Chim Farm 5 2014-2015

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    30-Sep-2015

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<ul><li>Program selection (disease)Drug Target Identification and Target ValidationLead Compound IdentificationLead OptimizationPreclinical and Clinical DevelopmentApproval and Circulation <p>The Drug Discovery Process<br /></p></li><li><p>Una volta che un hit scoperto, la sua attivit deve essere confermata e convalidata. I criteri di convalida sono le seguenti:</p> il hit deve essere attivo in vivo, il hit non deve esibire tossicit,gli analoghi del hit devono mostrare chiare relazioni struttura-attivit (SAR), il hit non deve contenere funzioni chimicamente reattive e il hit deve fornire opportunit di brevetto<p>Solo allora diventa un</p><p>Lead compound</p><p> Hits to Lead</p></li><li><p>SCREENING SISTEMATICO </p><p>estensivo</p><p>casuale</p><p>degli intermedi di sintesi</p><p>ad alta portata</p><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS</p>VALORIZZAZIONE DELL<p>INFORMAZIONI BIOLOGICHE</p>Conoscenza della medicine indigeneConoscenza degli effetti biologiciScoperta fortuita da prodotti industrialiAPPROCCIO RAZIONALE:Conoscenza eziologia della malattiaConoscenza targetComputer-aided drug designOTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTIMIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI <p>quattro strategie di successo possono portare a nuovi successi e / o composti di piombo: <br />La prima strategia si basa sulla modifica e il miglioramento di molecole attive gi esistenti. <br />La seconda consiste nella verifica sistematica dei gruppi di composti arbitrariamente scelti su saggi biologici selezionati. <br />Il terzo approccio risiede nello sfruttamento retroattiva dei vari pezzi di informazioni biologiche che derivano a volte da nuove scoperte fatte nel campo della biologia e della medicina, e, talvolta, sono solo il frutto di osservazioni pi o meno fortuite. <br />Il quarto percorso di nuovi composti attivi un disegno razionale basato sulla conoscenza della causa molecolare della disfunzione patologica.</p><p>*</p></li><li><p>Lead Compound Identification</p><p>Caso: SERENDIPIDY</p><p>*</p></li><li><p>Screening estensivo</p><p>Numero limitato di molecole sottoposto ad ampio studio farmacologico (SNC, cardiovascolare, polmonare, ..).</p>SCREENING SISTEMATICO <p>Screening: testare una serie di molecole contro un target biologico che correlato con una attivit cellulare o farmacologica</p><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI </p><p>NUOVI LEADS</p><p>BENZODIAZEPINE</p><p>Sedative, ipnotiche, </p><p>ansiolitiche</p><p>FENOTIAZINE</p><p>Neurolettici</p><p>Approccio valido per composti oggetto di costosi</p><p>investimenti nella chimica sintetica o estrattiva</p><p>Le benzodiazepine sono una classe di farmaci con propriet sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anticonvulsive, anestetiche e miorilassanti. Le benzodiazepine sono spesso usate per offrire un sollievo di breve durata agli stati di ansia o insonnia grave o inabilitante.</p><p>Le Fenotiazine sono un gruppo di farmaci appartenenti alla classe dei neurolettici (definiti anche tranquillanti maggiori o antipsicotici), e pi precisamente appartenenti alla classe chimica dei triciclici 6-6-6. Sono tipici antagonisti dei recettori dopaminergici di tipo 2.<br />Dal punto di vista chimico presentano un nucleo fenotiazinico comune, formato da tra anelli, e differiscono tra loro per le diverse catene laterali, che possono essere alifatiche, piperaziniche o piperidiniche, che si legano all'atomo di azoto presente sull'anello centrale.<br />I farmaci fenotiazinici trovano anche indicazione nel trattamento della nausea e del vomito. La sindrome maligna neurolettica costituisce una alterata reazione alle fenotiazine. Effetti collaterali tipici di questi composti sono altres disturbi extrapiramidali.</p><p>Il capostipite degli antipsicotici fenotiazinici la clorpromazina (nome commerciale Largactil</p><p>sintetizzate per errore e saggiate</p><p>con s. estensivo dopo 5 anni</p><p>attivit neurolettica scoperta</p><p>da s. estensivo condotto su </p><p>antistaminici sedativi</p><p>Esempio positivo di tale approccio:ammine a struttura fenotiazinica, gi sintetizzate nella ricerca di chemioterapici antimalarici, che sono risultate possedere propriet antistaminiche e neurolettiche</p><p>*</p></li><li><p>Screening casuale (random)</p><p>Migliaia di molecole saggiate su un numero limitato di modelli sperimentali con un obiettivo terapeutico prefissato</p> Ciclosporina A (polipeptide ciclico scrinato come potenziale antibiotico e scoperto ad attivit immunosoppressiva)SCREENING SISTEMATICO <p>PIRENZEPINE</p><p>Antiulcera</p><p>NEVIRAPINA</p><p>Anti-AIDS</p><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p><p>*</p></li><li><p>Screening ad alta portata (HTS)</p><p>Studio di migliaia di composti su un ampio numero di target biologici</p><p>Approccio molto usato a partire dagli anni 80 grazie a lavvento della robotica la miniaturizzazione dei test in vitro (spiazzamento di radioligandi, inibizione di enzimi)</p>SCREENING SISTEMATICO <p>Fonti dei composti</p><p>Misura affidabile della potenza biologica</p><p>Librerie di composti delle industrie stesse<br />Prodotti commerciali<br />Estratti vegetali<br />Liquidi di fermentazione<br />Sintesi combinatoria<br />Molecular modeling e virtual screening<br /></p><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p><p>*</p></li><li><p>LOVASTATINA</p><p> (polichetide isolato da Aspergillus terreus)</p><p>Inibitore della HMG-CoA reduttassi</p><p>Ipolipidemizzante (colesterolo)</p><p>ASPERLICINA</p><p>Inibitore CCK</p><p>DEVAZEPIDE</p><p>Antagonista CCK</p><p>*</p></li><li><p>E tanti esempi..</p></li><li>SCREENING SISTEMATICO degli intermedi di sintesi <p>Razionale</p><p>Lintermedio di sintesi potrebbe condividere alcune propriet farmacologica del farmaco progettato</p><p>ISONIAZIDE</p><p>Antitubercolare</p><p>CLORDIAZEPOSSIDO</p><p>Ansiolitico</p><p>SULFATIAZOLI</p><p>SULFATIADIAZOLI</p><p>Antibatterici</p><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p><p>Isozianide intermedio nella sintesi di tiosemicarbazone</p><p>*</p></li><li><p>tiosemicarbazoni</p><p>(promettente attivit </p><p>antimicobatterica)</p><p>2-amminotiadiazoli</p><p>2-amminotiazoli</p><p>SULFATIAZOLI</p><p>SULFATIADIAZOLI</p><p>Antibatterici</p><p>Una retro visione</p><p>tiosemicarbazide</p><p>4-metilpiridina</p><p>Ac.isonicotinico</p><p>+</p><p>ISONIAZIDE</p><p>Antitubercolare</p><p>R</p><p>R</p><p>R</p><p>R</p><p>*</p></li><li><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p><p>Copie terapeutiche di principi attivi gi noti</p><p>Farmaci me-too</p><p>Trattamento ulcera </p><p>H2 blocanti </p>MIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI <p>CIMETIDINE</p><p>GlaxoSmithKline</p><p>FAMOTIDINE</p><p>Johnson &amp;johnson</p><p>Merck</p><p>RANITIDINE</p><p>Boehringer</p><p>Ingelheim</p><p>*</p></li><li><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p>MIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI <p>CAPTOPRIL</p><p>Squibb</p><p>ENALAPRIL</p><p>Merck USA</p><p>RAMIPRIL</p><p>Hoechst</p><p>Antiipertensivi</p><p>*</p></li><li>MIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI </li><li>VALORIZZAZIONE DI INFORMAZIONI BIOLOGICHEConoscenza dellattivit di sostanze chimiche esogena e della medicina tradizionale<p>Ac. SALICILICO</p><p>Antitubercolare</p><p>CHININA</p><p>Antitubercolare</p><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS</p><p>MORFINA</p><p>Analgesico</p><p>*</p></li><li><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS</p>VALORIZZAZIONE DELL INFORMAZIONI BIOLOGICHEConoscenza e studio degli effetti biologici<p>CUMARINA</p><p>Trifoglio essiccato</p><p>emorragia letale allo stomaco</p><p>DICUMAROLO</p><p>Anticoagulante</p><p>BENZILPENICILLINA</p><p>Antimicrobico</p><p>*</p></li><li><p>2-amminotiazolo</p><p>2-mercaptoimidazolo</p>VALORIZZAZIONE DELLINFORMAZIONI BIOLOGICHEScoperta fortuita da prodotti industriali<p>NITROGLICERINA</p><p>Esplosivo</p><p>Vasodilatatore delle coronarie</p><p>DISULFIRAM</p><p>Antiossidante nella industria della gomma</p><p>Disassuefacente dallalcool</p><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS</p><p>CARBIMAZOLO</p><p>Antitiroideo</p><p>*</p></li><li><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p>OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI <p> SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI (SOSA)</p><p>MOSTARDA AZOTATA</p><p>Guerra Mondiale in Europa</p><p>(distrugge i globuli bianchi)</p><p>Antitumorali</p><p>Razionale</p><p>Un farmaco gi esistente di solito ha una propriet minore o un effetto collaterale indesiderato che potrebbe essere utile in un altro settore della medicina. Come tale, il farmaco potrebbe agire come lead compound sulla base dei suoi effetti collaterali. L'obiettivo sarebbe quindi di aumentare l'effetto collaterale desiderato eliminando la maggiore attivit biologica</p><p>nel sapone da barba</p><p>a-agonista da usarsi come </p><p>vasocostrittore nasale </p><p>CLONIDINA</p><p>a2-agonista pre-sinaptico, </p><p>Antiipertensivo</p><p>Un farmaco gi esistente di solito ha una propriet minore o un effetto collaterale indesiderato che potrebbe essere utile in un altro settore della medicina. Come tale, il farmaco potrebbe agire come lead compound sulla base dei suoi effetti collaterali. L'obiettivo sarebbe quindi di aumentare l'effetto collaterale desiderato e per eliminare la maggiore attivit biologica. Questo stato descritto come l'ottimizzazione approccio selettivo SOSA di attivit collaterali. La scelta di un farmaco noto come composto guida per un effetto collaterale ha il vantaggio che il composto gia 'farmaco-simili' e dovrebbe essere pi fattibile di sviluppare un farmaco clinicamente utile con le necessarie propriet farmacodinamiche e farmacocinetiche. <br />Molti dei "successi" ottenuti da HTS non hanno una struttura 'farmaco-like' e pu richiedere molto pi sforzo per ottimizzare la loro. Infatti, si sostenuto che le modifiche delle strutture di droga note dovrebbero fornire composti di piombo in diverse aree della chimica farmaceutica. Molti gruppi di ricerca stanno attualmente analizzando composti che sono sia in uso clinico o raggiunto studi clinici in fase avanzata per vedere se hanno le attivit collaterali che li renderebbe composti di piombo adatti. La Biblioteca Compound clinica Johns Hopkins una tale fonte di questi composti.</p><p>*</p></li><li><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p>OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI <p> SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI</p><p>Antiipertensivo</p><p>Attivit vasodilatatrice periferica</p><p>CROMAKALINA</p><p>Vasodilatatore</p><p>ISONIAZIDE</p><p>Antitubercolare</p><p>solleva lumore: IDRAZIDI ANTI-MAO</p><p>IPRONIAZIDE</p><p>Antidepressivo</p><p>ISOCARBOSSIAZIDE</p><p>Antidepressivo</p><p>antiipertensivo vasodilatatore</p><p>non b-bloccante</p><p>Antiipertensivo ad attivit vasodilatatrice periferica diretta: no b-bloccante</p><p>Composto 2:100 volte pi potente </p><p>Cromalakina: 3 volte pi potente attivatore canali del K</p><p>sulla fibrocellula muscol. liscia delle arterie</p><p>ipopolarizz. ---&gt; vasodilat.</p><p>Farmaco derivato dall'acido isonicotinico avente una forte azione antitubercolare e dotato anche di propriet antidepressive.<br />IPRONIAZIDE: capostipite dei farmaci psicotonici (appartenenti alla categoria degli psicoanalttici), che hanno la propriet di stimolare il sistema nervoso centrale tramite un'ibizione dell'enzima monoaminossidsi (MAO), inibizione che condizionerebbe un graduale aumento nel tessuto nervoso della concentrazione di particolari amine (idrossitriptamina e noradrenalina). </p><p>*</p>142.cdx</li><li><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p>OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI <p> SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI</p><p>PROMETAZINA</p><p>Antiistaminico</p><p>PROMAZINA</p><p>Antiistaminico/</p><p>sedativo</p><p>CLORPROMAZINA</p><p>Neurolettico</p><p>IMIPRAMINA</p><p>Antidepresivo</p><p>Effetto secondario:</p><p>sedazione</p><p>*</p></li><li><p>SULFANILAMIDE<br />SULFAMIDICI</p><p>Antibatterici</p><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p>OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI <p> SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI</p><p>Effetti</p><p>collaterali: </p><p>diuresi, ipoglicemia</p><p>TOLBUTAMIDE</p><p>Ipoglicemizzante</p><p>ACETAZOLAMIDE</p><p>Diuretico</p><p>*</p></li><li><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p>OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI <p> SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI</p><p>TESTOSTERONE</p><p>Androgeno</p><p>STANAZOLO</p><p>Anabolizzante</p><p>*</p></li><li>OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI <p> SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI</p><p>Screening su nuovi target farmacologici di farmaci gi noti</p><p>Possibilit di individuare nuovi hits</p><p>Avviare un progetto di drug discovery</p><p>Vantaggi</p><p>Biodisponibilit e tossicit gi note</p><p>Se lhit iniziale ha una discreta affinit per il target</p><p>pu gi essere testato sulluomo</p><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p><p>*</p></li><li> APPROCCIO RAZIONALE<p>Presupposto: Conoscenza</p>delle alterazioni biochimico-metaboliche caratteristiche di determinate condizioni patologiche e responsabili, in taluni casi, della malattia e pi frequentemente dei suoi sintomi pi fastidiosidelle caratteristiche strutturali e/o funzionali di determinati target macromolecolari (enzimi, recettori, canali ionici, proteine trasportatrici)della struttura chimica e delle funzioni biologiche dei ligandi fisiologici dei target sopracitati: agonisti, antagonisti, agonisti parziali ed inversi nel caso dei recettori; substrati, prodotti, attivatori ed inibitori nel caso di enzimi<p>Contributi essenziali da parte di:</p><p>Biochimica, fisiologia, genetica, biologia molecolare, metodiche chimico-fisiche (N.M.R., E.P.R., spettrometria di massa, raggi X, scattering di neutroni), informatica.</p><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p><p>*</p></li><li><p>non attraversa BBB </p><p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p> APPROCCIO RAZIONALE Terapia sintomatica ma razionale del morbo di Parkinson<p>I sintomi compaiono quando il contenuto di DOPAMINA nel corpo striato diventa il 20-40 % dei valori normali.</p><p>attraversa BBB</p><p>DOPA-decarbossilasi</p><p>(DDC)</p><p>DOPAMINA</p><p>Mediatore endogeno</p><p>L-DOPA</p><p>Precursore fisiologico</p><p>della dopamina</p><p>La terapia sintomatica ma razionale del m de Parkinson con L-dopa</p><p> derivata dalla conoscenza che nei parkisoniano i livelli di dopamina</p><p>Sono molto inferiori a quelli trovati nel cervello dei soggetti sani</p><p>*</p></li><li><p>L - DOPA</p><p>BBB</p><p>(barriera emato encefalica)</p><p>1%</p><p>CERVELLO</p><p>DDC</p><p>DOPAMINA</p><p>SANGUE E</p><p>TESSUTI PERIFERICI </p><p>TRATTO GI</p><p>DDC</p><p>MAO</p><p>90%</p><p>9%</p><p>DDC</p><p>COMT</p><p>non attraversano BBB</p><p>CARBIDOPA</p><p>Inibitore DDC</p><p>BENSERAZIDE</p><p>Inibitore DDC</p><p>*</p></li><li><p>Scoperta di antagonisti selettivi del recettore istaminergico H2</p><p>n = 2-4; X = S, NH; Y = SCH3, CH3, NH2</p><p>Tutti agonisti parziali</p><p>Requisiti per attivit antagonista:</p>anello imidazolicocatena alchilica n = 2-4gruppo finale protonabile <p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p><p>ISTAMINA</p><p>Agonista naturale</p><p>Na-GUANILISTAMINA</p><p>Agonista parziale</p> APPROCCIO RAZIONALEDisegno basato sul substrato<p>NH</p><p>NH2</p><p>NH</p><p>Y</p><p>X</p><p>n</p><p>*</p></li><li><p>BURIMAMIDE</p><p>Antagonista puro</p><p>non disponibile per os</p><p>METIAMIDE</p><p>Antagonista 10 volte pi potente</p><p>Biodisponibile per os</p><p>Tossicit dovuta a residuo di tiourea</p><p>CIMETIDINE</p><p>1 anti H2 </p><p>Antiulcera peptica</p><p>*</p></li><li> APPROCCIO RAZIONALEDisegno basato sul substrato : Agonisti b-adrenergico<p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p><p>ADRENALINA</p><p>Substrato naturale</p><p>SALBUTAMOL</p><p>Agonista del recettore</p><p>b-adrenergico</p><p>Anti asma</p><p>*</p></li><li><p>DEOSSIURIDINE FOSFATO</p><p>DEOSSOTIMIDINA FOSFATO</p><p>TIMIDILATO<br />SINTETASE</p><p>Building block</p><p>5-FLUOROCITOSINE</p><p>Antitumorale</p><p>Antifungico</p><p>5-FLUOROURACIL</p><p>Antitumorale</p> APPROCCIO RAZIONALEDisegno basato sul substrato : Analoghi nucleosidici<p>STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS</p><p>O</p><p>*</p><p>O</p><p>OH</p><p>NH</p><p>CH</p><p>3</p><p>H</p><p>3</p><p>C</p><p>O</p><p>2</p><p>N</p><p>CH</p><p>3</p><p>CH</p><p>3</p><p>O</p><p>OH</p><p>N</p><p>NC</p><p>CH</p><p>3</p><p>CH</p><p>3</p><p>O</p><p>OH</p><p>N</p><p>NC</p><p>CH</p><p>3</p><p>CH</p><p>3</p><p>O</p></li></ul>