Die arrhythmogene rechtsventrikulre Kardiomyopathie

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  • 565Herz 30 2005 Nr. 6 Urban & Vogel 565Herz 30 2005 Nr. 6 Urban & Vogel

    Urban & Vogel 2005Herz

    Die arrhythmogene rechts-ventrikulre KardiomyopathieWilhelm Haverkamp1, Sascha Rolf1, Karl-Josef Osterziel1, Rainer Dietz1, Stefan Peters2

    ZusammenfassungDie arrhythmogene rechtsventrikulre Kardiomyo-pathie (ARVC) ist durch eine lokalisierte oder gene-ralisierte Degeneration und Atrophie des rechts-ventrikulren Myokards mit nachfolgendem Ersatz durch Fett- und Bindegewebe charakterisiert. Kli-nisch steht das rezidivierende Auftreten von Kam-mertachykardien mit linksschenkelblockartiger Konfiguration im Vordergrund; in einem spteren Stadium der Erkrankung kann es zu einer Herzin-suffizienz kommen.

    Die Prognose der ARVC wird mageblich durch die auftretenden ventrikulren Tachyar-rhythmien und die Mglichkeit des Auftretens ei-nes pltzlichen Herztodes bestimmt. Letzterer scheint bevorzugt bei jungen, sportlich aktiven, bis dahin nicht selten kardial unaufflligen Pati-enten aufzutreten. Bei ca. 3050% der Angehri-gen von ARVC-Betroffenen finden sich Hinweise auf eine familire Manifestation der Erkrankung.

    Die ARVC ist eine genetisch gesehen ausgespro-chen heterogene Erkrankung.

    Diagnostisch stehen die Arrhythmiediagnostik, charakteristische EKG-Befunde und der Nachweis ARVC-typischer Vernderungen des rechten Ventri-kels (regionale/globale Kontraktionsstrungen, An-eurysmen, rechtsventrikulre Fibrolipomatose) im Vordergrund. Mittlerweile konnten zwar erste krankheitsverursachende Gene identifiziert werden, eine genetische Diagnostik steht fr die routinem-ige Anwendung aber nicht zur Verfgung.

    Die Erkrankung verluft hufig progredient. Patienten mit schwerwiegender Symptomatik (Synkopen, hmodynamisch kompromittierende Kammertachykardien, berlebter pltzlicher Herztod) werden mit einem implantierbaren Kar-dioverter-Defibrillator behandelt. In Einzelfllen kann im Endstadium mit rechts- oder biventriku-lrer Herzinsuffizienz eine Herztransplantation notwendig werden.

    Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy

    AbstractArrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is a primary myocardial disorder that is characterized by localized or diffuse atrophy of pre-dominantly right ventricular myocardium with subsequent replacement by fatty and fibrous tis-sue. Arrhythmias of right ventricular origin are the main clinical manifestation. Affected patients pre-sent with ventricular premature beats and nonsus-tained or sustained ventricular tachycardia dem-onstrating a left bundle branch block pattern. However, since ventricular tachycardia may also degenerate into ventricular fibrillation, sudden death may be the first manifestation of ARVC.

    In recent years, ARVC has been more and more recognized as an important and frequent cause of ventricular tachyarrhythmias and sud-den cardiac death, particularly in young patients and athletes, with apparently normal hearts. Evi-

    dence of the disease is found in 3050% of family members. ARVC is a genetically heterogeneous disease.

    The diagnosis is based on electrocardio-graphic abnormalities and the identification of regional or global right ventricular dysfunction and fibrolipomatosis. Although several potential-ly causative genes have been identified, currently, genetic testing is not part of the routine diagnos-tic work-up.

    An implantable cardioverter-defibrillator is indicated in selected high-risk patients with ARVC (i.e., patients with life-threatening ventricular tachycardia or survivors of sudden cardiac death). The clinical course of the disease is often charac-terized by progression. In individual patients heart transplantation may become necessary.

    Key Words: Arrhythmogenic right ventricular cardiomyop-athy Right ventricular dysplasia Right ventricle Cardiomyopathy Arrhythmias Ventricular tachycardia Sudden cardiac death Implant-able cardioverter-defi-brillator

    Schlsselwrter: Arrhythmogene rechts-ventrikulre Kardiomyo-pathie Arrhythmogene rechtsventrikulre Dysplasie Rechter Ven-trikel Kardiomyopathie Arrhythmien Kammer-tachykardie Pltzlicher Herztod Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator

    1 Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Kardiologie, Campus Virchow-Klinikum, Charit Universitts-medizin Berlin,

    2 Klinikum Dorothea Christiane Erxleben GmbH Quedlinburg, Akademi-sches Lehrkrankenhaus der Universittsklinik Magdeburg, Quedlinburg.

    Herz 2005;30:56570

    DOI 10.1007/s00059-005-2733-2

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    EinleitungDie arrhythmogene rechtsventrikulre Kardio-myopathie (ARVC) ist eine in erster Linie den rechten Ventrikel betreffende Herzmuskeler-krankung, bei der klinisch Palpitationen und an-haltendes Herzrasen im Vordergrund stehen [14]. Pltzliche Todesflle treten gehuft auf. Die ARVC wurde erstmals 1978 ausfhrlich beschrie-ben und zunchst als rechtsventrikulre Dysplasie bezeichnet [5]. Seit 1995 wird die Erkrankung den primren Kardiomyopathien zugeordnet [6].

    KlinikDie ARVC manifestiert sich meist im Jugend- oder jungen Erwachsenenalter (15.35. Lebens-jahr) in Form von spontan terminierenden oder auch anhaltenden Kammertachykardien mit rechtsventrikulrem Ursprung und daher links-schenkelblockartiger Konfiguration [1, 2, 7]. Da die linksventrikulre Funktion meist normal ist, werden die Rhythmusstrungen hmodynamisch in vielen Fllen gut toleriert. Mnner sind hufi-ger betroffen als Frauen (Verhltnis 3 : 1). Es wird angenommen, dass die ARVC fr ca. 35% der pltzlichen Todesflle im Alter < 65 Jahre verantwortlich ist [8].

    Eine Erstmanifestation nach dem 60. Le-bensjahr ist selten. In einzelnen Fllen kommt es im Verlauf der Erkrankung zu einer progressiven, zunchst segmentalen und nachfolgend oft globa-len Kontraktionsstrung des rechten und in Sptstadien auch des linken Ventrikels [2]. Im Einzelfall kann eine transplantationspflichtige Herzinsuffizienz resultieren.

    Epidemiologieber die Epidemiologie der Erkrankung liegen nur wenige aussagekrftige Daten vor. Die Er-krankung kommt im nordstlichen Teil Italiens gehuft vor, ihre Prvalenz betrgt dort ca. 1 : 1 000 [9]. Ein weiteres Endemiegebiet findet sich auf der griechischen Insel Naxos [10]. Dort lebende Betroffene weisen neben den typischen ARVC-Befunden zustzlich helle Kopfhaare und palmare sowie plantare Keratome auf, so dass auch von der Naxos-Erkrankung im Sinne ei-ner Variante der ARVC gesprochen wird.

    In den brigen Teilen der westlichen Welt wird die Prvalenz der ARVC auf etwa 1 : 5 000 bis 1 : 10 000 geschtzt [11]. Eine bedeutsame Dunkelziffer erscheint grundstzlich denkbar, da die Erkrankung nicht selten unerkannt bleibt. Auf der anderen Seite sind aber auch die Patien-tenkollektive von Arbeitsgruppen, die sich inten-

    siv mit der Erkrankung beschftigen, eher klein. In Deutschland ist eine klinisch schwerwiegende ARVC, d.h. eine ARVC, die sich durch lebensbe-drohliche Kammertachykardie und/oder eine be-deutsame Rechtsherzinsuffizienz prsentiert, sel-ten [12].

    PathologieDas pathomorphologische Bild der ARVC ist ebenso beeindruckend wie ungewhnlich [1, 13]. Es ist durch weitgehenden Ersatz des rechtsven-trikulren Myokards durch reifes Fett- und Bin-degewebe geprgt. Der rechte Ventrikel ist hu-fig dilatiert. In etwa der Hlfte der Flle finden sich einzelne oder multiple Aneurysmen. Sie sind typischerweise im Bereich der subtrikuspidalen Region der freien rechtsventrikulren Wand, im Bereich des Infundibulums und auch in der Herz-spitze lokalisiert (sog. ARVC-Dreieck [1]). Das Kammerseptum bleibt ausgespart. Die Vernde-rungen beginnen subepikardial, um dann in Rich-tung Endokard voranzuschreiten. In seltenen Fllen finden sich vergleichbare Vernderungen in allerdings geringerer Ausprgung auch links-ventrikulr. Histologisch sind alle Stadien einer Myokardschdigung und nachfolgender Repara-tur erkennbar. Im chronische Stadium der ARVC finden sich fibrses Gewebe und Adipozyten, welche von noch vitalen Kardiomyozyten umge-ben sind.

    Das Bild der ARVC entwickelt sich whrend des Heranwachsens bzw. im frhen Erwachse-nenalter. Differentialdiagnostisch abzugrenzen von der ARVC ist die sog. Uhlsche Erkrankung, bei der das rechtsventrikulre Myokard von Ge-burt an fehlt [14]. Hierbei ist die freie rechtsven-trikulre Wand pergamentartig verdnnt, Fett-einlagerungen lassen sich im Gegensatz zur ARVC nicht nachweisen.

    ArrhythmogeneseDas arrhythmogene Substrat bei ARVC entsteht durch bindegewebige Vernarbung und Fettge-webeeinlagerungen. Die Gewebekomposition ist sehr inhomogen. Zwischen inselfrmig angeord-netem Binde- und Fettgewebe finden sich mehr oder weniger groe Aggregate berlebender Herzmuskelfasern [13]. Die Folge sind komplexe nderungen der myokardialen Erregungsaus-breitung und -rckbildung. Im Rahmen elektro-physiologischer Untersuchungen lassen sich mehr oder weniger groe Myokardareale mit vermin-derter bis hin zu gnzlich fehlender elektrischer Aktivitt nachweisen [15]. Das Auftreten krei-

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    sender Erregungen als Grundlage der spontan auftretenden Herzrhythmusstrungen wird hier-durch begnstigt. Darber hinaus ist die autono-me Innervation gestrt [16]. Es besteht eine be-deutsam erhhte Katecholaminempfindlichkeit, die verantwortlich dafr sein drfte, dass Ar-rhythmien bevorzugt unter krperlicher Belas-tung auftreten. In dieser Situation drften vor al-lem katecholaminabhngige Automatiemecha-nismen (abnorme Automatie, aus spten Nachdepolarisationen resultierende getriggerte Aktivitt) fr die Arrhythmieinitiierung und -aufrechterhaltung eine Rolle spielen.

    In vielen Fllen verluft die ARVC progredi-ent, was zur Folge hat, dass sich auch das arrhyth-mogene Substrat im Verlauf der Zeit ndert. Dies muss bei Therapieentscheidungen bzw. der Aus-wahl spezieller Therapieverfahren (s.u.) berck-sichtigt werden.

    GenetikBei ca. 3050% der Familienangehrigen von ARVC-Patienten finden sich klinisch Hinweise auf eine Krankheitsmanifestation [8, 17]. Meist liegt ein autosomal-dominanter Vererbungsmo-dus vor. Die Naxos-Erkrankung wird autoso-mal-rezessiv vererbt [10].

    Basierend auf Kopplungsanalysen in betrof-fenen Familien wurden in den letzten Jahren zahlreiche unterschiedliche krankheitsassoziierte chromosomale Loci beschrieben [17]. Wie bei an-deren genetisch bedingten Kardiomyopathien wird auch hier die Liste immer lnger. Fnf ur-schliche Gene konnten bislang identifiziert wer-den. Mutationen im Plakoglobin-Gen werden fr die Naxos-Erkrankung verantwortlich gemacht [18]. In zwei ARVC-Familien konnten Mutatio-nen im Desmoplakin-Gen nachgewiesen werden [19, 20]. Eine hinsichtlich der Hufigkeit grere Rolle spielen vermutlich Mutationen im Plako-philin-2-Gen, die erst krzlich identifiziert wur-den [21]. Diese Befunde weisen darauf hin, dass Strungen des Zellverbands bzw. des zellulren Zusammenhalts bei der Entstehung der ARVC eine Rolle spielen. Es wird diskutiert, dass hier-ber Mechanismen der Apoptose und Fibrolipo-matose aktiviert werden. Bei ARVC-Patienten mit belastungsabhngigen polymorphen Kam-mertachykardien konnten Mutationen im Ryano-din-II-Rezeptor identifiziert werden [22]. Eine hierdurch bedingte arrhythmogen wirkende St-rung der intrazellulren Calciumhomostase scheint denkbar. Erst jngst wurde eine ARVC-Familie mit einer Mutationen im Gen fr den Wachstumsfaktor TGF-3 identifiziert [23].

    Welche Mechanismen hier pathophysiologisch eine Rolle spielen, ist unklar.

    Wie viele andere genetisch bedingte (ar-rhythmogene) Erkrankungen ist damit auch die ARVC eine genetisch sehr heterogene Erkran-kung.

    DiagnostikDie klinische Diagnose der ARVC basiert auf von der International Society and Federation of Cardiology erarbeiteten Haupt- und Nebenkrite-rien, die strukturelle, funktionelle, histologische, bildgebende, elektrokardiographische und ana-mnestische Faktoren bercksichtigen [24] (Ta-belle 1). Die Diagnosekriterien sind das Ergebnis einer Konsensuskonferenz. Sie wurden bislang nicht prospektiv validiert.

    Tabelle 1. Diagnosekriterien fr eine arrhythmogene rechtsventrikulre Kardiomyopa-thie (ARVC; nach [24]). Zwei Hauptkriterien oder ein Hauptkriterium und zwei Neben-kriterien oder vier Nebenkriterien aus verschiedenen Gruppen erlauben die Diagnose einer ARVC. EF: Ejektionsfraktion; EKG: Elektrokardiogramm; LSB: Linksschenkelblock; LV: linker Ventrikel; RSB: Rechtsschenkelblock; RV: rechter Ventrikel; VT: ventrikulre Tachykardie.Table 1. Diagnostic criteria of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC; [24]). The diagnosis is made in the presence of at least two major criteria, or one major and two minor criteria, or four minor criteria from different diagnostic groups. EF: ejec-tion fraction; EKG: electrocardiogram; LSB: left bundle branch block; LV: left ventricle; RSB: right bundle branch block; RV: right ventricle; VT: ventricular tachycardia.

    I. Globale und/oder regionale RV-Dysfunktion und strukturelle RV-Vernderungen

    Haupt Deutliche Dilatation und Reduktion der RV-EF ohne (oder mit nur milder) LV-Beteiligung

    Regionale RV-Aneurysmen (Akinesie oder Dyskinesie mit diastolischem Bulging)

    Deutliche regionale Dilatation der RV/EFNeben Milde globale RV-Dilatation und/oder reduzierte RV-EF bei normalem LV Milde regionale RV-Dilatation Regionale RV-HypokinesieII. Gewebecharakterisierung der VentrikelwandHaupt Fibrolipomatser Ersatz des Myokards bei EndomyokardbiopsieIII. RepolarisationsstrungenNeben T-Negativierung in rechtsprkordialen EKG-Ableitungen (V2 und V3;

    Alter > 12 Jahre, kein RSB) IV. Depolarisations- und ReizleitungsstrungenHaupt Epsilonpotential oder lokale QRS-Prolongation in rechtsprkordialen Ab-

    leitungen (> 110 ms in V1V3)Neben Sptpotentiale (Signalmittelungs-EKG)V. ArrhythmienNeben LSB-konfigurierte VT (anhaltend oder nicht anhaltend im EKG, Langzeit-EKG

    oder bei Belastungstests) Hufige ventrikulre Extrasystolen (> 1 000/24 h im Langzeit-EKG)VI. FamilienanamneseHaupt Familire Erkrankung gesichert durch Sektion oder OperationNeben Familienanamnese mit pltzlichem Herztod in jungem Alter (< 35 Jahre) durch

    vermutete ARVC Familienanamnese einer ARVC, klinisch diagnostiziert

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    Spontane ArrhythmienDie fr die ARVC typischen ventrikulren Ar-rhythmien mit linksschenkelblockartiger Konfi-guration, d.h. rechtsventrikulrem Ursprung, stellen nur ein Nebenkriterium dar [24]. Der Grund hierfr liegt darin, dass die Sensitivitt dieses Kriteriums zwar recht gut, der Befund aber unspezifisch ist. Linksschenkelblockartigen Ar-rhythmien im EKG liegt hufig keine ARVC zu-grunde. Es handelt sich in den meisten Fllen um sog. idiopathische Kammerarrhythmien bzw. -ta-chykardien, bei denen eine wesentliche struktu-relle Herzerkrankung fehlt [25].

    Arrhythmien treten bei ARVD/C bevorzugt unter Belastung auf, die Spontanvariabilitt ist ausgesprochen hoch [26].

    EKGDas Zwlf-Kanal-Standard-EKG spielt eine wichtige Rolle bei der Diagnosestellung [2629]. Bei fast allen Patienten mit ARVC finden sich Vernderungen wie etwa eine verlngerte QRS-Dauer und/oder T-Negativierungen in den rechtsprkordialen Brustwandableitungen (bis V3). Fast immer lsst sich eine Verbreiterung der QRS-Breite rechtsprkordial auf > 100 ms nach-weisen [29]. Bei ca. 20% der betroffenen Patien-ten findet sich in diesen Ableitungen zustzlich ein sog. Epsilonpotential dicht hinter dem QRS-Komplex. Dieses Potential scheint die rechtsventrikulre Leitungsverzgerung wider-zuspiegeln; die Hufigkeit des Nachweises kann durch Hochverstrkung (20 mV) und Modifika-tion der Ableitungstechnik bedeutsam erhht werden [2].

    Die rechtsventrikulren Leitungsstrungen lassen sich auch mit dem signalgemittelten Ober-flchen-EKG in Form von Sptpotentialen [30] und mittels Vektorkardiographie [29] nachwei-sen. Diese beiden diagnostischen Verfahren sind heute aber eher obsolet und stehen nur noch sel-ten zur Verfgung.

    BildgebungZiel bildgebender Verfahren ist es, ARVC-typi-sche globale und/oder regional begrenzte Vern-derungen der rechtsventrikulren Funktion und die ebenfalls hufig vorhandene rechtsventriku-lre Dilatation nachzuweisen [2, 26, 28, 31]. In typischen Fllen kommen fokale Aneurysmen bzw. Aussackungen zur Darstellung. Solche Ver-nderungen mittels Echokardiographie nachzu-weisen bedarf viel Erfahrung bei der Durch-fhrung der Untersuchung und Befundinter-

    preta tion, die Interobservervariabilitt ist gro [28, 32].

    Die RV-Angiographie galt lange Zeit als Goldstandard zur Erfassung der regionalen oder globalen Vernderungen der rechtsventri-kulren Dimensionen und Kontraktionen bei ARVC [8]. Die lokalen Aneurysmen und Aussa-ckungen (bulging) lassen sich relativ einfach durch Persistenz des Kontrastmittels nachweisen. Allerdings gilt auch hier, dass viel Erfahrung bei der Befundinterpretation notwendig ist. Vor al-lem grenzwertige Befunde sind schwierig zu in-terpretieren.

    Als sehr sensitives bildgebendes Verfahren bei ARVC, das die invasive Diagnostik zuneh-mend zu verdrngen scheint, gilt heute die EKG-getriggerte Magnetresonanztomographie (MRT) des Herzens [33, 34]. Mit ihrer Hilfe ist es mglich, Wanddicken und Volumina zu bestim-men und eine Wandbewegungsanalyse des rech-ten Ventrikels durchzufhren. Auch eine eventu-elle Mitbeteiligung des linken Ventrikels kann nachgewiesen werden. Darber hinaus gelingt auch der Nachweis von Fettinfiltrationen in T1-gewichteten Aufnahmen. Die Gabe von Kon-trastmitteln erlaubt den Nachweis narbiger Ver-nderungen. Die Gewebecharakterisierung mit Nachweis der rechtsventrikulren Fibrolipoma-tose mittels Endomyokardbiopsie steht heute nicht mehr an erster Stelle, sondern vor ihrer Durchfhrung sollte eine MRT durchgefhrt werden. Eine Gewebebiopsie kann dann notwen-dig werden, wenn z.B. aufgrund zu hufiger Ar-rhythmien eine aussagekrftige MRT nicht ge-lingt. Endomyokardbiopsien mssen sehr sorg-fltig aufgearbeitet werden. Nur positive Befunde sind diagnostisch verwertbar (sampling error). Bedeutsame Komplikationen (Perforation, Tam-ponade) knnen auftreten. Auch fr die kardiale MRT gilt, dass eine Abgrenzung gegenber Nor-malbefunden wichtig ist. Eine ausreichende zen-trenbergreifende Standardisierung von Durch-fhrung und Auswertung fehlt bisher. Wie bei der Echokardiographie und RV-Angiokardiographie ist die Interobservervariabilitt hoch, und es ist viel Erfahrung bei der Durchfhrung und Be-fundinterpretation notwendig.

    Elektrophysiologische UntersuchungDie elektrophysiologische Untersuchung galt lange Zeit als essentieller Diagnostikbestandteil, bevorzugt mit intravenser Katecholamingabe (z.B. Isoproterenol oder Orciprenalin). Ihr dia-gnostischer Stellenwert ist jedoch gering. Sie spielt bei einzelnen Patienten eine Rolle, wenn

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    eine Katheterablation der spontan auftretenden Rhythmusstrungen geplant ist [35].

    In den meisten Fllen lassen sich die spontan auftretenden anhaltenden ventrikulren Tachykar-dien mittels Stimulation (unter Katecholaminexpo-sition) auslsen. Patienten mit auslsbaren anhal-tenden ventrikulren Tachykardien weisen ein deutlich erhhtes Risiko fr einen pltzlichen Herz-tod auf [26, 35]. Der Ursprung dieser Rhythmus-strungen liegt meist in Bereichen, die angiokardio-graphisch Kontraktionsstrungen und histologisch die typische Fibrolipomatose aufweisen (s.o.).

    Genetische DiagnostikDer molekulargenetischen Diagnostik kommt derzeit keine relevante praktisch-klinische Be-deutung zu. Sie sollte angestrebt werden, wenn sich Hinweise auf ein familires Vorliegen der Erkrankung mit gleichzeitig bedeutsamer Symp-tomatik (pltzliche Todesflle in der Familie) er-geben. Molekulargenetische Untersuchungen zur ARVC werden in Deutschland, wie auch beim Brugada-Syndrom, bisher nur von einigen weni-gen spezialisierten Zentren durchgefhrt (Infor-mationen ber entsprechende Labore sind beim korrespondenzfhrenden Autor erhltlich).

    TherapieAntiarrhythmika kommen in Frage, wenn sub-jektiv als strend empfundene Rhythmusstrun-gen auftreten und klinisch schwerwiegende kar-diale Ereignisse (Synkopen, hmodynamisch beeintrchtigende anhaltende Kammertachykar-dien, berlebter pltzlicher Herztod) ausgeblie-ben sind [3537]. Eine antiarrhythmische Thera-pie mit entweder einem -Blocker, Sotalol oder Amiodaron erweist sich bei etwa 6070% der Pa-tienten als effektiv [36].

    Bei ARVC-Patienten mit medikaments therapierefraktren Kammertachykardien kann eine Katheterablation der Rhythmusstrung ver-sucht werden [35]. Die akute Erfolgsrate ist mit ca. 75% hoch. Wegen hufiger Kammertachykar-dierezidive durch neu auftretende arrhythmoge-ne Areale bei einem oft zu beobachtenden Fort-schreiten der ARVC sind die Langzeitergebnisse jedoch unbefriedigend [35]. Die Indikation zur Katheterablation ist daher auf Patienten mit sin-gulrer VT-Morphologie und streng lokalisierter Erkrankungsform zu begrenzen. Bei Patienten mit therapierefraktren hufigen oder unaufhr-lichen (incessant) Kammertachykardien stellt die Katheterablation jedoch hufig die einzige Therapieoption dar.

    Bei Patienten mit hmodynamisch kompro-mittierenden Kammertachykardien und/oder berlebtem Kreislaufstillstand ist ein Kardiover-ter-Defibrillator (ICD) indiziert [3840]. Hier-durch kann das berleben nachweislich verbes-sert werden.

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    KorrespondenzanschriftPriv.-Doz. Dr. Wilhelm

    HaverkampMedizinische Klinik mit

    Schwerpunkt KardiologieCampus Virchow-Klinikum

    Charit Universitts-medizin Berlin

    Augustenburger Platz 113353 Berlin

    Telefon (+49/30) 450553-366, Fax -961

    E-Mail: wilhelm.haverkamp@charite.de

    DanksagungDiese Arbeit entstand mit Untersttzung des Kom-petenznetzes Herzinsuffi-zienz, das vom Bundesmi-nisterium fr Bildung und Forschung (BMBF) ge-frdert wird.

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