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    20-Feb-2019

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Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Vitamine idrosolubili (complesso B)

CdL CTF

UNIVERSIT DEGLI STUDI DI BARI

COMPLESSO B

La frazione idrosolubile B si dimostr costituita da parecchi componenti essenziali (tiamina, riboflavina, piridossina, acido nicotinico, ecc.). Ad essi venne inizialmente assegnato il nome di vitamina B1, B2, ecc; poi alcune di queste denominazioni sono state sostituite dai nomi chimici.

I membri del complesso B differiscono strutturalmente tra loro e sono diversi nelle loro funzioni.

Partecipano a reazioni fondamentali del metabolismo intermedio

Si continua a classificarli insieme per:

Similarit di fonti (fegato, lievito)

Tendenza degli stati carenziali a dipendere da apporti

insufficienti di pi di un membro del gruppo

Vit. Nome Avitaminosi CoenzimiStabilitbal calore

Fabb.mg/die(LARN)

Tiamina

Riboflavina

Niacinammide

Acidopantotenico

Piridossina

Cobalamine

Acido folico

Biotina

Beri-beri

(Stomatiti)

Pellagra

(Dermatiti)

(Dermatiti)

Anemia perniciosa

Anemia megaloblastica

(Dermatiti)

Cocarbossilasi(TPP) (- CO2)

Coenz.flavinici(FMN, FAD) ( H2)

Coenz. piridinici(NAD, NADP) ( H2)

Coenzima A ( -COCH3)

Piridossale fosf. -piridossamina fosf. ( -NH2)

Cobamamide ecc. ( -CH3)

Ac. folinico(THF = FH4) ( -CH3,=CH2, -COH)

Coenz. carbossilante (CO2)

1.2

1.6

15

12

1.5

0.002

0.2

0.01

-(+ amb. acido)

+ (-luce)

+

-

+

+(- aria)

+

B1

B2

PP(B3)

(B5)

B6

B12

(Bc)

H

Principali Cofattori Inorganici

Coenzima Gruppi funzionali trasferitiPrecursori alimentari nei mammiferi

Biocitina CO2 Biotina

Coenzima A Acile/i Acido pantotenico e deriv

5-deossiadenosil-cobalamina (coenzima B12)

H/alchili Vitamina B12

Flavin adenina dinulceotide e- Riboflavina (Vitamina B2)

Lipoato e-/acili n.r.

Nicotinamide adenina dinucleotide

H- Acido Nicotinico (niacina)

Piridossale fosfato -NH2 Piridossina (Vitamina B6)

Tedraidrofolato -C- Acido Folico

Tiamina pirofosfato -CHO Tiamina (Vitamina B1)

VITAMINA B1 - STORIA

Il beri-beri malattia da tempo diffusa in Asia

1884. Takaki mostra che i beri-beri era una malattia da carenza

alimentare, dovuta alla alimentazione a base di riso brillato

1893. Hartmann provoca il beri-beri nei ratti, nutrendoli con riso brillato.

Successivamente Eijkmann, anche nei pulcini

1912. Funk cura il beri-beri con estratti acquosi di pula di riso; suppone

la presenza in questi di una sostanza basica, che chiama vitamina (amina

della vita), poi vitamina B

1926. Jansen e Donath isolano la vitamina B (tiamina) allo stato

cristallino dalla pula di riso

1931. La tiamina viene isolata anche dal lievito

1934. Williams dimostra la struttura della tiamina

1936. Williams e Cline compiono la sintesi della tiamina

1937. Lohmann chiarisce la funzione coenzimatica di un derivato della

tiamina (cocarbossilasi)

Fonti:Lievito, fegato, corteccia di cereali, uova, legumi, carne di maiale

Saggio biologico:Su ratti carenzati : prevenzione dalle convulsioni e dalla paralisi articolare; supiccioni: prevenzione dal beri-beri

Unit internazionale:3g di tiamina cloridrato

Stabilit:La vitamina stabile al calore solo allo stato solido o in soluzione in ambienteacido (pH = 3-3,5), sensibile al calore in ambiente neutro. E instabile inambiente basico, anche a freddo.

VITAMINA B1

Tiamina cloridrato, Aneurina cloridratoNon c stereoisomeria

. 2 Cl-

N

N

N

NH3CH3S

CH3

CH2 CH2 OH

+

+

Vitamina antiberiberica, antineuritica

3-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium chloride

Sindromi da carenza.Beri-beri: apatia, debolezza, polinevrite, edema, collasso cardiaco.Nellalcolismo: neurite di Wernicke.

Usi terapeutici.

Nelle neuriti anche virali e come antidolorifico.

VITAMINA B1

N

N

CH2N

NH2CH3 S

CH3

CH2 CH2 O P

O

OH

O P O-

OH

O+

Funzione biologica.Lestere pirofosforico (tiamina pirofosfato TPP) il coenzima B1,cocarbossilasi.

La vitamina necessaria per il normale funzionamento degli enzimidecarbossilativi: piruvato-decarbossilasi, a-chetoglutarato decarbossilasiecc.

Enzima Ciclo metabolico

Piruvato decarbossilasi Fermentazione EtOH

Piruvato deidrogenasi

a-chetolutarato deidrogenasi

Sintesi acetil-CoA

Ciclo acido citrico

TranschetolasiReazioni C-assimilazione

Cicli pentoso fosfato

Legame scisso Legame formato

(a) TPP is the coenzyme form of vitamin B1 (thiamine). The reactive carbon atom in the thiazolium ring of TPP is shown in red. In the reaction catalyzed by pyruvate decarboxylase, two of the three carbons of pyruvate are carried transiently on TPP in the form of a hydroxyethyl, or active acetaldehyde, group (b), which is subsequently released as acetaldehyde. (c) After cleavage of a carboncarbon bond, one product often has a free electron pair, or carbanion, which because of its strong tendency to form a new bond is generally unstable. The thiazolium ring of TPP stabilizes carbanion intermediates by providing an electrophilic (electron-deficient) structure into which the carbanion electrons can be delocalized by resonance.Structures with this property, often called electron sinks, play a role in many biochemical reactions. This principle is illustrated herefor the reaction catalyzed by pyruvate decarboxylase. 1 The TPP carbanion acts as a nucleophile, attacking the carbonyl group of pyruvate.2 Decarboxylation produces a carbanion that is stabilized by thethiazolium ring. 3 Protonation to form hydroxyethyl TPP is followedby 4 release of acetaldehyde. 5 A proton dissociates to regeneratethe carbanion.

Tiamina pirofosfato (TPP)

Idrossietil tiamina pirofosfato

acetaldeide

carbanione TPP

idrossietil TPP

COENZIMA B1:

TIAMINA PIROFOSFATO (TPP)

N

N

CH2N

NH2H3CS

CH3

CH2 CH2 O P

O

OH

O P O

OH

O

H

+

..

-

N

N

CH2N

NH3H3CS

CH3

CH2 CH2 O P

O

OH

O P O

OH

O+-

-

+

H in 2 del tiazolo: particolarmente mobile

Forma carbanionica (nucleofila)

MECCANISMO DELLATTIVITA COENZIMATICA DELLA TPP

+

S

N

C

CH3

HO

OOH

S

N+

-

OC

O

C

CH3

O

H

H+

Ac. piruvico TPP

+

S

N

C

CH3

HO-

S

N

C

HO

CH3

:

Carbanione stabilizzato

SS

(CH2)4 COOH

+

S

N

C

CH3

OH

SS

(CH2)4COHO

H

Acido lipoico

+

S

N

C

CH3

O

H

H

H+

OC

H

CH3TPP

H SS

(CH2)4COHO

C O

CH3CoA S COCH3

CoASH

DECARBOSSILAZIONE

Non ossidativa

(non org. super.)

Ossidativa (org. super.)

VITAMINA B1. Comportamento in ambiente basico

N

N

N

NH3CH3S

CH3

CH2 CH2 OH

+

+

N

NCH3 N

N

S

CH3

CH2 CH2 OH-

+ H++ OH-

-

N

NCH3 NH2

N

S

CH3

CH2 CH2 OHCHO

+ H+ + OH-

N

N

N

NH2CH3 S

CH3

CH2 CH2 OH

HO

+ 2H+

+ 2 OH-

(agg. lenta)

N

NCH3 N

N

S

H

CH3

CH2 CH2 OH

+ 2 H+

+ 2 OH-

(agg. rapida)

N

NCH3 NH2

N

S

CH3

CH2 CH2 OHCHO

S

N

NH3C NH2

N

CH3

CH2 CH2 OHCHO

Ox+ H2

Tiamina disolfuro

N

NCH3 N

N

S

CH3

CH2 CH2 OH

Tiocromo

(fluorescente)

Ox

DISOLFURI DI TIAMINAFacile assorbimento, livelli ematici elevati

R

N

NCH3 NH2

N

S

CH3

CH2 CH2 OCHO

X

X R

N

NCH3 NH2

N

S

CH3

CH2 CH2 OCHO

X

CH3CH

CH3

CO

C3H7 S

H

Nome

N

NCH3 NH2

N

S

CH3

CH2 CH2 OCHO

X

N

NCH3 NH2

N

S

CH3

CH2 CH2 OCHO

X

CO

Tiamina disolfuro

Bis bentiamina

Bis ibutiamina

ProsultiaminaH

BenfotiaminaCOO POH

OH

ANTIVITAMINE B1(antimetaboliti della tiamina)

Si hanno per sostituzione del nucleo tiazolico con un nucleo piridinico

Piritiamina cloridrato provoca il beri-beri

+N

N

N

NH3+CH3

CH3

CH2CH2OH

. 2Cl-

Amprolium cloridrato chemioterapico contro la

coccidiosi dei polli

N

N

N

NH3+C3H7

CH3

. 2Cl-+

VITAMINA B2

Riboflavina

VITAMINA B2 - STORIA

1920. Ipotizzata (Emmett e Luros) presenza nel lievito di un secondo

fattore alimentare essenziale, distinto dalla vitamina B1 perch

termostabile (vitamina B2 o vitamina G).

1926. Goldberger evidenzia le propriet curative del fattore B-

termostabile su una particolare forma di dermatite da carenza nel

ratto. Si comincia, per, a supporre lesistenza di pi di un fattore

termostabile (complesso B termostabile).

1933. Utilizzando il saggio biologico di crescita dei ratti isolata (Kuhn) la

vitamina B2, come sostanza gialla fluorescente, dal tuorlo duovo e

dal latte (lattoflavina).

1934. Kuhn stabilisce la struttura della porzione eterociclica

(allossazinica) della molecola.

1935. Karrer stabilisce per sintesi la natura della porzione glucidica

(ribitile).

1932 - 40. Riconosciuta la natura dei coenzimi flavinici (FMN, FAD).

19

VITAMINA B2CH2OH

HO

HO

HO

CH2

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

Riboflavina, lattoflavina

(7,8-dimetil-10-D-ribitil-isoallossazina)

Stereoisomeria

3 centri di asimmetria

Fonti:

Latte, fegato, lievito, uova, verdure, reni.

VITAMINA B2CH2OH

HO

HO

HO

CH2

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

Riboflavina, lattoflavina

(7,8-dimetil-10-D-ribitil-isoallossazina)

Stereoisomeria

3 centri di asimmetria

Saggio biologico:

In ratti in accrescimento; la carenza determina arresto dellaumento di peso.

Sindromi da carenza:

Poco definite nelluomo (glossite, cheratite, congiuntivite, stomatite, ecc.),

non molto gravi.

Si rilevano: alterazioni mitocondriali, inibizione della conversione della vit.

PP nelle sue forme coenzimatiche (pellagra), aumento della perossidazione

lipidica, anemia da carenza di ferro, aumento della sintesi di glutatione, ecc.

Stabilit:

Termostabile; sensibile alla luce.

22

N

N

N

N

O

O

H

H

N

N

N

N

O

O

H

H

isoallossazina allossazina

H+

Il nucleo isoallossazinico si trasforma per graduale assorbimento di

idrogeno nella forma leuco, attraverso intermedi radicalici.

R

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

H .

R

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

H

. R

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

H

H

+ H. + H.

- H. - H.

leucoverde

FMN

FAD

Coenzima di molte ossidoreeduttasi flaviniche a localizzazione

extramitocondriale nelle cellule eucariotiche

Caratteristico di enzimi redox

intramitocondriali (eucarioti)

rF + ATP ADP + FMN

FMN + ATP FAD + PP

http://it.wikipedia.org/wiki/Immagine:FMN.jpghttp://it.wikipedia.org/wiki/Immagine:FAD.jpg

24

Riboflavina

CH2

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

CH2

HO HO

OH

O P O

OH

OH

FMN(- rid; > potenziale di riduzione)

CH2

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

CH2

HO HO

OH

O

P

OOH

P

OOH

CH2

O

OHOHN

NN

N

NH2

O

O

FAD(+ rid; < potenziale di riduzione)

Costituente dei coenzimi flavinici (FMN, FAD) nelle reazioni redox

COMPLESSI A TRASFERIMENTO DI CARICA

(Complessi , CTC)

Chinidrone

Coenzima flavinico (elettronpovero)

R

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

Forma ridotta (elettronricca)

R

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

H

H

Chinone

O

O

Idrochinone

OH

OH

CTC

O

O

O

O

H

H

DonatoriAccettori

Diradicale

O

O

H

O

O

H.

.

....

..

COMPLESSI METALLICI DEI COENZIMI FLAVINICI

R

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

Fe+3

R

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

Fe+2

R

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

Fe+2

H

- H-

+ H-

- H.

+ H.

H-

forma lattamica

forma doppio-lattimica

forma lattimica

Tautomeria lattamico-lattimica

N

O

OH

H

N

N

OH

NHO

N

O

H

NO

H

28

FOTOLISI DELLA RIBOFLAVINA (demolizione della catena ribitilica)

Ambiente acidoCH2

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

CHOH

R

CH2

N

NN

NCH3

CH3

O

O

CH

R

O H

-

OH-

CH2

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

CHOH

R

H

+

H+

CH3

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

hn + H+

Lumiflavina D-eritrosio

R

CHO+

Ambiente basico

+

N

NN

NCH3

CH3

O

O

H

H

hn + H2O -H+

R

CHOH

CH2OH

Lumicromo D-ribitolo

ANALOGHI DELLA RIBOFLAVINA

R

(9)

L ribitile

D arabitile

L arabitile

D dulcitile

D ribitile

D ribitile

D ribitile

D ribitile

D ribitile

D ribitile

R

(8)

H

H

H

H

H

H

H

CH3H

H

R

(7)

CH3CH3CH3CH3H

CH3C2H5CH3Cl

CH3

R

N

N

R"

R"'

R'

H

NH2

NH2

R

(6)

CH3CH3CH3CH3CH3H

CH3H

Cl

CH3

Ratto

0

(-20)

30

(-10)

50

50

50

(-200)

-

-

100

0

B. ac.

Lattico

-

0

0

-

16

15

75

-

0

-

0

0

L.casei

-

0

0

-

20

10

90

-

-

(-6600)

0

0

Staph.

aureus

-

-

-

-

-

-

-

-

(-165)

-

-

-

Araboflavine

Galattoflavina

Isoriboflavina

Dicloroflavina

Lumicromo (6,7-dimetilallossazina)

Lumiflavina (6.7,9-trimetil-isoallossazina)

Tetraacetilriboflavina

3-Metilriboflavina

Antag. in Neurospora (-8)

Antag. in Neurospora (-160)

Attivit (riboflavina = 100)

N

N

N

NHR''

R''

R

O

O

R'

6

7 8

VITAMINA PP

Niacinamide

Pellagra

Sindrome caratterizzata da dermatite delle parti corporee esposte a

luce o traumi, infiammazione delle mucose, diarrea e disturbi psichici

VITAMINA PP - STORIA

1735. Viene caratterizzata la pellagra, malattia da tempo nota.

1867. Prima sintesi dellacido nicotinico dalla nicotina.

1912. Funk isola lacido nicotinico dal lievito.

1916. Goldberger stabilisce lorigine dietetica della pellegra, causata da carenza

di un fattore assente nel mais; si cerca un saggio biologico e si scopre che

dermatiti prodotte da carenze alimentari in animali sono curabili con fattori inattivi

sulla pellagra umana.

1922. Wheeler provoca nel cane a dieta pellagrogena una sindrome detta lingua

nera (black tongue).

1925. Sia la black tongue sia la pellagra sono curabili con estratti acquosi di

lievito. Il fattore curativo viene denominato pellagra preventig factor (vitamina

PP). Successivamente se ne riscontra la presenza in altre fonti.

1935. V. Euler mostra la presenza di nicotinamide nelle codeidrogenasi.

1937. Elvehjem isola la nicotinamide dal fegato e dimostra la sua capacit e

quella dellacido nicotinico di curare la black tongue.

1937. Altri ricercatori curano la pellagra con acido nicotinico.

1945. Krehl mostra che il triptofano precursore della vitamina PP (provitamina).

Vitamina antipellagra (pellagra preventig factor)

VITAMINA PP (vit. B3)

Niacina (Acido nicotinico)

(provitamina PP)

N

COOH

Niacinamide (Nicotinamide)

(vitamina PP)

N

CONH2

N

R

HHCONH2

N

CONH2

R

+ - H -

+ H -

Lassunzione di dosi elevate di ac. nicotinico (1.5-3 g/die) riduce i livelli di colesterolo LDL

e dei trigliceridi plasmatici (inibizione lipolisi e

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