Cis Platina

  • Published on
    08-Nov-2015

  • View
    6

  • Download
    2

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Cis platina

Transcript

Curprins

1. Introducere2. Combinaii coordinative cu activitate antitumorala2.1. Carboplatina2.2. Spiroplatina2.3.Iproplatina2.4. Compararea efectelor cis platinei,carboplatineispiroplatinei si iproplatinei intr-un test clonogenical unei tumori umane-Studiu de caz3. Cis platina3.1.Interaciile cis platinei cu ARN-ul3.2.Interaciile cis platinei cu ADN-ul3.3.Cis platina si repararea ADN-ului3.4.Interaciunea proteinelor cu aducii cis platina-ADN

1.Introducere

Cercetrile, care au n vizor sinteza i caracterizarea compuilor biologici ai ionilor metalici prezint o importan deosebit, datorit aplicabilitii acestora n farmacie, medicin, agronomie i nutriie. Studiile efectuate pe complecii metalelor tranziionale avnd ca liganzi moleculele de inters biologic au evideniat o cretere a activitii biologice a acestora comparativ cu liganzii puri. Introducerea metalelor tranziionale n organismul uman este indicat sub form de copleci, adeseori sub form de copleci chelatici. Compuii metalelor tranziionale cu diferite molecule de interes biologic sunt puternic implicate n procese catalitice, funcionale i structurale n organisme vii. Activitatea biologic a complecilor este dependent de structura local din jurul ionilor metalici, de tipul i tria legturilor chimice stabilite. n general ionii metalici acioneaz n organismele vii sub form de compleci. Complecii activi biologic ai microelementelor sunt implicai n transfer de electroni, transport metale i oxigen, reacii redox celulare, transferul de energie, fixarea azotului n fotosintez, sinteza i degradarea moleculelor biologice fundamentale, blocarea sau substituirea unor grupri funcionale. Alturi de rolul de centri catalitici enzimatici, microelementele au un rol important n multe procese metabolice. Combinaiile complexe au un rol determinant i n activitatea medicamentoas. In general, medicamentele stabilesc interaciuni la nivelul celulei. Substanele medicamentoase eficace n neoplasmele umane i experimentale au, n general proprieti chelatoare sau sunt uor metabolizate cu compui cu astfel de propriet. Multe dintre ele interacioneaz cu acizii nucleici, inhibnd sinteza ADN, ceea ce explic modul lor general de aciune. Chelarea reprezint coordinarea a doi sau mai muli atomi donori ai unui ligand la un atom metalic central prin ciclometalare. Substanele anticancerigene ca agenii de chelare manifest de obicei o afinitate superioar fa de unele metale cancerigene (anormale) existente n organism. Deoarece selectivitatea este redus, ele pot inactiva i unele enzime necesare creterii rapide sau anormale a celulelor. Utiliznd 6 mercaptopurina ca ligand a unor ioni metalici mai ales a Pt(II) i Pt(IV) au fost sintetizate combinaii complexe cu aciune citostatic. Se presupune c, n urma aciunii lor asupra virusurilor, se elibereaz ligandul biologic activ, care inhib n continuare creterea celulelor. Implicarea compuilor de coordinaie n aceste fenomene are drept justificare faptul c diferite pri ale virusurilor reprezint ageni de chelare, care pot nlocui liganzii n compuii de coordinare. Chiar o alterare minor de acest gen, va conduce aproape sigur la reducerea sau la eliminarea patogenitii virale. O alternativ este introducerea unui ion metalic n vecintatea virusului astfel nct s poat avea loc complexarea. O alt cale este utilizarea liganzilor care posed o activitate antitumoral.In ceea ce privete explicarea aciunii antitumorale dup formarea ligandului, ar avea loc dezactivarea ionilor metalelor cu aciune cancerigen sau a enzimelor necesare creterii rapide att a celulelor sntoase ct i a celor maligne.Configuraia spaial a ligandului cu aciune anticancerigen constituie un factor important n ceea ce privete aciunea sa farmacologic.

2.Combinaii coordinative cu activitate antitumoral Activitatea antitumoral a combinaiilor coordinatice ale Pt(II) pare a fi limitat la cele de tipul [PtA2X2], neutru din punct de vedere electric caracteristic izomerilor cis. Activitatea antitumoral a complecilor Pt(II) , de tipul [PtA2X2] depinde de natura liganzilor. Cele mai bune rezultate au fost obinute cu Cl- i Br-, liganzi anionici monodentai cu capacitate de schimb intermediar i cu anionii oxalat, malonat, liganzi carboxilai bidentai. n ceea ce privete natura anionilor cu molecule de amoniac i de diamine ciclice saturate n ceea ce privete pe cea a aminelor. Prin urmare, cis-diclorodiaminoplatina (II), cis [Pt(NH3)2Cl2] cuoscut i sub denumirea de Sarea lui Peyrone, introdus n terapeutic de ctre Rosenberg i Van Camp prezint cea mai ridicat activitate antitumoral. Din 1978, cis platina ca preparat unic sau combinat cu alte citostatice (vinblastina, bloemicina, adriamicina, ciclofosfamida) a fost folosit n tratamentul carcinoamenlor ovariene, pulmonare, ale vezicii i zona cap-gt. Cele mai frecvente efecte seundare ce apar n terapia cu cis platina sunt afectarea zonei gastrointestinale (apariia de greuri i stri de vom) i a rinichilor, datorit inhibrii enzimatice prin coordinarea platinei la gruprile sulfhidrice ale proteinelor. De aceea, se recomand administrarea unor combinaii cu sulf ca N-etilditiocarbamatul de sodiu, tiouree i chiar diuretice ce mpiedic legarea platinei la atomii de sulf ai proteinelor. Odat descoperit un medicament cu proprieti terapeutice benefice pentru o anumit boal cercettorii caut s-i mbunteasc mereu performanele. Acest lucru este posibil prin sinteza i studiul compuilor analogi (medicamentelor de a doua generaie). Analogii, pot fi capabili s mbunteasc eficacitatea medicamentului de referin datorit faptului c o concentraie mai mic de medicament poate produce acelai efect. Pe de alt parte, proprietile toxicologice ale medicamentului pot fi mult mbuntite. Deci analogii pot avea efecte toxice secundare mai puine dect produsul de baz. In al doilea rnd, medicamentele de generaia a doua pot fi utilizai n tratamentul cazurilor n care s-a manifestat o rezisten la medicamentul original. In funcie de profilul toxicologic i eficacitatea acestor medicamente de generaia a doua se pot obine prin studiu i sintez analogi ai acestor tip de medicamente. Acest din urm analog poart denumirea de medicament de generaia a treia. Au fost sintetizai muli analogi ai cis platinulei, unii produc aceleai efecte terapeutice ca i cispaltina dar sunt necesare cantitai mult mai mici i prezint efecte secundare mai mici.Trei dintre aceti analogi sunt carboplatina, spiroplatina i iproplatina.

2.1.Carboplatina Comparativ cu cis platina, cel mai mare beneficiu al carboplatinei este efectele sale secundare reduse, n special eliminarea efectelor nefrotoxice. Greata si varsaturile sunt mai putin severe si mai usor de controlat. Principalul dezavantaj al carboplatinei este efectul mielosupresiv. Aceasta cauzeaz celulelor sanguine si face ca ieirea trombocitelor din mduv osoas s scad dramatic, uneori la nivelul de 10% din nivelurile sale de producie obinuite. Carboplatina este mai putin puternic dect cis platina, n funcie de tulpina de cancer, carboplatina poate fi doar 1/8 la 1/45 la fel de eficace. Doza standard de carboplatin este, de obicei, in raport de 4:1 fa de cis platin, ceea ce inseamna c este nevoie de mai mult de patru ori carboplatin decat cis platin pentru a obine aceeai eficacitate. Stabilitatea carboplatinei este o binecuvntare mixt:o dat ce asimilarea medicamentului are loc, jumatate din retentia sa este considerabil mai mare dect a cis platinei, dar este, de asemenea, aceast inerie face s mearg carboplatina chiar prin corpul uman, i pn la 90% din cantitatea de carboplatin poate fi recuperat n urin. Eficacitatea carboplatinei poate fi mrit prin incubarea carboplatinei ntr-o clorur de sodiu(NaCl) soluie. Dup 24 h, se realizeaz o analiz pe soluia prin separarea compuilor prin cromatografie n strat subire (TLC). TLC izoleaz cis platina, carboplatina, i mai multe produse din soluie. Numeroase studii au artat c rata de supravieuire a E. coli a sczut dramatic o dat cu creterea molaritaii soluiei de incubare NaCl.E. coli tratate au artat, de asemenea, cantiti sczute ale fosfatazei alcaline, un indicator de proteine de dimensiuni celulare. Acest lucru sugereaz c,o dat ce aceast soluie de carboplatin este administrat in celule, acestea au nceput s se micoreze i n cele din urm mor, aparent prin acelai mecanism prin care funconeaz si cis platina.

2.2.Spiroplatina

2.3.Iproplatina

2.4 Comparare efectelor cisplatinei, spiroplatinei,carboplatinei i iproplatinei ntr-un test clonogenic al unei tumori umane Un test de clonare Hamburger and Salmon modificat dublu stratificat a fost folosit pentru a testa cis platina si analogii si (spiroplatina, carboplatina i iproplatina) pe probe tumorale proaspete de la 63 de pacienti cu o varietate de afectiuni maligne non-hematologice.Printre ele au fost de 18 de cancer de sn, 17 tipuri de cancer ovarian i 7 cancer necunoscut in faza primara.Jumatate dintre pacienti au primit anterior chimioterapie. Regimuri de cis platin s-au dat n 16 de cazuri.Cnd a fost posibil, celulele au fost expuse timp de 1 h la fiecare medicament n concentraii de 0,1g / ml i 1,0 g/ ml pentru cis platin i spiroplatin, 1,0 g/ ml i 10 g/ ml pentru carboplatin i iproplatin.Un procent mai mare sau egal cu 50% de celule ucise cu cel puin un medicament a fost gsit n 20 probe :8 tipuri de cancer ovarian, 3 tipuri de cancer mamar i 1 de cancer necunoscut in faza primara.Un procent mai mare sau egala cu 70% de celule ucise a fost observat la 2 probe cu cis platin, 3 cu spiroplatin i carboplatin, i 6 cu iproplatin. A fost doar parial rezisten ncruciat ntre cis platina si analogii acesteia.Dintre 57 de perechi comparnd cis platina cu spiroplatina, 2 au aratat sensibilitate la medicamentele cu cis platin in monoterapie, 6 la spiroplatin singur, i 6 la ambele.Acelasi tip de obse