Efek Dari Sitotoksik Kemoterapi Terhadap Risiko

  • Published on
    24-Jul-2015

  • View
    61

  • Download
    4

Embed Size (px)

Transcript

<p>Efek dari sitotoksik kemoterapi terhadap risiko high-grade acniform rash terhadap cetuximab pada pasien kanker: meta-analisis</p> <p>Latar Belakang: efek kemoterapi terhadap risiko acniform rash yang di dipicu oleh cetuximab masih belum diketahui. Kami malakukan review secara sistematik dam meta-analisis dari penelitian yang dipublikasi untuk meng kuantifikasi insiden dari high-grade acniform rash dengan terapi kombinasi Metode: penelitain yang relaven di identifikasi dari database PubMed, abstrak yang dipresentasikan di American Society of Clinical conferences dan Web of Sience. Insiden dari erupsi acniform rash akibat monoterapi cetuximab diestimasi dari data yang terbaru dari meta-analisis yang di publikasikan sebelumnya. Insiden, risiko relative (RR), dan 95% interval konfiden dihitung berdasarkan heterogenitas penelitian. Hasli: sejumlah 5333 pasien dari Sembilan trial dimasukkan di dalam analisis. Insiden dari high-grade acniform rash meningkat secara signifikan pada pasien yang menerima terapi kombinasi (12.8%, 95% Cl 9.1% hingga 17.7%) apabila dibandingkan dengan monoterapi cetuximab (6.3%,95% Cl 3.7% hingga 10.5%), dengan rasio risiko 2.03 (95% Cl 1.52-2.71, P&lt; 0.01). Cetuximab secara signifikan meningkatkan risiko dari high-grade acniform rash pada pasien yang mendapatkan terapi kombinasi (RR=37.7, 95% Cl 17.8-80.0, P &lt; 0.001) Kesimpulan: penambahan kemoterapi sitotoksik cetuximab secsrs signifikan meningkatkan risiko dari high-grade acniform rash dibanding dengan monoterapi cetuximab. Ini menekankan kepentingan untuk managmen strategi yang efektif Kata kunci: acniform rash, cetuximab, kemoterapi sitotoksik, papulopustular rash.</p> <p>Pendahuluan Cetuximab (Erbitux; ImClone Sistem Inc., New York, NY) merupakan kimerik mAb yang bertarget pada domain ekstraselular dari epidermal growth factor receptor (EGFR). Ia secara kompetitif menghambat aktivasi ligand-mediated tirosin kinase dan memberikan signal dari kaskade downstearm. Percobaan preklinik mendemonstrasikan abilitas untuk memicu penghentian dari rantaian sel dan apoptosis, menurunkan produksi sel tumor dari factor pertumbuhan angiogenik dan menginhibisi ekspresi dari matriks metalloproteinases, dengan itu mengurangi invasi dan metastases el tumor. Ia juga berpotensi dalam memberikan efek anti tumor akibat dariagen kemoterapi sitotoksik yang konvensional, termasuk cisplatin, doxorubicin, paclitaxel dan topotecan. Monoterapi cetuximab telah di sahkan oleh Food and Drug Administration untuk terapi kanker sel squamous kepala dan leher (SSCHN) yang rekuren dan</p> <p>1</p> <p>bermetastase dan EGFR-Expressing metastatic colorectal carcinoma (mCRC). Pada pasien dengan mCRC refraktori terhadap irinotecan, penambahan cetuximab menunjukkan hasil aktivitas klinis yang signifikan dan regimen ini telah diluluskan untuk pasien dalam populasi ini. Kombinasi cetuximab dengan agen sitotoksik lainnya menunjukkan keberhasilannya sebagai terapi lini pertama pada pasien dengan mCRC. Di samping itu penambaha berbagai regimen kemoterapi berhasil meningkatkan kadar survival pasien dengan non small cell karsinoma paru, kanker pancreas, kanker sel squamous dari esophagus. Penggunaan cetuximab menyebabkan penurunan dari efek toksik yang tidak spesifik seperti supresi myelom dan membuatkan terapi bisa di toleransi. Namun, ia berasosiasi dengan toksisitas dermatologi yang multiple termasuk rash, xerosis, pruritus, paronychia dan perubahan rambut. Istilah ini digunakan untuk mendiskripsikan rash tipikal yang di induksi oleh cetuximab termasuk acne, acniform dan acne-like, karena ia menyerupai acne vulgaris. Namun etiologi dan terapi yang diberikan berbeda, dan istilah papulopustular rash adalah diskripsi yang lebih sesuai. Keterlibatan bagian yang kaya dengan seborrheic seperti wajah, kulit kepala, dada, rash selalunya mild sampai moderate (gred 1-2) dalam derajat keparahan, melibatkan ~77% dari pasien. Derajat berat (gred 3) rash melibatkan hamper 6.5% dari pasien yang di terapi dengan monoterapi cetuximab. Peningkatan penggunaan terapi kombinasi, efek sitotoksi kemoterapi terhadap resiko timbulnya papulopustular rash akibat induksi cetuximab masih belum diketahui sehingga kini. Kami menjalani beberapa review systematic dari literature untuk mengidentifikasi trial klinis yang dipublikasikan tentang kombinasi cetiximab dengan kemoterapi dan tutur melaksanakan meta-analisis untuk menentukan insiden secara keseluruhan dan risiko timbulnya rash, dengan mengfokuskan kepada high-grade acniform rash yang timbul akibat dari terapi kombinasi. Di dalam penelitian kedua kami, kami mengeksplor perbedaan antara insiden keseluruhan dari highgrade acniform rashpada pasien yang mendapatkan terapi kombinasi dan pada pasien yang menggunakan monoterapio dari cetuximab.</p> <p>Metode Sumber data Penelitian independent dilakukan dengan menggunakn database PubMed (1998 hingga Januari 2010). Kata kunci cetuximab, kemoterapi dan kombinasi digunakan sewaktu mencari data, dimana ia terbatas pada manusia, secara random. Kami juga mencari abstrak yang mengandung istilah cetuximab dan randomized yang terdapat pada konferens American Society of Clinical Oncology (ASCO) (2004 dan Januari 2010) untuk mengidentifikasi trial klinis yang relevan. Pencarian independen menggunakan database (pruduk yang dihasilkan oleh Institusi informasi sains) juga turut dilaksanakan untuk 2</p> <p>memastikan agar tidak ada penelitian yang releven tertinggalkan. Kami mereview setiap publikasi, hanya klinikal trial yang mempunyai informasi yang komplit dan terbaru yang dimasukkan sewaktu menduplikasi publikasi dari trial yang diidentifikasi. Untuk analisis sekunder, insiden dari high-grade acniform rash akibat dari cetuximab di estimasi, kami menggunakn artikel yang dipublikasi dari trial klinis yang termasuk di dalam meta-analisis sebelumnya, diamana ia merupakan kreteria inklusi. Namun, untuk memastikan ketepatan data termasuk yang informasi yang terbaru, kami mencari database dari PubMed untuk mengidentifikasi apakah terdapat abstrak dari ASCO yang dimasukkan di dalam metaanalisis yang dipublikasikan sebelumnya. Detail mengenai karakteristik penelitian, informasi tentang terapi, hasil dan keamanan profil dari penelitian yand dipilih, diekstraksi.</p> <p>Pemilihan Penelitian Hanya RCTs dengan perbandingan antara cetuximab yang dikombinasikan dengan kemoterapi sititoksik dan control tanpa cetuximab dimasukkan ke dalam analisis. Cetuximab telah diluluskan sebagai mCRC yang dikombinasikan dengan irinotecan dengan dosis permulaan 400 mg/m2 per minggu. Untuk memastikan hasil yang signifikan, kami menentukan resiko dari acniform rash pada pasien dengan kanker yang mendapatkan terapi dengan cetuximab pada dose level yang ditetapkan. Trial fase 1dan trial single-arm fase III dieksklusikan dari analisis kerna adanya level dosis yang multiple dan tidak mempunyai control, masing-masingnya. Trial yang memenuhi kreteria ini dipilih untuk analisis final: (i) fase II dan II RCts pada pasien dengan kanker; (ii)pasien dipilih secara random untuk diterapi dengan menggunakan cetuximab dengan dosis permulaan 400 mg/m2 diikuti dengan 250 mg/m2 per minggu dengan dikombinasikan agen sitotoksik kemoterapi atau control tanpa cetuximab; dan (iii) data yang didapatkan dari insiden acniform acne atau acne-like rash dan ukuran sampel.</p> <p>End Point Klinik End point klinis termasuk acneiform, acne-like dan acne rash dipilih dari profil yang aman untuk setiap trial klinik. Laporan penelitian yang memasukan insiden dari acneiform rash gred 1 hingga 5 (semua gred) atau 3 (gred berat). Efek toksik ini di dokumentasikan berdasarkan versi 2 atau 3 dari Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) dari National Cancer Institute (NCI). Gradasi dari rash pada kulit dalam versi 2.0 mendiskripsikan seperti berikut; gred 1, macular atau erupsi popular atau eritema tanpa berasosiasi dengan symptom; gred 2, macular atau erupsi popular atau eritema dengan pruritus atau symptom lainnya yang berasosiasi, desquamasi yang terlokalisasi atau lesi lain yang menutupi &lt; 50% dari permukaan tubuh; gred 3, eritroderma generalisata berat atau erupsi macular, popular dan vesicular, desquamasi yang meliputi &gt;50% dari permukaan tubuh; gred 4, exfoliasi 3</p> <p>generalisata, ulserasi, dermatitis bullosa; dan gred 5, kematian. Sebagai tambahan kategori dari acne/ acneiform rash hanya didiskripsikan dalam versi 3.0 seperti berikut; gred 1, penatalaksanaan tidak diperlukan, gred 2, memerlukan penatalaksanaan; gred 3, berasosiasi dengan nyeri, ulserasi atau desquamasi; tiada gred 4; dang red 5, kematian.</p> <p>Analisis statistic Kesemua analisis statistic dilakukan dengan menggunakan versi 2 dari program Meta-analisi Komprehensif (Biostat, Englewood, NJ. Jumlah pasien dengan semua greda dan gred berat (3) acneiform, acne-like dan acne rash di saring dari trial yang dipilih. Untuk setiap trial, insiden dari acneiform rash dihitung, dan 95% confidence interval (CI) di dapatkan. Risiko relative (RR) dari acneiform rash dikalangan pasien yang menggunakan cetuximab yang dikombinasikan dengan kemoterapi dihitumg dan dibandingkan hayna dengan pasien control yang didalam trial yang sama. Untuk meta-analisis, kedua-dua model efek menetap (dihitung dari variasi yang didapatkan) dan model efek random di ambil kira. Untuk setiap meta-analisis, Stastitik Cochrans Q adalah yang pertama dihitung untuk mendapatkan heterogenitas dari trial yang dimasukkan. Untuk nilai P &lt; 0.1, asumsi dari homogeneity didapatkan tidak valid, dan model efeek random digunakan. Jika hasil dari efek menetap dan efek random adalah sama, hanya hasil efek menetap yang dilaporkan. Dua hasil P </p>