuie ntrerupt. Accident vascular cerebral ischemic recent Din lips de date, clopidogrelul nu este recomandat n primele 7 zile dup un accident vascular cerebral ischemic acut. Citocromul P450 2C19 (CYP2C19) Farmacogenetic: La pacienii care sunt metabolizatori cu activitate lent pe calea CYP2C19, clopidogrelul, n dozele recomandate, se transform n mai mic msur n metabolitul su activ i are un efect mai slab asupra funciei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului. Deoarece clopidogrelul este metabolizat parial pe calea CYP2C19 n metabolitul su activ, este de ateptat ca utilizarea medicamentelor care inhib activitatea acestei enzime s determine concentraii sczute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevana clinic a acestei interaciuni nu este clar. Ca msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici sau moderai ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2). Substraturi ale CYP2C8 Este necesar pruden la pacienii tratai concomitent cu clopidogrel i medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5). Reacii ncruciate ntre tienopiridine Pacienii trebuie evaluai pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacii ncruciate ntre tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacii alergice uoare pn la severe, cum sunt erupiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacii ncruciate hematologice, cum sunt trombocitopenia i neutropenia. Pacienii care au dezvoltat anterior o reacie alergic i/sau o reacie hematologic la o

  • 23

    tienopiridin, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeai reacie sau o reacie diferit la o alt tienopiridin. Se recomand supravegherea pacienilor cu alergie cunoscut la tienopiridine, pentru apariia semnelor de hipersensibilitate. Insuficien renal Experiena terapeutic privind utilizarea clopidogrelului la pacienii cu insuficien renal este limitat. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la aceti pacieni (vezi pct. 4.2). Insuficien hepatic Experiena terapeutic la pacienii cu insuficien hepatic moderat, care pot avea diatez hemoragic, este limitat. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la aceast grup de pacieni (vezi pct. 4.2). Excipieni Plavix conine lactoz. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze acest medicament. Acest medicament conine ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca jen gastric i diaree. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Medicamente asociate cu risc de sngerare: exist un risc crescut de sngerare din cauza unui potenial efect aditiv. Administrarea concomitent cu medicamente asociate cu risc de sngerare trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4). Anticoagulante orale: administrarea concomitent de clopidogrel i anticoagulante orale nu este recomandat, deoarece poate crete intensitatea sngerrilor (vezi pct. 4.4). Cu toate c administrarea clopidogrelului n doz de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International Normalised Ratio (INR) la pacienii la care s-a administrat tratament cu warfarin pe termen lung, administrarea concomitent de clopidogrel i warfarin crete riscul de sngerare datorit efectelor independente asupra hemostazei. Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la pacienii tratai concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4). Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregrii plachetare induse de ADP, n timp ce clopidogrelul a potenat efectul AAS asupra agregrii plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitent a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sngerare determinat de administrarea de clopidogrel. Este posibil o interaciune farmacodinamic ntre clopidogrel i acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o cretere a riscului de sngerare. Prin urmare, administrarea concomitent a acestor dou medicamente trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul i AAS au fost administrate n asociere pe o durat de pn la un an (vezi pct. 5.1). Heparin: ntr-un studiu clinic efectuat la voluntari sntoi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparin i nu a influenat efectul heparinei asupra coagulrii. Administrarea concomitent cu heparina nu a modificat inhibarea agregrii plachetare produs de clopidogrel. Este posibil o interaciune farmacodinamic ntre clopidogrel i heparin, care determin o cretere a riscului de sngerare. Prin urmare, administrarea concomitent a acestor dou medicamente trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4). Trombolitice: sigurana administrrii concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-specifice sau nonfibrino-specifice i heparine a fost evaluat la pacienii cu infarct miocardic acut. Incidena hemoragiilor semnificative clinic a fost similar cu cea observat n cazul administrrii concomitente de AAS cu medicamente trombolitice i heparin (vezi pct. 4.8).

  • 24

    AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sntoi a artat c administrarea concomitent de clopidogrel i naproxen crete frecvena hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, n absena unor studii privind interaciunile cu alte AINS, deocamdat nu este clar stabilit dac riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitent de clopidogrel i AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4). ISRS: deoarece ISRS influeneaz activarea plachetar i cresc riscul de sngerare, administrarea concomitent a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuat cu pruden. Interaciuni cu alte medicamente: deoarece clopidogrelul este metabolizat parial pe calea CYP2C19 n metabolitul su activ, este de ateptat ca utilizarea medicamentelor care inhib activitatea acestei enzime s determine concentraii sczute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevana clinic a acestei interaciuni nu este clar. Ca msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici sau moderai ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 i 5.2). Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderai ai CYP2C19 includ, de exemplu, omeprazolul i esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, carbamazepina i efavirenzul. Inhibitori de pomp de protoni (IPP): Omeprazolul, n doz de 80 mg o dat pe zi, administrat fie n acelai timp cu clopidogrelul, fie ntr-un interval de 12 ore ntre administrrile celor dou medicamente, a sczut expunerea la metabolitul activ cu 45% (pentru doza de ncrcare) i 40% (pentru doza de ntreinere). Scderea a fost asociat cu o reducere de 39% (pentru doza de ncrcare) i 21% (pentru doza de ntreinere) a inhibrii agregrii plachetare. Este de ateptat ca esomeprazolul s aib o interaciune similar cu clopidogrelul. Din studiile clinice i observaionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaiile clinice ale acestei interaciuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), n termeni de evenimente cardiovasculare majore. Ca msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4). O scdere mai puin pronunat a expunerii la metabolit a fost observat n cazul administrrii concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol. Concentraiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de ncrcare) i cu 14% (pentru doza de ntreinere) n timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dat pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scdere a valorii medii a inhibrii plachetare cu 15% i, respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul c clopidogrelul poate fi administrat mpreun cu pantoprazol. Nu exist dovezi c alte medicamente care reduc aciditatea gastric, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, influeneaz activitatea antiplachetar a clopidogrelului. Alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interaciuni farmacodinamice i farmacocinetice dintre clopidogrel i alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interaciuni farmacodinamice semnificative clinic atunci cnd clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipin sau cu ambele, atenolol i nifedipin. n plus, activitatea farmacodinamic a clopidogrelului nu a fost influenat semnificativ de administrarea concomitent cu fenobarbital sau estrogeni. Administrarea concomitent de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influenat gradul de absorbie a clopidogrelului. Datele din studiul CAPRIE arat c administrarea concomitent a clopidogrelului cu fenitoina i tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerat.

  • 25

    Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8: la voluntarii sntoi, s-a evideniat faptul c clopidogrelul crete expunerea la repaglinid. n studii in vitro s-a demonstrat c creterea expunerii la repaglinid este determinat de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de ctre metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de cretere a concentraiilor plasmatice, administrarea concomitent a clopidogrelului cu medicamente eliminate, n principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinid, paclitaxel) trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4). n afara informaiilor despre interaciunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interaciunile dintre clopidogrel i alte medicamente utilizate n mod curent la pacienii cu boal aterotrombotic. Cu toate acestea, pacienilor inclui n studiile clinice cu clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice i inhibitori ai GP IIb/IIIa, fr manifestarea unor interaciuni medicamentoase semnificative clinic. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea Sarcina Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel n timpul sarcinii, ca msur de precauie, este de preferat s nu se utilizeze clopidogrel n timpul sarcinii. Studiile la animale nu au evideniat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltrii embrionare/fetale, naterii sau dezvoltrii post-natale (vezi pct. 5.3). Alptarea Nu se cunoate dac clopidogrelul se excret n laptele uman. Studiile la animale au evideniat excreia clopidogrelului n lapte. Ca msur de precauie, alptarea nu trebuie continuat n timpul tratamentului cu Plavix. Fertilitatea n studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat c afecteaz fertilitatea. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Clopidogrelul nu are nicio influen sau are influen neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse Rezumatul profilului de siguran Sigurana clopidogrelului a fost evaluat la mai mult de 44000 de pacieni care au participat n studii clinice, dintre care peste 12000 de pacieni au fost tratai timp de 1 an sau mai mult. n general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu efectul AAS 325 mg/zi n cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vrst, sex i ras. Reaciile adverse semnificative clinic observate n studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A sunt prezentate n continuare. n plus fa de experiena din studiile clinice, au fost raportate spontan reacii adverse. Sngerarea este cea mai frecvent reacie advers raportat att n studiile clinice, ct i dup punerea pe pia, caz n care s-a raportat mai ales n decursul primei luni de tratament. n studiul CAPRIE, la pacienii tratai, fie cu clopidogrel, fie cu AAS, incidena global a sngerrilor de orice tip a fost de 9,3%. Incidena cazurilor severe a fost similar pentru clopidogrel i AAS. n studiul CURE, nu s-a constatat un exces al sngerrilor majore n cazul tratamentului cu clopidogrel plus AAS n primele 7 zile dup by-pass coronarian la pacienii la care s-a ntrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile naintea interveniei chirurgicale. La pacienii la care s-a continuat tratamentul pe

  • 26

    parcursul celor 5 zile dinaintea interveniei de by-pass coronarian, frecvena evenimentelor a fost 9,6% pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel plus AAS i 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo plus AAS. n studiul CLARITY, a existat o cretere global a sngerrilor n grupul tratat cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidena sngerrilor majore a fost similar ntre cele dou grupuri. Aceasta a fost omogen n subgrupurile de pacieni definii prin caracteristici iniiale i tip de tratament fibrinolitic sau cu heparin. n studiul COMMIT, frecvena global a sngerrilor non-cerebrale majore sau cerebrale a fost mic i similar n cele dou grupuri. n studiul ACTIVE-A, frecvena sngerrilor majore a fost mai mare n grupul tratat cu clopidogrel + AAS fa de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% fa de 4,3%). n ambele grupuri, majoritatea sngerrilor majore au avut origine extracranian (5,3% n grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% n grupul tratat cu placebo + AAS), n principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% fa de 1,8%). A existat un exces al sngerrilor intracraniene n grupul tratat cu clopidogrel + AAS comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4% fa de, respectiv, 0,8%). Nu a existat o diferen semnificativ statistic ntre grupuri n ceea ce privete frecvenele sngerrii letale (1,1% n grupul tratat cu clopidogrel + AAS i 0,7% n grupul tratat cu placebo + AAS) i ale accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% i, respectiv, 0,6%). Lista sub form de tabel a reaciilor adverse Reaciile adverse care fie au aprut n timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate n tabelul de mai jos. Frecvena este definit prin urmtoarea convenie: frecvente (1/100 i

  • 27

    Baza de date MedDRA pe

    aparate, sisteme i organe

    Frecvente Mai puin frecvente

    Rare Foarte rare, cu frecven necunoscut*

    Tulburri oculare Hemoragie ocular (conjunctival, intraocular, retinian)

    Tulburri acustice i vestibulare

    Vertij

    Tulburri vasculare

    Hematom Hemoragie grav, hemoragie a plgii operatorii, vasculit, hipotensiune arterial

    Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale

    Epistaxis Hemoragie la nivelul tractului respirator (hemoptizie, hemoragie pulmonar), bronhospasm, pneumonit interstiial, pneumonie eozinofilic

    Tulburri gastro-intestinale

    Hemoragie gastro-intestinal, diaree, dureri abdominale, dispepsie

    Ulcer gastric i duodenal, gastrit, vrsturi, grea, constipaie, flatulen

    Hemoragie retroperitoneal

    Hemoragie gastro-intestinal i retroperitoneal cu evoluie letal, pancreatit, colit (inclusiv colit ulcerativ sau limfocitar), stomatit

    Tulburri hepatobiliare

    Insuficien hepatic acut, hepatit, valori anormale ale testelor funciei hepatice

    Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

    Echimoze Erupie cutanat, prurit, hemoragie cutanat (purpur)

    Dermatit buloas (necroliz epidermic toxic, sindrom Stevens Johnson, eritem polimorf, pustuloz exantematoas generalizat acut (PEGA)), angioedem, sindrom de hipersensibilitate la medicamente, erupie cutanat la medicamente, cu eozinofilie i simptome sistemice (DRESS), erupii cutanate eritematoase sau exfoliative, urticarie, eczem, lichen plan

    Tulburri ale aparatului genital i snului

    Ginecomastie

    Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv

    Hemoragii musculo-scheletice (hemartroz), artrit, artralgie, mialgie

    Tulburri renale i ale cilor urinare

    Hematurie Glomerulonefrit, creterea creatininemiei

  • 28

    Baza de date MedDRA pe

    aparate, sisteme i organe

    Frecvente Mai puin frecvente

    Rare Foarte rare, cu frecven necunoscut*

    Tulburri generale i la nivelul locului de administrare

    Sngerare la locul injectrii

    Febr

    Investigaii diagnostice

    Prelungire a timpului de sngerare, scdere a numrului de neutrofile, scdere a numrului de trombocite

    * Informaii referitoare la clopidogrel, cu frecven necunoscut. Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. 4.9 Supradozaj Supradozajul dup administrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de sngerare i, consecutiv, la complicaii hemoragice. n caz de sngerare, trebuie s se aib n vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu exist antidot al activitii farmacologice a clopidogrelului. Dac este necesar corectarea rapid a unui timp de sngerare prelungit, transfuzia de mas trombocitar poate corecta efectele clopidogrelului. 5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04. Mecanism de aciune Clopidogrelul este un pro-medicament al crui metabolit este un inhibitor al agregrii plachetare. Clopidogrelul trebuie s fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhib agregarea plachetar. Metabolitul activ al clopidogrelului inhib selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul su plachetar P2Y12 i activarea ulterioar mediat de ctre ADP a complexului glicoprotein GPIIb/IIIa, inhibnd astfel agregarea plachetar. Datorit legrii ireversibile, funcionalitatea trombocitelor expuse este afectat pentru tot restul duratei lor de via (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea funciei trombocitare normale are loc cu o vitez corespunztoare duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetar indus de ali agoniti dect ADP este, de asemenea, inhibat prin blocarea amplificrii activrii plachetare de ctre ADP eliberat. Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezint polimorfism sau sunt inhibate de ctre alte medicamente, nu toi pacienii vor avea un nivel adecvat al inhibrii plachetare.

  • 29

    Efecte farmacodinamice Administrarea repetat a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o important inhibare a agregrii plachetare induse de ADP, ncepnd din prima zi de tratament; aceast inhibare a crescut apoi progresiv i a atins starea de echilibru ntre a 3-a i a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnic de 75 mg a permis obinerea unui nivel mediu de inhibare a agregrii plachetare cuprins ntre 40% i 60%. Agregarea plachetar i timpul de sngerare au revenit treptat la valorile iniiale, n general ntr-un interval de 5 zile dup ntreruperea tratamentului. Eficacitate i siguran clinic Sigurana i eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate n 5 studii dublu-orb, care au inclus peste 88000 de pacieni: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS i studiile CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind administrate n asociere cu AAS i alte tratamente standard. Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterant a membrelor inferioare dovedit Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacieni cu aterotromboz, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (

  • 30

    creteri ale valorilor enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puin dou ori mai mari dect limita superioar a valorilor normale. Pacienilor li s-a administrat n mod randomizat clopidogrel (doza de ncrcare de 300 mg, urmat de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele administrate n asociere cu AAS (75-325 mg o dat pe zi) i alte tratamente standard. Pacienii au fost tratai timp de pn la un an. n CURE, 823 de pacieni (6,6%) au fost tratai concomitent cu antagoniti ai receptorilor GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparin a fost administrat la peste 90% dintre pacieni i riscul relativ de sngerare ntre clopidogrel i placebo nu a fost influenat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparin. Numrul de pacieni care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal al studiului [deces de cauz cardiovascular (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) n grupul tratat cu clopidogrel i de 719 (11,4%) n grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (I 95%: 10% - 28%; p=0,00009) n favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacienii tratai n mod conservator, de 29% la pacienii cu angioplastie coronarian transluminal percutan (PTCA) cu sau fr stent i de 10% la cei cu by-pass coronarian (coronary artery bypass graft CABG)]. Apariia de noi evenimente cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare) a fost prevenit, cu o reducere a riscului relativ de 22% (I: 8,6 - 33,4), 32% (I: 12,8 - 46,4), 4% (I: -26,9 - 26,7), 6% (I: -33,5 - 34,3) i 14% (I: -31,6 - 44,2) pe parcursul urmtoarelor intervale: 01 lun, 13 luni, 36 luni, 69 luni, respectiv 912 luni. Astfel, dup a 3-a lun de tratament beneficiul observat n grupul clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, n timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4). Utilizarea clopidogrelului n CURE a fost asociat cu o scdere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; I: 24,3% - 57,5%) i cu antagoniti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; I: 6,5% - 28,3%). Numrul de pacieni care au prezentat una dintre componentele criteriului final compus de evaluare (deces de cauz CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractar) a fost de 1035 (16,5%) n grupul tratat cu clopidogrel i de 1187 (18,8%) n grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (I 95%: 6% - 21%, p=0,0005), n favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativ statistic a incidenei infarctului miocardic [287 (4,6%) n grupul tratat cu clopidogrel i 363 (5,8%) n grupul placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenei respitalizrilor pentru angin pectoral instabil. Rezultatele obinute la grupe de pacieni cu caracteristici diferite (de exemplu angin pectoral instabil sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vrst, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. n mod special, n cadrul unei analize post-hoc la 2172 de pacieni (17% din populaia total din studiul CURE) supui implantrii de stent (Stent-CURE), datele au artat c, n comparaie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativ de 26,2% n favoarea clopidogrelului n ceea ce privete criteriul final principal compus de evaluare (deces de cauz CV, IM, accident vascular cerebral) i, de asemenea, o RRR semnificativ de 23,9% n ceea ce privete al doilea criteriu final principal compus de evaluare (deces de cauz CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractar). n plus, profilul de siguran al clopidogrelului la aceast subpopulaie de pacieni nu a ridicat nicio problem deosebit. Prin urmare, rezultatele n acest subset sunt n acord cu rezultatele globale ale studiului. Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate n faza acut sau pe termen lung (cum sunt: heparin/heparin cu mas molecular mic, antagoniti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante i inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei). Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dat pe zi). La pacienii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, sigurana i eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate n 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY i COMMIT. Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacieni care s-au prezentat n primele 12 ore de la debutul unui IM cu supradenivelare de segment ST i au fost programai pentru tratament trombolitic. Pacienilor li

  • 31

    s-a administrat clopidogrel (doz de ncrcare de 300 mg, urmat de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele n asociere cu AAS (150 pn la 325 mg ca doz de ncrcare, urmat de 75 pn la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic i, dup caz, o heparin. Pacienii au fost urmrii timp de 30 de zile. Criteriul final principal compus a fost apariia pe angiograma de la externare a arterei ocluzionate, implicate n infarct sau decesul sau IM recurent nainte de angiografia coronarian. La pacienii la care nu s-a efectuat angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent pn n ziua 8 sau pn la externare. Populaia de pacieni a inclus 19,7% femei i 29,2% pacieni 65 de ani. n total, 99,7% din pacieni au fost tratai cu fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% i nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% cu o heparin, 78,7% cu beta-blocante, 54,7% cu inhibitori ai ECA i 63% cu statine. Cincisprezece procente (15,0%) din pacienii din grupul tratat cu clopidogrel i 21,7% din cei din grupul la care s-a administrat placebo au atins criteriul final principal de evaluare, ceea ce reprezint o reducere a riscului absolut de 6,7% i o reducere a riscului relativ de 36% n favoarea clopidogrelului (I 95%: 24 - 47%; p < 0,001), n principal legat de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate n infarct. Acest beneficiu a fost similar n toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la vrsta i sexul pacientului, localizarea infarctului i tipul de fibrinolitic sau de heparin utilizat. Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacieni care s-au prezentat n primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susinut de modificri ECG (adic supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramur stng). Pacienilor li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), n asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau pn la externare. Criteriile finale principale compuse de evaluare au fost decesul de orice cauz i prima apariie a reinfarctrii, a accidentului vascular cerebral sau a decesului. Populaia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacieni 60 de ani (26% 70 de ani) i 54,5% pacieni tratai cu fibrinolitice. Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauz cu 7% (p = 0,029) i riscul relativ al asocierii reinfarctrii, accidentului vascular cerebral sau decesului cu 9% (p = 0,002), ceea ce reprezint o reducere a riscului absolut de 0,5% i, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vrst, sex, tratament cu sau fr fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat nc din primele 24 de ore. Fibrilaie atrial Studiile ACTIVE-W i ACTIVE-A, studii clinice separate n cadrul programului ACTIVE, au inclus pacieni cu fibrilaie atrial (FA) care au avut cel puin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au nrolat pacieni n studiul ACTIVE-W dac acetia erau candidai pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul ACTIVE-A a inclus pacieni care nu puteau fi tratai cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au dorit s primeasc acest tratament. Studiul ACTIVE-W a demonstrat c tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace comparativ cu clopidogrel i AAS. Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandat de AAS a fost de 75 pn la 100 mg/zi. Pacienii au fost tratai timp de pn la 5 ani. Pacienii randomizai n cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentat, de exemplu fie FA permanent sau cel puin 2 episoade de FA intermitent n ultimele 6 luni, i care au avut cel puin unul dintre urmtorii factori de risc: vrsta 75 ani sau vrsta cuprins ntre 55 i 74 ani i, fie diabet zaharat care necesit tratament medicamentos sau IM n antecedente, documentat, sau boal coronarian documentat; tratai pentru hipertensiune arterial; accident vascular cerebral n antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non-SNC; disfuncie ventricular

  • 32

    stng cu fracia de ejecie a ventriculului stng

  • 33

    5.2 Proprieti farmacocinetice Absorbie Clopidogrelul este absorbit rapid dup administrarea oral unic i repetat a dozei de 75 mg pe zi. Media concentraiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml dup o doz unic de 75 mg administrat pe cale oral) a fost atins la aproximativ 45 minute dup administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinar a metaboliilor clopidogrelului, absorbia acestuia este de cel puin 50%. Distribuie In vitro, clopidogrelul i principalul su metabolit (inactiv) circulant se leag reversibil de proteinele plasmatice umane (n proporie de 98% i, respectiv, 94%). Aceast legare de proteine nu este saturabil in vitro pentru un interval larg de concentraii. Metabolizare Clopidogrelul este metabolizat n proporie mare la nivelul ficatului. In vitro i in vivo, clopidogrelul este metabolizat n funcie de dou ci metabolice principale: una mediat de ctre esteraze i care duce la hidroliza n derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliii circulani), iar cealalt mediat de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai nti metabolizat la produsul intermediar 2-oxo-clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel duce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. Metabolitul activ se formeaz, n principal, pe calea CYP2C19, cu contribuia altor ctorva enzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leag rapid i ireversibil de receptorii plachetari, inhibnd astfel agregarea plachetar. Cmax a metabolitului activ este de dou ori mai mare dup o doz unic de ncrcare de 300 mg clopidogrel fa de cea atins dup patru zile cu doz de ntreinere de 75 mg. Cmax este atins dup aproximativ 30 pn la 60 minute dup administrare. Eliminare La om, dup administrarea oral a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doz s-a eliminat prin urin i aproximativ 46% prin fecale, ntr-un interval de 120 de ore dup administrare. Dup administrarea pe cale oral a unei doze unice de 75 mg, clopidogrelul are un timp de njumtire de aproximativ 6 ore. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, att dup administrarea unei doze unice, ct i dup administrarea de doze repetate. Farmacogenetic CYP2C19 este implicat n formarea att a metabolitului activ, ct i a metabolitului intermediar 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului i efectele antiplachetare, aa cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetar, difer n funcie de genotipul CYP2C19. Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizrii complete, n timp ce alelele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 sunt nefuncionale. Alelele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 reprezint majoritatea alelelor cu funcie redus la metabolizatorii cu activitate lent caucazieni (85%) i asiatici (99%). Celelalte alele asociate cu metabolizare absent sau redus sunt mai puin frecvente i includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lent va avea dou alele cu funcie pierdut aa cum se definete mai sus. Frecvenele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lent pe calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaia de culoare i 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului. Un studiu clinic ncruciat care a inclus 40 subieci sntoi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatic ultrarapid, complet, intermediar i lent), a evaluat rspunsurile farmacocinetic i antiplachetar, utiliznd o doz de 300 mg urmat de o doz de 75 mg/zi i o doz de 600 mg urmat de o doz de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de echilibru). Nu au fost observate diferene substaniale ntre metabolizatorii cu activitate ultrarapid, complet i intermediar n ceea ce privete expunerea la metabolitul activ i media inhibrii agregrii

  • 34

    plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lent, expunerea la metabolitul activ a sczut cu 63-71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet. Dup regimul de doze 300 mg/75 mg, rspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lent n medie cu 24% (24 ore) i 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) i 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate complet i comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) i 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediar. Atunci cnd metabolizatorii cu activitate lent au fost tratai cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare fa de regimul de doze 300 mg/75 mg. n plus, IAP a fost de 32% (24 ore) i 61% (ziua 5), care a fost mai mare fa de metabolizatorii cu activitate lent la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg i au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un regim adecvat de doze pentru acest grup de pacieni. n concordan cu rezultatele de mai sus, ntr-o meta-analiz incluznd 6 studii efectuate la 335 subieci tratai cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a artat c expunerea la metabolitul activ a sczut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediar i 72% pentru metabolizatorii cu activitate lent, n timp ce inhibarea agregrii plachetare (5 M ADP) a sczut cu 5,9% i, respectiv, cu 21,4% atunci cnd a fost comparat cu metabolizatorii cu activitate complet. Influena genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienii tratai cu clopidogrel nu a fost evaluat n studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienii tratai cu clopidogrel pentru care exist rezultate ale genotiprii: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) i ACTIVE-A (n=601), precum i o serie de studii de cohort publicate. n studiul clinic TRITON-TIMI 38 i 3 studii de cohort (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de pacieni cu status fie de metabolizator cu activitate intermediar, fie de metabolizator cu activitate lent a avut o rat mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic i accident vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet. n studiul clinic CHARISMA i unul dintre studiile clinice de cohort (Simon), a fost observat o rat crescut a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lent cnd s-a comparat cu metabolizatorii cu activitate complet. n studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A i unul dintre studiile clinice de cohort (Trenk), nu a fost observat o rat crescut a evenimentelor n funcie de statusul metabolizatorului. Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferene n rspunsul metabolizatorilor cu activitate lent. Grupe speciale de pacieni Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscut la aceste grupe speciale de pacieni. Insuficien renal Dup administrarea repetat a dozei de 75 mg pe zi la pacienii cu insuficien renal sever (clearance al creatininei ntre 5 i 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregrii plachetare ADP-induse a fost mai mic (25%) dect cel observat la subiecii sntoi, ns prelungirea timpului de sngerare a fost similar celei nregistrate la subiecii sntoi crora li s-a administrat o doz de 75 mg de clopidogrel pe zi. n plus, tolerana clinic a fost bun la toi pacienii. Insuficien hepatic Dup administrarea repetat a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacieni cu insuficien hepatic sever, inhibarea agregrii plachetare ADP-induse a fost similar cu cea observat la subiecii sntoi. Media prelungirii timpului de sngerare a fost, de asemenea, similar n cele dou grupuri.

  • 35

    Ras Prevalena alelelor CYP2C19 care determin o metabolizare intermediar sau lent pe calea CYP2C19 este diferit n funcie de ras/etnie (vezi Farmacogenetic). n literatur, sunt disponibile date limitate referitoare la populaia asiatic, pentru a putea evalua implicaiile clinice ale variabilitii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor clinice. 5.3 Date preclinice de siguran n timpul studiilor non-clinice efectuate la obolan i babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificrile hepatice. Acestea au aprut la doze care au reprezentat o expunere de cel puin 25 de ori mai mare dect cea observat la subiecii umani crora li s-a administrat doza terapeutic de 75 mg/zi i au fost consecina efectului asupra enzimelor hepatice implicate n metabolizare. La subiecii umani crora li s-a administrat clopidogrel n doza terapeutic nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice implicate n metabolizare. De asemenea, la obolan i babuin, la doze foarte mari, a fost raportat o tolerabilitate gastric mic pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice i/sau vrsturi). Nu s-a observat niciun efect carcinogen dup administrarea de clopidogrel, timp de 78 de sptmni la oarece i de 104 sptmni la obolan, n doze de pn la 77 mg/kg i zi (reprezentnd de cel puin 25 de ori expunerea unui subiect uman cruia i se administreaz doza terapeutic de 75 mg/zi). Clopidogrelul a fost studiat ntr-o serie de teste de genotoxicitate in vitro i in vivo i nu a prezentat genotoxicitate. Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea obolanilor masculi sau femele i nu a prezentat teratogenicitate nici la obolan, nici la iepure. Administrat la obolan n perioada de alptare, clopidogrelul a determinat o uoar ntrziere n dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetic specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au artat c molecula nemodificat sau metaboliii si sunt excretai prin lapte. n consecin, un efect direct (toxicitate uoar) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse. 6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor Nucleu:

    Manitol (E421) Macrogol 6000 Celuloz microcristalin Ulei de ricin hidrogenat Hidroxipropilceluloz cu substituie redus

    Film:

    Hipromeloz (E464) Lactoz monohidrat Triacetin (E1518) Dioxid de titan (E171) Oxid rou de fer (E172)

    Agent de polisare:

    Cear carnauba 6.2 Incompatibiliti Nu este cazul.

  • 36

    6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare. 6.5 Natura i coninutul ambalajului Blistere din aluminiu perforate pentru eliberarea unei uniti dozate, n cutii din carton, coninnd 4x1, 10x1, 30x1 sau 100x1 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Sanofi Clir SNC 54, rue La Botie F-75008 Paris Frana 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/98/069/008 - Cutie cu 4x1 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu perforate pentru eliberarea unei uniti dozate EU/1/98/069/009 - Cutie cu 30x1 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu perforate pentru eliberarea unei uniti dozate EU/1/98/069/010 - Cutie cu 100x1 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu perforate pentru eliberarea unei uniti dozate EU/1/98/069/012 - Cutie cu 10x1 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu perforate pentru eliberarea unei uniti dozate 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI Data primei autorizri: 15 iulie 1998 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 15 iulie 2008 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {ZZ luna AAAA} Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

  • 37

    ANEXA II A. FABRICANII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA

    SERIEI B. CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I

    UTILIZAREA C. ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE

    PUNERE PE PIA D. CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND UTILIZAREA

    SIGUR I EFICACE A MEDICAMENTULUI

  • 38

    A. FABRICANII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele i adresa fabricanilor responsabili pentru eliberarea seriei - Plavix 75 mg comprimate filmate Sanofi Winthrop Industrie 1, rue de la Vierge Ambars & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frana Delpharm Dijon 6, Boulevard de lEurope F-21800 Qutigny Frana Sanofi Synthelabo Limited Edgefield Avenue Fawdon Newcastle upon Tyne NE3 3TT UK Marea Britanie Prospectul tiprit al medicamentului trebuie s menioneze numele i adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. - Plavix 300 mg comprimate filmate Sanofi Winthrop Industrie 1, rue de la Vierge Ambars & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frana B. CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. C. ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Rapoartele periodice actualizate privind sigurana Deintorul autorizaiei de punere pe pia depune pentru acest medicament rapoarte periodice actualizate privind sigurana, conform cerinelor din lista de date de referin i frecvene de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menionat la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE i publicat pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGUR I EFICACE A

    MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PMR) Nu este cazul.

  • 39

    ANEXA III

    ETICHETAREA I PROSPECTUL

  • 40

    A. ETICHETAREA

  • 41

    INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Plavix 75 mg comprimate filmate clopidogrel 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conine clopidogrel 75 mg (sub form de hidrogensulfat). 3. LISTA EXCIPIENILOR Conine, de asemenea: ulei de ricin hidrogenat i lactoz. Vezi prospectul pentru informaii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL 28 comprimate filmate 50x1 comprimate filmate 84 comprimate filmate 100 comprimate filmate 30 comprimate filmate 90 comprimate filmate 14 comprimate filmate 7 comprimate filmate 5. MODUL I CALEA (CILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul nainte de utilizare. Cale oral 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

    PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. 7. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA}

  • 42

    9. CONDIII SPECIALE DE PSTRARE A se pstra la temperaturi sub 30C. (pentru blisterele din PVC/PVDC/Aluminiu) Sau Nu necesit condiii speciale de pstrare. (pentru blisterele din aluminiu/aluminiu) 10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

    NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

    11. NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Sanofi Clir SNC 54, rue La Botie F-75008 Paris Frana 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/98/069/001a 28 comprimate EU/1/98/069/001b 28 comprimate EU/1/98/069/002a 50x1 comprimate EU/1/98/069/002b 50x1 comprimate EU/1/98/069/003a 84 comprimate EU/1/98/069/003b 84 comprimate EU/1/98/069/004a 100 comprimate EU/1/98/069/004b 100 comprimate EU/1/98/069/005a 30 comprimate EU/1/98/069/005b 30 comprimate EU/1/98/069/006a 90 comprimate EU/1/98/069/006b 90 comprimate EU/1/98/069/007a 14 comprimate EU/1/98/069/007b 14 comprimate EU/1/98/069/011a 7 comprimate EU/1/98/069/011b 7 comprimate 13. SERIA DE FABRICAIE Serie 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. 15. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAII N BRAILLE Plavix 75 mg

  • 43

    MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER BLISTER / 7, 14, 28 sau 84 comprimate 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Plavix 75 mg comprimate filmate clopidogrel 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Sanofi Clir SNC 3. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA} 4. SERIA DE FABRICAIE Serie 5. ALTE INFORMAII Zilele sptmnii Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du Sptmna 1 Sptmna 2 (pentru cutiile cu 14, 28 i 84 comprimate) Sptmna 3 (pentru cutiile cu 28 i 84 comprimate) Sptmna 4 (pentru cutiile cu 28 i 84 comprimate)

  • 44

    MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT BLISTER / 30, 50x1, 90 sau 100 comprimate 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Plavix 75 mg comprimate filmate clopidogrel 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Sanofi Clir SNC 3. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA} 4. SERIA DE FABRICAIE Serie 5. ALTE INFORMAII

  • 45

    INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AM BALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Plavix 300 mg comprimate filmate clopidogrel 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conine clopidogrel 300 mg (sub form de hidrogensulfat). 3. LISTA EXCIPIENILOR Conine, de asemenea: ulei de ricin hidrogenat i lactoz. Vezi prospectul pentru informaii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL 4x1 comprimate filmate 30x1 comprimate filmate 100x1 comprimate filmate 10x1 comprimate filmate 5. MODUL I CALEA (CILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul nainte de utilizare. Cale oral 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

    PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. 7. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

  • 46

    10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

    11. NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Sanofi Clir SNC 54, rue La Botie F-75008 Paris Frana 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/98/069/008 4x1 comprimate filmate EU/1/98/069/009 30x1 comprimate filmate EU/1/98/069/010 100x1 comprimate filmate EU/1/98/069/012 10x1 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAIE Serie 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. 15. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAII N BRAILLE Plavix 300 mg

  • 47

    MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT BLISTER / 4x1, 10x1, 30x1 sau 100x1 comprimate 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Plavix 300 mg comprimate filmate clopidogrel 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Sanofi Clir SNC 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAIE Serie 5. ALTE INFORMAII

  • 48

    B. PROSPECTUL

  • 49

    Prospect: Informaii pentru utilizator

    Plavix 75 mg comprimate filmate clopidogrel

    Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s luai acest medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr. - Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. - Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor

    persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne de boal ca dumneavoastr. - Dac manifestai orice reacii adverse, inclusiv orice reacie advers nemenionat n acest

    prospect, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Vezi pct. 4. Ce gsii n acest prospect: 1. Ce este Plavix i pentru ce se utilizeaz 2. Ce trebuie s tii nainte s luai Plavix 3. Cum s luai Plavix 4. Reacii adverse posibile 5. Cum se pstreaz Plavix 6. Coninutul ambalajului i alte informaii 1. Ce este Plavix i pentru ce se utilizeaz Plavix conine clopidogrel i aparine unei clase de medicamente numite antiagregante plachetare. Trombocitele (plachetele sanguine) sunt elemente circulante foarte mici din snge, care se alipesc (se agreg) n timpul formrii unui cheag de snge. Prevenind aceast agregare, medicamentele antiagregante plachetare scad riscul de formare a cheagurilor de snge (proces numit tromboz). Plavix este utilizat de ctre aduli pentru a preveni formarea cheagurilor de snge (trombilor) n vasele sanguine (artere) rigidizate. Aceast boal este cunoscut sub denumirea de aterotromboz i poate duce la apariia de evenimente aterotrombotice (cum sunt accidentul vascular cerebral, criza de inim sau decesul). Vi s-a prescris Plavix pentru a preveni formarea cheagurilor de snge i a reduce riscul de apariie a acestor evenimente severe, deoarece: - dumneavoastr avei o boal caracterizat prin rigidizarea arterelor (cunoscut i sub numele de

    ateroscleroz) i - dumneavoastr ai avut deja o criz de inim, un accident vascular cerebral sau avei o boal

    cunoscut sub numele de arteriopatie obliterant a membrelor inferioare sau - dumneavoastr ai avut o durere toracic sever, cunoscut sub numele de angin pectoral

    instabil sau infarct miocardic (criz de inim). Pentru tratamentul acestei afeciuni, este posibil ca medicul dumneavoastr s v fi implantat un stent n artera blocat sau ngustat pentru a restabili fluxul de snge eficient. Medicul dumneavoastr trebuie s v prescrie i acid acetilsalicilic (o substan prezent n numeroase medicamente utilizate pentru a calma durerea i a reduce febra, precum i pentru a preveni formarea cheagurilor de snge).

    - dumneavoastr avei bti neregulate ale inimii, o afeciune numit fibrilaie atrial i nu putei lua medicamente cunoscute sub denumirea de anticoagulante orale (antagoniti ai vitaminei K), care previn formarea unor noi cheaguri de snge i previn creterea cheagurilor de snge existente. Trebuie s fii deja informat c anticoagulantele orale sunt mult mai eficace pentru aceast afeciune fa de acidul acetilsalicilic sau fa de utilizarea Plavix n asociere cu acid acetilsalicilic. Medicul dumneavoastr v-a prescris Plavix plus acid acetilsalicilic dac nu putei lua anticoagulante orale i nu prezentai un risc major de sngerare.

  • 50

    2. Ce trebuie s tii nainte s luai Plavix Nu luai Plavix Dac suntei alergic (hipersensibil) la clopidogrel sau la oricare dintre celelalte componente ale

    acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dac avei o afeciune care n prezent produce sngerare, cum este ulcerul gastric, sau o

    sngerare la nivelul creierului. Dac avei insuficien hepatic sever. n cazul n care credei c vreuna dintre acestea se aplic la dumneavoastr sau dac nu suntei sigur, consultai-v cu medicul dumneavoastr nainte de a lua Plavix. Atenionri i precauii nainte s luai Plavix, trebuie s spunei medicului dumneavoastr dac v aflai n oricare dintre urmtoarele situaii: dac avei risc de sngerare, ca de exemplu:

    - avei o afeciune care poate determina sngerare intern (cum este ulcerul gastric). - avei o tulburare de coagulare, care v predispune la sngerare intern (sngerare n interiorul

    oricrui esut, organ sau articulaie). - ai avut recent un traumatism grav. - vi s-a efectuat recent o intervenie chirurgical (inclusiv stomatologic). - vi se va efectua o intervenie chirurgical (inclusiv stomatologic) n urmtoarele 7 zile.

    dac ai avut un cheag de snge ntr-o arter din creier (accident vascular cerebral ischemic) n ultimele 7 zile.

    dac avei o afeciune a ficatului sau a rinichilor. dac ai fcut alergie sau ai avut o reacie la orice medicament utilizat pentru a trata boala

    dumneavoastr. n timp ce urmai tratament cu Plavix: Trebuie s-l informai pe medicul dumneavoastr dac urmeaz s vi se efectueze o intervenie

    chirurgical (inclusiv stomatologic). De asemenea, trebuie s-l informai imediat pe medicul dumneavoastr dac avei o afeciune

    (cunoscut, de asemenea, ca purpur trombotic trombocitopenic sau PTT) care include febr i vnti sub piele, care pot s apar sub forma unor pete roii punctiforme, asociate sau nu cu oboseal pronunat inexplicabil, confuzie, nglbenire a pielii sau a albului ochilor (icter) (vezi pct. 4 Reacii adverse posibile).

    Dac v tiai sau v rnii, oprirea sngerrii poate s necesite mai mult timp dect de obicei. Acest fapt este legat de modul n care acioneaz medicamentul dumneavoastr, deoarece acesta previne formarea cheagurilor de snge. n cazul tieturilor sau rnilor superficiale, de exemplu cele din timpul brbieritului, nu trebuie s v ngrijorai. Cu toate acestea, dac sngerarea v ngrijoreaz, trebuie s v adresai imediat medicului dumneavoastr (vezi pct. 4 Reacii adverse posibile).

    Medicul dumneavoastr poate recomanda efectuarea de analize de snge. Copii i adolesceni Nu administrai acest medicament la copii, deoarece nu are aciune terapeutic. Plavix mpreun cu alte medicamente Spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai, ai luat recent sau s-ar putea s luai orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Anumite alte medicamente pot influena efectele Plavix sau invers. Trebuie s spunei cu precizie medicului dumneavoastr dac utilizai - medicamente care v pot crete riscul de sngerare, cum sunt:

    o anticoagulante orale, medicamente utilizate pentru a reduce coagularea sngelui,

  • 51

    o un medicament antiinflamator nesteroidian, utilizat de obicei pentru a trata afeciuni dureroase i/sau inflamatorii ale muchilor sau articulaiilor,

    o heparin sau orice alt medicament injectabil utilizat pentru a reduce coagularea sngelui, o ticlopidin sau un alt medicament antiagregant plachetar, o un inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei (inclusiv, dar fr a se limita la, fluoxetin

    sau fluvoxamin), medicamente utilizate de obicei pentru a trata depresia, - omeprazol sau esomeprazol, medicamente utilizate pentru a trata jena gastric, - fluconazol sau voriconazol, medicamente utilizate pentru a trata infecii fungice, - efavirenz, un medicament utilizat pentru tratarea infeciilor cu HIV (virusul imunodeficienei

    umane), - carbamazepin, un medicament utilizat pentru a trata anumite forme de epilepsie, - moclobemid, medicament utilizat pentru a trata depresia, - repaglinid, medicament utilizat pentru a trata diabetul zaharat, - paclitaxel, medicament utilizat pentru a trata cancerul. Dac ai avut o durere toracic sever (angin pectoral instabil sau criz de inim), Plavix v poate fi prescris n asociere cu acid acetilsalicilic, o substan prezent n numeroase medicamente utilizate pentru a calma durerea i a reduce febra. Utilizarea ocazional a acidului acetilsalicilic (nu mai mult de 1000 mg ntr-un interval de 24 de ore) nu ar trebui, n general, s ridice probleme, dar utilizarea n alte situaii de acid acetilsalicilic, pe perioade prelungite, trebuie discutat cu medicul dumneavoastr. Plavix mpreun cu alimente i buturi Plavix poate fi luat cu sau fr alimente. Sarcina i alptarea Este preferabil s nu luai acest medicament n cursul sarcinii. Dac suntei gravid sau credei c suntei gravid, trebuie s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului nainte de a lua Plavix. Dac rmnei gravid n timpul tratamentului cu Plavix, adresai-v imediat medicului dumneavoastr, deoarece se recomand s nu luai clopidogrel n timpul sarcinii. Nu trebuie s alptai n timpul tratamentului cu acest medicament. Dac alptai sau plnuii s alptai, discutai cu medicul dumneavoastr nainte de a lua acest medicament. Adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului pentru recomandri nainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Este puin probabil ca Plavix s v afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Plavix conine lactoz Dac medicul dumneavoastr v-a atenionat c avei intoleran la unele categorii de glucide (de exemplu lactoz), v rugm s-l ntrebai nainte de a lua acest medicament. Plavix conine ulei de ricin hidrogenat Acesta poate provoca jen gastric sau diaree. 3. Cum s luai Plavix Luai ntotdeauna acest medicament exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr sau farmacistul. Discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul dac nu suntei sigur.

  • 52

    Doza recomandat, inclusiv la pacienii cu o afeciune numit fibrilaie atrial (bti neregulate ale inimii), este de un comprimat de Plavix a 75 mg pe zi, administrat pe cale oral, cu sau fr alimente i la aceeai or n fiecare zi. Dac ai avut o durere toracic sever (angin pectoral instabil sau criz de inim), medicul dumneavoastr v poate prescrie 300 mg de Plavix (1 comprimat a 300 mg sau 4 comprimate a 75 mg) o dat, la nceputul tratamentului. Apoi, doza recomandat este de un comprimat de Plavix a 75 mg pe zi, aa cum este descris mai sus. Trebuie s luai Plavix att timp ct v-a recomandat medicul dumneavoastr. Dac luai mai mult Plavix dect trebuie Trebuie s v adresai medicului dumneavoastr sau departamentului de urgen al celui mai apropiat spital, deoarece exist risc crescut de sngerare. Dac uitai s luai Plavix Dac uitai s luai o doz de Plavix, dar v amintii n mai puin de 12 ore, luai imediat comprimatul dumneavoastr i apoi luai urmtorul comprimat la ora obinuit. Dac v amintii dup mai mult de 12 ore, atunci luai numai doza urmtoare, la ora obinuit. Nu luai o doz dubl pentru a compensa comprimatul uitat. n cazul cutiilor cu 7, 14, 28 i 84 comprimate, putei verifica ultima zi n care ai luat un comprimat de Plavix n funcie de zilele sptmnii inscripionate pe blister. Dac ncetai s luai Plavix Nu ntrerupei tratamentul, cu excepia cazului n care medicul v spune s procedai astfel. Discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul nainte de ntreruperea tratamentului. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. Reacii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Adresai-v imediat medicului dumneavoastr dac apar:

    - febr, semne de infecie sau oboseal pronunat. Acestea pot fi determinate de scderea numrului anumitor celule din snge, care apare n cazuri rare.

    - semne de tulburri ale ficatului, cum sunt nglbenire a pielii i/sau a albului ochilor (icter), asociat sau nu cu sngerare, care poate s apar sub piele sub forma unor pete roii punctiforme, i/sau confuzie (vezi pct. 2 Atenionri i precauii).

    - umflare a mucoasei bucale sau manifestri la nivelul pielii, cum sunt erupii trectoare i mncrime, vezicule pe piele. Acestea pot fi semnele unei reacii alergice.

    Reaciile adverse cel mai frecvent raportate pentru Plavix sunt sngerrile. Sngerrile pot s apar sub form de hemoragie gastric sau intestinal, vnti, hematoame (sngerare sau vntaie neobinuite, sub piele), sngerare din nas, prezena de snge n urin. De asemenea, ntr-un numr mic de cazuri, au fost raportate sngerri la nivelul ochilor, n interiorul capului, plmnilor sau articulaiilor. Dac avei sngerri prelungite n timp ce luai Plavix Dac v tiai sau v rnii, oprirea sngerrii poate s necesite mai mult timp dect de obicei. Acest fapt este legat de modul n care acioneaz medicamentul dumneavoastr, deoarece el previne formarea cheagurilor de snge. n cazul tieturilor sau rnilor superficiale, de exemplu cele din timpul

  • 53

    brbieritului, nu trebuie s v ngrijorai. Cu toate acestea, dac suntei ngrijorat n legtur cu sngerarea pe care o avei, trebuie s v adresai imediat medicului dumneavoastr (vezi pct. 2 Atenionri i precauii). Alte reacii adverse includ: Reacii adverse frecvente (pot aprea la 1 din 10 persoane): Diaree, dureri abdominale, indigestie sau arsuri n capul pieptului. Reacii adverse mai puin frecvente (pot aprea la 1 din 100 de persoane): Durere de cap, ulcer gastric, vrsturi, grea, constipaie, gaze n exces n stomac sau intestine, erupii trectoare pe piele, mncrime, ameeli, senzaie de furnicturi i amoreli. Reacii adverse rare (pot aprea la 1 din 1000 de persoane): Vertij, mrirea snilor la brbai. Reacii adverse foarte rare (pot aprea la 1 din 10000 de persoane): Icter; durere abdominal sever, asociat sau nu cu durere de spate; febr, dificulti la respiraie, uneori asociate cu tuse; reacii alergice generalizate (de exemplu senzaie general de cldur i disconfort aprut brusc, pn la lein); umflare a mucoasei bucale; vezicule pe piele; alergie pe piele; leziuni ale mucoasei bucale (stomatit); scdere a tensiunii arteriale; confuzie; halucinaii; dureri articulare; dureri musculare; modificri ale gustului alimentelor. n plus, medicul dumneavoastr poate identifica modificri ale analizelor dumneavoastr de snge i urin. Raportarea reaciilor adverse Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind sigurana acestui medicament. 5. Cum se pstreaz Plavix Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor. Nu utilizai acest medicament dup data de expirare nscris pe cutie i pe blister dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. A se vedea condiiile de pstrare menionate pe cutie. A se pstra la temperaturi sub 30C, dac Plavix este furnizat n blistere din PVC/PVDC/Aluminiu. Dac Plavix este furnizat n blistere din aluminiu/aluminiu, nu necesit condiii speciale de pstrare. Nu utilizai acest medicament dac observai semne vizibile de deteriorare. Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Coninutul ambalajului i alte informaii Ce conine Plavix Substana activ este clopidogrelul. Fiecare comprimat conine clopidogrel 75 mg (sub form de hidrogensulfat).

  • 54

    Celelalte componente sunt (vezi pct. 2 Plavix conine lactoz i Plavix conine ulei de ricin hidrogenat):

    - Nucleu: manitol (E421), ulei de ricin hidrogenat, celuloz microcristalin, macrogol 6000 i hidroxipropilceluloz cu substituie redus,

    - Film: lactoz monohidrat (zahrul din lapte), hipromeloz (E464), triacetin (E1518), oxid rou de fer (E172) i dioxid de titan (E171),

    - Agent de polisare: cear carnauba. Cum arat Plavix i coninutul ambalajului Comprimatele filmate de Plavix 75 mg sunt rotunde, biconvexe, de culoare roz, inscripionate cu 75 pe o fa i 1171 pe cealalt fa. Plavix este ambalat n cutii din carton ce conin:

    - 7, 14, 28, 30, 84, 90 sau 100 de comprimate n blistere din PVC/PVDC/Aluminiu sau blistere din aluminiu/aluminiu

    - 50x1 comprimate n blistere din PVC/PVDC/Aluminiu sau blistere din aluminiu/aluminiu perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

    Deintorul autorizaiei de punere pe pia i fabricantul Deintorul autorizaiei de punere pe pia: Sanofi Clir SNC 54, rue La Botie - F-75008 Paris - Frana Fabricantul: Sanofi Winthrop Industrie 1, rue de la Vierge, Ambars & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frana sau Sanofi-Synthelabo Limited, Edgefield Avenue, Fawdon, Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear, NE3 3TT - UK, Marea Britanie sau Delpharm Dijon 6, boulevard de lEurope, F-21800 Qutigny, Frana Pentru orice informaii referitoare la acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a deintorului autorizaiei de punere pe pia: Belgi/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tl/Tel: +32 (0)2 710 54 00

    Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224

    sanofi-aventis Bulgaria EOOD : +359 (0)2 970 53 00

    Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tl/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

    esk republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111

    Magyarorszg sanofi-aventis zrt., Magyarorszg Tel: +36 1 505 0050

    Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00

    Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022

    Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010

    Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755

  • 55

    Eesti sanofi-aventis Estonia O Tel: +372 627 34 88

    Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00

    sanofi-aventis AEBE : +30 210 900 16 00

    sterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 0

    Espaa sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

    Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel: +48 22 280 00 00

    France sanofi-aventis France Tl: 0 800 222 555 Appel depuis ltranger: +33 1 57 63 23 23

    Portugal Sanofi - Produtos Farmacuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400

    Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00

    Romnia Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36

    Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

    Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00

    sland Vistor hf. Smi: +354 535 7000

    Slovensk republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100

    Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39.800.536389

    Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

    sanofi-aventis Cyprus Ltd. : +357 22 871600

    Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00

    Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51

    United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101

    Acest prospect a fost revizuit n {luna AAAA}. Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

  • 56

    Prospect: Informaii pentru utilizator

    Plavix 300 mg comprimate filmate

    clopidogrel Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s luai acest medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr. - Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. - Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor

    persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne de boal ca dumneavoastr. - Dac manifestai orice reacii adverse, inclusiv orice reacie advers nemenionat n acest

    prospect, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Vezi pct. 4. Ce gsii n acest prospect: 1. Ce este Plavix i pentru ce se utilizeaz 2. Ce trebuie s tii nainte s luai Plavix 3. Cum s luai Plavix 4. Reacii adverse posibile 5. Cum se pstreaz Plavix 6. Coninutul ambalajului i alte informaii 1. Ce este Plavix i pentru ce se utilizeaz Plavix conine clopidogrel i aparine unei clase de medicamente numite antiagregante plachetare. Trombocitele (plachetele sanguine) sunt elemente circulante foarte mici din snge, care se alipesc (se agreg) n timpul formrii unui cheag de snge. Prevenind aceast agregare, medicamentele antiagregante plachetare scad riscul de formare a cheagurilor de snge (proces numit tromboz). Plavix este utilizat de ctre aduli pentru a preveni formarea cheagurilor de snge (trombilor) n vasele sanguine (artere) rigidizate. Aceast boal este cunoscut sub denumirea de aterotromboz i poate duce la apariia de evenimente aterotrombotice (cum sunt accidentul vascular cerebral, criza de inim sau decesul). Vi s-a prescris Plavix pentru a preveni formarea cheagurilor de snge i a reduce riscul de apariie a acestor evenimente severe, deoarece: - dumneavoastr avei o boal caracterizat prin rigidizarea arterelor (cunoscut i sub numele de

    ateroscleroz) i - dumneavoastr ai avut deja o criz de inim, un accident vascular cerebral sau avei o boal

    cunoscut sub numele de arteriopatie obliterant a membrelor inferioare sau - dumneavoastr ai avut o durere toracic sever, cunoscut sub numele de angin pectoral

    instabil sau infarct miocardic (criz de inim). Pentru tratamentul acestei afeciuni, este posibil ca medicul dumneavoastr s v fi implantat un stent n artera blocat sau ngustat pentru a restabili fluxul de snge eficient. Medicul dumneavoastr trebuie s v prescrie i acid acetilsalicilic (o substan prezent n numeroase medicamente utilizate pentru a calma durerea i a reduce febra, precum i pentru a preveni formarea cheagurilor de snge).

    - dumneavoastr avei bti neregulate ale inimii, o afeciune numit fibrilaie atrial i nu putei lua medicamente cunoscute sub denumirea de anticoagulante orale (antagoniti ai vitaminei K), care previn formarea unor noi cheaguri de snge i previn creterea cheagurilor de snge existente. Trebuie s fii deja informat c anticoagulantele orale sunt mult mai eficace pentru aceast afeciune fa de acidul acetilsalicilic sau fa de utilizarea Plavix n asociere cu acid acetilsalicilic. Medicul dumneavoastr v-a prescris Plavix plus acid acetilsalicilic dac nu putei lua anticoagulante orale i nu prezentai un risc major de sngerare.

  • 57

    2. Ce trebuie s tii nainte s luai Plavix Nu luai Plavix Dac suntei alergic (hipersensibil) la clopidogrel sau la oricare dintre celelalte componente ale

    acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dac avei o afeciune care n prezent produce sngerare, cum este ulcerul gastric, sau o

    sngerare la nivelul creierului. Dac avei insuficien hepatic sever. n cazul n care credei c vreuna dintre acestea se aplic la dumneavoastr sau dac nu suntei sigur, consultai-v cu medicul dumneavoastr nainte de a lua Plavix. Atenionri i precauii nainte s luai Plavix, trebuie s spunei medicului dumneavoastr dac v aflai n oricare dintre urmtoarele situaii: dac avei risc de sngerare, ca de exemplu:

    - avei o afeciune care poate determina sngerare intern (cum este ulcerul gastric). - avei o tulburare de coagulare, care v predispune la sngerare intern (sngerare n interiorul

    oricrui esut, organ sau articulaie). - ai avut recent un traumatism grav. - vi s-a efectuat recent o intervenie chirurgical (inclusiv stomatologic). - vi se va efectua o intervenie chirurgical (inclusiv stomatologic) n urmtoarele 7 zile.

    dac ai avut un cheag de snge ntr-o arter din creier (accident vascular cerebral ischemic) n ultimele 7 zile.

    dac avei o afeciune a ficatului sau a rinichilor. dac ai fcut alergie sau ai avut o reacie la orice medicament utilizat pentru a trata boala

    dumneavoastr. n timp ce urmai tratament cu Plavix: Trebuie s-l informai pe medicul dumneavoastr dac urmeaz s vi se efectueze o intervenie

    chirurgical (inclusiv stomatologic). De asemenea, trebuie s-l informai imediat pe medicul dumneavoastr dac avei o afeciune

    (cunoscut, de asemenea, ca purpur trombotic trombocitopenic sau PTT) care include febr i vnti sub piele, care pot s apar sub forma unor pete roii punctiforme, asociate sau nu cu oboseal pronunat inexplicabil, confuzie, nglbenire a pielii sau a albului ochilor (icter) (vezi pct. 4 Reacii adverse posibile).

    Dac v tiai sau v rnii, oprirea sngerrii poate s necesite mai mult timp dect de obicei. Acest fapt este legat de modul n care acioneaz medicamentul dumneavoastr, deoarece acesta previne formarea cheagurilor de snge. n cazul tieturilor sau rnilor superficiale, de exemplu cele din timpul brbieritului, nu trebuie s v ngrijorai. Cu toate acestea, dac sngerarea v ngrijoreaz, trebuie s v adresai imediat medicului dumneavoastr (vezi pct. 4 Reacii adverse posibile).

    Medicul dumneavoastr poate recomanda efectuarea de analize de snge. Copii i adolesceni Nu administrai acest medicament la copii, deoarece nu are aciune terapeutic. Plavix mpreun cu alte medicamente Spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai, ai luat recent sau s-ar putea s luai orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Anumite alte medicamente pot influena efectele Plavix sau invers. Trebuie s spunei cu precizie medicului dumneavoastr dac utilizai - medicamente care v pot crete riscul de sngerare, cum sunt:

    o anticoagulante orale, medicamente utilizate pentru a reduce coagularea sngelui,

  • 58

    o un medicament antiinflamator nesteroidian, utilizat de obicei pentru a trata afeciuni dureroase i/sau inflamatorii ale muchilor sau articulaiilor,

    o heparin sau orice alt medicament injectabil utilizat pentru a reduce coagularea sngelui, o ticlopidin sau un alt medicament antiagregant plachetar, o un inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei (inclusiv, dar fr a se limita la, fluoxetin

    sau fluvoxamin), medicamente utilizate de obicei pentru a trata depresia, - omeprazol sau esomeprazol, medicamente utilizate pentru a trata jena gastric, - fluconazol sau voriconazol, medicamente utilizate pentru a trata infecii fungice, - efavirenz, un medicament utilizat pentru tratarea infeciilor cu HIV (virusul imunodeficienei

    umane), - carbamazepin, un medicament utilizat pentru a trata anumite forme de epilepsie, - moclobemid, medicament utilizat pentru a trata depresia, - repaglinid, medicament utilizat pentru a trata diabetul zaharat, - paclitaxel, medicament utilizat pentru a trata cancerul. Dac ai avut o durere toracic sever (angin pectoral instabil sau criz de inim), Plavix v poate fi prescris n asociere cu acid acetilsalicilic, o substan prezent n numeroase medicamente utilizate pentru a calma durerea i a reduce febra. Utilizarea ocazional a acidului acetilsalicilic (nu mai mult de 1000 mg ntr-un interval de 24 de ore) nu ar trebui, n general, s ridice probleme, dar utilizarea n alte situaii de acid acetilsalicilic, pe perioade prelungite, trebuie discutat cu medicul dumneavoastr. Plavix mpreun cu alimente i buturi Plavix poate fi luat cu sau fr alimente. Sarcina i alptarea Este preferabil s nu luai acest medicament n cursul sarcinii. Dac suntei gravid sau credei c suntei gravid, trebuie s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului nainte de a lua Plavix. Dac rmnei gravid n timpul tratamentului cu Plavix, adresai-v imediat medicului dumneavoastr, deoarece se recomand s nu luai clopidogrel n timpul sarcinii. Nu trebuie s alptai n timpul tratamentului cu acest medicament. Dac alptai sau plnuii s alptai, discutai cu medicul dumneavoastr nainte de a lua acest medicament. Adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului pentru recomandri nainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Este puin probabil ca Plavix s v afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Plavix conine lactoz Dac medicul dumneavoastr v-a atenionat c avei intoleran la unele categorii de glucide (de exemplu lactoz), v rugm s-l ntrebai nainte de a lua acest medicament. Plavix conine ulei de ricin hidrogenat Acesta poate provoca jen gastric sau diaree. 3. Cum s luai Plavix Luai ntotdeauna acest medicament exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr sau farmacistul. Discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul dac nu suntei sigur.

  • 59

    Doza recomandat, inclusiv la pacienii cu o afeciune numit fibrilaie atrial (bti neregulate ale inimii), este de un comprimat de Plavix a 75 mg pe zi, administrat pe cale oral, cu sau fr alimente i la aceeai or n fiecare zi. Dac ai avut o durere toracic sever (angin pectoral instabil sau criz de inim), medicul dumneavoastr v poate prescrie 300 mg de Plavix (1 comprimat a 300 mg sau 4 comprimate a 75 mg) o dat, la nceputul tratamentului. Apoi, doza recomandat este de un comprimat de Plavix a 75 mg pe zi, aa cum este descris mai sus. Trebuie s luai Plavix att timp ct v-a recomandat medicul dumneavoastr. Dac luai mai mult Plavix dect trebuie Trebuie s v adresai medicului dumneavoastr sau departamentului de urgen al celui mai apropiat spital, deoarece exist risc crescut de sngerare. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. Reacii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Adresai-v imediat medicului dumneavoastr dac apar:

    - febr, semne de infecie sau oboseal pronunat. Acestea pot fi determinate de scderea numrului anumitor celule din snge, care apare n cazuri rare.

    - semne de tulburri ale ficatului, cum sunt nglbenire a pielii i/sau a albului ochilor (icter), asociat sau nu cu sngerare, care poate s apar sub piele sub forma unor pete roii punctiforme, i/sau confuzie (vezi pct. 2 Atenionri i precauii).

    - umflare a mucoasei bucale sau manifestri la nivelul pielii, cum sunt erupii trectoare i mncrime, vezicule pe piele. Acestea pot fi semnele unei reacii alergice.

    Reaciile adverse cel mai frecvent raportate pentru Plavix sunt sngerrile. Sngerrile pot s apar sub form de hemoragie gastric sau intestinal, vnti, hematoame (sngerare sau vntaie neobinuite, sub piele), sngerare din nas, prezena de snge n urin. De asemenea, ntr-un numr mic de cazuri, au fost raportate sngerri la nivelul ochilor, n interiorul capului, plmnilor sau articulaiilor. Dac avei sngerri prelungite n timp ce luai Plavix Dac v tiai sau v rnii, oprirea sngerrii poate s necesite mai mult timp dect de obicei. Acest fapt este legat de modul n care acioneaz medicamentul dumneavoastr, deoarece el previne formarea cheagurilor de snge. n cazul tieturilor sau rnilor superficiale, de exemplu cele din timpul brbieritului, nu trebuie s v ngrijorai. Cu toate acestea, dac suntei ngrijorat n legtur cu sngerarea pe care o avei, trebuie s v adresai imediat medicului dumneavoastr (vezi pct. 2 Atenionri i precauii). Alte reacii adverse includ: Reacii adverse frecvente (pot aprea la 1 din 10 persoane): Diaree, dureri abdominale, indigestie sau arsuri n capul pieptului. Reacii adverse mai puin frecvente (pot aprea la 1 din 100 de persoane): Durere de cap, ulcer gastric, vrsturi, grea, constipaie, gaze n exces n stomac sau intestine, erupii trectoare pe piele, mncrime, ameeli, senzaie de furnicturi i amoreli. Reacii adverse rare (pot aprea la 1 din 1000 de persoane): Vertij, mrirea snilor la brbai.

  • 60

    Reacii adverse foarte rare (pot aprea la 1 din 10000 de persoane): Icter; durere abdominal sever, asociat sau nu cu durere de spate; febr, dificulti la respiraie, uneori asociate cu tuse; reacii alergice generalizate (de exemplu senzaie general de cldur i disconfort aprut brusc, pn la lein); umflare a mucoasei bucale; vezicule pe piele; alergie pe piele; leziuni ale mucoasei bucale (stomatit); scdere a tensiunii arteriale; confuzie; halucinaii; dureri articulare; dureri musculare; modificri ale gustului alimentelor. n plus, medicul dumneavoastr poate identifica modificri ale analizelor dumneavoastr de snge i urin. Raportarea reaciilor adverse Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind sigurana acestui medicament. 5. Cum se pstreaz Plavix Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor. Nu utilizai acest medicament dup data de expirare nscris pe cutie i pe blister dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare. Nu utilizai acest medicament dac observai semne vizibile de deteriorare. Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Coninutul ambalajului i alte informaii Ce conine Plavix Substana activ este clopidogrelul. Fiecare comprimat conine clopidogrel 300 mg (sub form de hidrogensulfat). Celelalte componente sunt (vezi pct. 2 Plavix conine lactoz i Plavix conine ulei de ricin hidrogenat):

    - Nucleu: manitol (E421), ulei de ricin hidrogenat, celuloz microcristalin, macrogol 6000 i hidroxipropilceluloz cu substituie redus,

    - Film: lactoz monohidrat (zahrul din lapte), hipromeloz (E464), triacetin (E1518), oxid rou de fer (E172) i dioxid de titan (E171),

    - Agent de polisare: cear carnauba. Cum arat Plavix i coninutul ambalajului Comprimatele filmate de Plavix 300 mg sunt oblongi, de culoare roz, inscripionate cu 300 pe o fa i 1332 pe cealalt fa. Plavix este ambalat n cutii din carton ce conin 4x1, 10x1, 30x1 i 100x1 comprimate n blistere din aluminiu/aluminiu perforate pentru eliberarea unei uniti dozate. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

  • 61

    Deintorul autorizaiei de punere pe pia i fabricantul Deintorul autorizaiei de punere pe pia: Sanofi Clir SNC 54, rue La Botie - F-75008 Paris - Frana Fabricantul: Sanofi Winthrop Industrie 1, rue de la Vierge, Ambars & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frana Pentru orice informaii referitoare la acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a deintorului autorizaiei de punere pe pia: Belgi/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tl/Tel: +32 (0)2 710 54 00

    Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224

    sanofi-aventis Bulgaria EOOD : +359 (0)2 970 53 00

    Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tl/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

    esk republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111

    Magyarorszg sanofi-aventis zrt., Magyarorszg Tel: +36 1 505 0050

    Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00

    Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022

    Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010

    Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755

    Eesti sanofi-aventis Estonia O Tel: +372 627 34 88

    Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00

    sanofi-aventis AEBE : +30 210 900 16 00

    sterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 0

    Espaa sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

    Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel: +48 22 280 00 00

    France sanofi-aventis France Tl: 0 800 222 555 Appel depuis ltranger: +33 1 57 63 23 23

    Portugal Sanofi - Produtos Farmacuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400

    Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00

    Romnia Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36

  • 62

    Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

    Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00

    sland Vistor hf. Smi: +354 535 7000

    Slovensk republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100

    Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39.800.536389

    Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

    sanofi-aventis Cyprus Ltd. : +357 22 871600

    Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00

    Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51

    United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101

    Acest prospect a fost revizuit n {luna AAAA}. Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

    REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUIA. FABRICANII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEIB. CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREAC. ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIAD. CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGUR I EFICACE A MEDICAMENTULUIA. ETICHETAREAB. PROSPECTUL

Recommended

View more >