Dissertacao Michele Issa

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    17-Aug-2015

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<p> UNIVERSIDADE DE SO PAULO FACULDADE DE CINCIAS FARMACUTICAS Programa de Ps-Graduao em Frmaco e Medicamentos rea de Produo e Controle Farmacuticos Avaliao do impacto de diferentes variveis no ensaio de dissoluo intrnseca de metronidazol Michele Georges Issa Dissertao para obteno do grau de MESTRE Orientador: Prof. Dr. Humberto Gomes Ferraz So Paulo 2011 Michele Georges Issa Avaliao do impacto de diferentes variveis no ensaio de dissoluo intrnseca de metronidazol Comisso Julgadorada Dissertao para obteno do grau de Mestre Prof. Dr. Humberto Gomes Ferraz orientador/presidente ____________________________ 1. examinador ____________________________ 2. examinador So Paulo, _________de_____. Ao meu pai Georges,que apesar de to pouco tempo juntos, tenho aalegria de carregar o seu nome em cada conquista. minha me Huguette,pelo seu imenso esforo na minha criao e educao, pelo seu amor e apoio incondicionais. minha irm Marie eaos meus sobrinhos Patricia, Felipe e Alexandre, por sempre estarem ao meu lado. Ao meu esposo Marcelo, pela grande contribuio na concluso desse trabalho e principalmente, pelo seu amor e pacincia durante esse perodo.Obrigada por tudo. AGRADECIMENTOS AoProf.Dr.HumbertoGomesFerrazpeloexemplo,confianaeoportunidadede todo o aprendizado ao longo desses anos. Profa.Dra.LetciaNormaCarpentieriRodriguespelasuacontribuiocomas anlisesdedifratometriadeRaiosXeinfravermelho.Pelasuadisponibilidadede sempre, amizade e confiana. AoProfessorDr.RobertoGuardanipeladisponibilidadedoequipamentoMalvern Mastersizer e pelos seus ensinamentos sobre anlise de tamanho de partcula. Aos funcionrios da secretaria do Departamento de Farmcia, da secretaria de Ps-GraduaoedaBibliotecadaFaculdadedeCinciasFarmacuticaspelaateno sempre dispensada. MicroServiceInd.QumicaLtda.pelamatria-primagentilmentecedidaparaa realizao desse trabalho. AosqueridosEremitaSantos,BrunoCamardellaeCintiaAlvespeloauxlionas anlises de microscopia ptica, pelo companheirismo e alegria. Ao ps-doutorando Jos Eduardo Gonalves pela disponibilidade e contribuio nas anlises de microscopia ptica. Ao Fagner Magalhes pela imensa ajuda no preparo dos meios de dissoluo. AoscolegasdogrupodepesquisaLeandroGiorgetti,RoxanaFlores,AnaPaula Zerbini,FelipeNambu,AnaLuciaNobusa,ArthurLopesJr.,FbioIkuno,Missael Silva e Vanessa Paiva pelas valiosas discusses e apoio. AoscolegaseprofessoresdoLaboratriodeFarmacotcnicaDoraliceSantose Edgar Muniz, Profa. Dra. VladiConsiglieri,Profa. Dra. Cristina Serra e Prof. Andr Baby pelo apoio e incentivo. Aoscolegasdeps-graduaoGabrieleRuas,AndrDezzani,ThaisaPereira, Robson Gama, Tatiana Balogh e Marize Gouveia pela convivncia e amizade. Aosmeusamigosde FaculdadeAnaPaulaDarini,CamilaAchur, FernandoLopes, Camila Testa e Selma Oliveira pela torcida e apoio nas minhas escolhas. samigasdaLibbs, PatriciaKachan,FabianaMoskovici,SandraRigoleto,Adriana Lara, Aline Arita e Fernanda Pereira pelo aprendizado e amizade. samigasOlgaAlexopoulus,ElaineMoraeseKatiaNami,pelosmomentos compartilhados, pelas nossas longas conversas, pelo apoio e torcida para que tudo desse certo. AosamigosPatriciaRivas,TrcioMartins,VivianZague,ClaudiniaPinto,Andrea TakahashieJanisseMiranda,peloincentivo,carinhoealegriasemtodosos momentos. s amigas Katherine Ruz, Daniella Pimentel e Adriana Duarte por me incentivarem a sempre seguir em frente. Expressomeuprofundoagradecimentoatodosquedecertaformacontriburam para a realizao desse trabalho. RESUMO ISSA,M.G.Avaliaodoimpactodediferentesvariveisnoensaiode dissoluointrnsecademetronidazol.2011.78p.Dissertao(Mestrado) FaculdadedeCinciasFarmacuticas,UniversidadedeSoPaulo,SoPaulo, 2011. Oobjetivodopresentetrabalhofoiavaliaroimpactodediferentesvariveisno ensaiodedissoluointrnsecademetronidazol.Inicialmente,asamostras,com diferentes graus de micronizao, foram submetidas caracterizao fsico-qumica, sendorealizadosensaiosdesolubilidade,tamanhodepartcula,anlisetrmica (DSC/ TG), infravermelho por transformada de Fourier (FTIR), difratometria de raios X(DRX),anlisedereasuperficialpelomtodoBET,microscopiaptica, densidade verdadeira e densidade compactada. Na sequncia, foram realizados os ensaiosdedissoluointrnsecasegundoumplanejamentoexperimentaldotipo fatorialfracionado,sendocadafatoravaliadoemtrsnveis.Paraodelineamento, utilizou-seoprogramaStatistica8.0.eosfatoresestudadosforam:velocidadede rotao,pressoutilizadanaformaodocompactadodofrmaco,meiode dissoluoegraudemicronizao.Osresultadosmostraramalteraonas propriedadesreolgicasdomaterialconformeoaumentodograudemicronizao, enquantoasdemaispropriedadesnoforamafetadas.Entreosfatoresestudados nodelineamento,avelocidadederotaoeomeiodedissoluo,foramaqueles queexerceraminflunciasignificativanadissoluointrnsecadometronidazol. Emboraasolubilidadedofrmaconosofrainflunciadotamanhodepartcula, valoressuperioresforamobservadosemHCl0,1M,meioemquetambmforam obtidas as mais elevadas velocidades de dissoluo intrnseca (VDIs). PalavrasChave:SistemadeClassificaoBiofarmacutica.Dissoluointrnseca. Metronidazol. Micronizao. Solubilidade. ABSTRACT ISSA,M.G.Evaluationoftheimpactofdifferentvariablesintheintrinsic dissolution test for metronidazole. 2011. 78p. Dissertao (Mestrado) Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade de So Paulo, So Paulo, 2011. Thepurposeofthisstudyistoevaluatetheimpactofdifferentvariablesinthe intrinsic dissolution test of metronidazol. Initially, the samples, with different levels of micronization,underwentphysicochemicalcharacterization,wherebytheywere testedforsolubility,particlesize,thermalanalysis(DSC/TG),Fouriertransform infrared(FTIR)spectroscopy,X-raydiffractometry(DRX),surfaceareaanalysisby the BET method, optical microscopy, true density and tapped density. Then, intrinsic dissolutiontestswerecarriedoutaccordingtofractionalfactorialexperimental planning,witheachfactorbeingevaluatedonthreelevels.TheStatistica8.0 softwareprogramwasusedfordesign,andthefactorsstudiedwere:rotational velocity, pressure used in the formation of the compressed drug, dissolution medium andlevelofmicronization.Theresultsindicatedalterationsintherheological properties of the material, as the level of micronization increased, while the remaining propertieswereunaffected.Amongthefactorsstudiedinthedesign,therotation speedandthedissolutionmediumwerethefactorsthatexercisedthemost significantinfluenceontheintrinsicdissolutionofmetronidazol.Althoughthe solubility of the drug is not influenced by particle size, higher values were observed in HCl0.1M,themediuminwhichthehighestintrinsicdissolutionrates(IDRs)were also obtained. Keywords:BiopharmaceuticsClassificationSystem.Intrinsicdissolution. Metronidazol. Micronization. Solubility. SUMRIO Captulo1:Dissoluointrnsecacomoferramentaparaaavaliaoda solubilidadedefrmacosdeacordocomoSistemadeClassificao Biofarmacutica ...................................................................................................... 12 RESUMO................................................................................................................... 13 1. INTRODUO ...................................................................................................... 14 2. SISTEMA DE CLASSIFICAO BIOFARMACUTICA (SCB) ........................... 16 2.1.MTODOSUTILIZADOSPARADETERMINAODASOLUBILIDADEE PERMEABILIDADE DE FRMACOS ........................................................................ 21 2.1.1. Solubilidade ................................................................................................... 21 2.1.2. Permeabilidade .............................................................................................. 21 2.2. EXTENSO DO SCB ......................................................................................... 22 3. DISSOLUO INTRNSECA ................................................................................ 23 3.1. APARATOS UTILIZADOS NA DETERMINAO DA VDI ................................. 25 3.1.1. Sistema de disco rotativo ............................................................................. 26 3.1.2. Sistema de disco fixo .................................................................................... 263.2. CLCULO DA VDI E ANLISE DOS DADOS OBTIDOS NO ENSAIO .............. 29 3.3. DETERMINAO DA CLASSE DA SOLUBILIDADE PELO VALOR DE VDI .... 30 3.4. SOLUBILIDADE VERSUS DISSOLUO INTRNSECA ................................... 32 4. CONCLUSO ....................................................................................................... 33 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ......................................................................... 33 Captulo2:Influnciadagranulometrianaspropriedadesfsico-qumicasdo metronidazol ............................................................................................................ 39 RESUMO................................................................................................................... 40 1. INTRODUO ...................................................................................................... 41 2. MATERIAL E MTODOS ..................................................................................... 42 2.1. MATERIAL ......................................................................................................... 42 2.1.1. Frmaco ......................................................................................................... 42 2.2. MTODOS ......................................................................................................... 43 2.2.1. Ensaio de solubilidade .................................................................................. 43 2.2.2. Anlise de tamanho de partcula ................................................................. 43 2.2.3. Calorimetria exploratria diferencial (DSC) ................................................ 44 2.2.4. Anlise termogravimtrica (TG) e termogravimetria derivada (DTG) ....... 44 2.2.5. Infravermelho por transformada de Fourier (FTIV)..................................... 45 2.2.6. Difratometria de raios x no estado slido (DRX) ..................................... 45 2.2.7. Anlise de rea superficial ........................................................................... 45 2.2.8. Densidade verdadeira ................................................................................... 45 2.2.9. Microscopia ptica ........................................................................................ 45 2.3.0. Avaliao do fluxo dos ps .......................................................................... 46 2.3.0.1. Densidade compactada ................................................................................ 46 2.3.0.2. ndice de compressibilidade (IC)razo de Hausner (RH) ........................... 46 3. RESULTADOS E DISCUSSO ............................................................................ 47 4. CONCLUSO ....................................................................................................... 58 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ......................................................................... 59 Captulo3:Avaliaodoimpactodediferentesvariveisnadissoluo intrnseca de metronidazol ..................................................................................... 61 RESUMO................................................................................................................... 62 1. INTRODUO ...................................................................................................... 63 2. MATERIAL E MTODOS ..................................................................................... 65 2.1. MATERIAL ......................................................................................................... 65 2.1.1. Frmaco ......................................................................................................... 65 2.2. MTODOS ......................................................................................................... 65 2.2.1. Planejamento experimental .......................................................................... 65 2.2.2. Dissoluo intrnseca ................................................................................... 67 3. RESULTADOS E DISCUSSO ............................................................................ 67 4. CONCLUSO ....................................................................................................... 77 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ......................................................................... 77 ANEXOS I Cpia do documento Informaes para os Membros de Bancas Julgadoras de Mestrado/ Doutorado II Currculo Lattes III Ficha de Aluno atualizada 12 Captulo 1 Dissoluo intrnseca como ferramenta para a avaliao da solubilidade de frmacos de acordo com o sistema de classificao biofarmacutica 13 RESUMO OSistemadeClassificaoBiofarmacutica(SCB)umaferramentacriada paradividirosfrmacosemdiferentesgruposconformeassuascaractersticasde solubilidadeepermeabilidade.Pelacombinaodessesfatorescomparmetros fisiolgicos,possvelobteropanoramadeabsorodeumfrmacopelotrato gastrintestinal,contribuindoassim,paraareduodecustosetemponoprocesso de desenvolvimento de um medicamento, bem como na diminuio da exposio de indivduosnosestudosinvivo.Aobtenodasolubilidadebaseadana determinaodoequilbriosobcondiesdepHfisiolgico,enquantoqueparaa avaliao da permeabilidade, diferentes mtodos podem ser empregados. Por outro lado, a velocidade de dissoluo intrnseca (VDI), que definida como a velocidade de dissoluo de uma substncia pura sob condies constantes de temperatura, pH e rea superficial, entre outras, pode apresentar maior correlao com a dinmica da dissoluoinvivodoqueoensaiodesolubilidade.Opresentecaptulotevecomo finalidadeabordarautilizaodoensaiodedissoluointrnsecacomoferramenta nadeterminaodasolubilidadedefrmacos,nombitodoSistemade Classificao Biofarmacutica. 14 1. INTRODUO Abiodisponibilidadedeumdeterminadofrmacocontidoemsuaforma farmacuticaumaspectodegrandeimportnciaparaosucessodotratamento, quedependedeumasriedefatores,incluindocaractersticasfsico-qumicasda formulao e o estado fisiolgico do trato gastrintestinal (ZHU; ZHOU; SEITZ, 2009). Dentreosaspectosrelevantes,destacam-sepropriedadesqueenvolvemo processodeabsoro:biofarmacotcnicas(solubilidade,dissoluo,estabilidade qumica,permeabilidadeeefeitodeprimeirapassagem),farmacocinticas (depurao renal, meia-vida biolgica, ligao a protenas e volume de distribuio), farmacotcnicas(formulaoeformafarmacutica)efisiolgicas(pH,enzimas, motilidade intestinal e variabilidade inter-individual), que controlam a velocidade e a extensodofrmacoparaalcanarostiodeao(DOKOUMETZIDIS; MACHERAS,2006;PANCHAGNULA;THOMAS,2000;PELKONEN;BOOBIS; GUNDERT-REMY, 2001). Muitas indstrias farmacuticas tm levado em considerao as propriedades de solubil...</p>