F. Ortuso –Chimica Farmaceutica e Tossicologica II ?· 2014-05-26 · Inotropi positivi a struttura…

  • Published on
    15-Feb-2019

  • View
    212

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

26/05/2014

1

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotonici

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotonici

Il cuore una pompapulsatile composta da dueATRI e due VENTRICOLI

Il cuore, contraendosi ritmicamente,pompa e mantiene in circolo unaquantit di sangue tale da soddisfare leesigenze dell'organismo.

Nel cuore speciali meccanismiassicurano la ritmicit cardiaca e latrasmissione del potenziale d'azioneall'intera muscolatura cardiaca perpermetterne la contrazione.

Nel cuore sono presenti

tre tipi di muscolatura:

- atriale

- ventricolare

- specializzata (per l'eccitazione)

Il cuore riccamenteinnervato da fibrenervose SIMPATICHE e

PARASIMPATICHE.

26/05/2014

2

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciPolarit di membrana nei miocardiociti

Fase 0: Depolarizzazione per apertura dei canali veloci del Na+

Fase 1: Parziale ripolarizzazioneper chiusura dei canali veloci del Na+ ed ingresso di ioni Cl-.

Fase 2: Ripolarizzazione lenta per un ridotto efflusso di K+ e un lento influsso di ioni Na+ e Ca++.

Fase 3: Fase finale di ripolarizzazioneper chiusura dei canali lenti di Na+ e Ca++ (influsso) e apertura dei canali veloci di K+ (efflusso).

Fase 4: Ripristino del Na+ all'esterno e del K+ all'interno per intervento di pompe ioniche (ATPasi Na+/K+ dipendenti).

0

1

2

3

4

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotonici

26/05/2014

3

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotonici

1) agiscono direttamente sulle attivit del miocardio-farmaci del sistema nervoso autonomo;-farmaci antiaritmici;-inotropi positivi (es. glucosidi digitatici);

2) agiscono indirettamente sulle attivit del miocardio-nitrati (farmaci antianginosi);-diuretici e ACE-inibitori (utilizzati nellinsufficienza cardiaca).

3) Calcio-antagonisti-agiscono sia direttamente che indirettamente tramite il rilassamento della muscolatura liscia vasale.

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotonici

PATOLOGIECARDIACHE

Insufficienza cardiaca

Cardiopatiaischemica

Disturbi delritmo

26/05/2014

4

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciInsufficienza cardiaca

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciInotropi positivi

Sensibilizzatoridelle miofibrille

al Ca++

Inibitori dellaPDE 3

Glicosidi cardioattivi

Agonisti adrenergici e dopaminergici

26/05/2014

5

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica

Sono sostanze di origine naturale contenute in varie famiglie

vegetali, le pi importanti delle quali sono:

SCROFULARIACEE (Digitalis purpurea, Digitalis lanata);

LILIACEE (Urginea Scilla);

RANUNCOLACEE (Adonis Vernalis);

APOCINACEE (Strophantus Komb, Strophantus gratus, Thevetia

peruviana).

Possiedono una struttura chimica complessa e mostrano selettivit per il

miocardio rispetto ad altre cellule muscolari (es. cellule muscolari lisce).

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: Meccanismo dazione

l'effetto diretto inotropo positivo della digitale dovuto ad una inibizione della ATPasi Na+-K+

dipendente di membrana: a tale evento consegue un aumento della concentrazione di calciointracellulare ed una facilitazione della corrente, dovuta ai canali lenti del calcio, durante la fase diplateau.

26/05/2014

6

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: porzioni agliconiche

26/05/2014

7

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: principali zuccheri

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: Meccanismo dazione

Linterazione con il recettoresembra riguardare solamentela prima unit zuccherina,quella cio legata alla genina.

26/05/2014

8

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: SAR

L'azione farmacologica legata alla componente

steroidea in quanto le genine libere provocano i

medesimi effetti.

Di particolare rilievo sono:

1. la giunzione cis degli anelli A-B e C-D;

2. la giunzione trans degli anelli B-C;

3. la presenza dei gruppi OH in 3 e in 14.

Il gruppo lattonico in 17 e lo zucchero in 3 , anche se importanti, non sono indispensabili per l'attivit in quanto possono essere sostituiti da gruppi con caratteristiche stereoelettroniche simili.

La parte zuccherina ha grande influenza sulle propriet farmacocinetiche (assorbimento, legame alle proteine plasmatiche, distribuzione, metabolismo).

L'anello lattonico pu essere

sostituito con una catena

lineare del tipo:

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: ADME

La Digitossina ha un buon assorbimento per via orale ed lentamenteescreta per cui determina fenomeni di accumulo e quindi di tossicit.

La Digossina considerata il glicoside di elezione. Ha una persistenzanell'organismo inferiore a quella della digitossina per la maggiore idrofilia.

26/05/2014

9

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica

Semisintesi della Meproscillarina

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciCatecolaminergici

Dopamina ,Dobutamina,Etilefrina,Isoprenalina, Norepinefrina, Epinefrina,Dopexamina

Meccanismo dazione:

Aumentano il Ca2+citosolico

Aumento della forza di contrazione

Per si osserva una rapida insorgenza di tolleranza al trattamentoper desensibilizzazione recettoriale

Utilizzati per la terapia di supporto a breve termine in casi di insufficenza cardiocircolatoria.Le amine simpaticomimetiche hanno una bassa biodisponibilit per via orale e tipicamente sono somministrate per infusione endovenosa continua

26/05/2014

10

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciSensibilizzanti delle proteine contrattili leganti il Ca2+

Questi farmaci interagiscono direttamente con la troponina C. I loro effetti sono proporzionali alle concentrazioni di Ca2+interno. Sono indicati nello scompenso cardiaco congestizio refrattario ad altri farmaci. Sono idonei alla somministrazione per os a lungo termine.

Levosimendan

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciAntiaritmici

Possono dipendere da iperattivit del sistema simpatico

ARITMIE CARDIACHE

Suddivise in aritmie benigne e maligne

Sincopi e fibrillazioni. Si associanoterapia farmacologica e chirurgia

Congenite, prodotte da farmaci ocausate da squilibri elettrolitici

Disturbi del ritmo e della frequenza cardiaca

Causate da una anormale automaticite propagazione dellimpulso

Se asintomatiche, non sono trattate terapeuticamente

26/05/2014

11

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciAntiaritmici

Il ritmo cardiaco regolato principalmente dal flusso ionico (Na+, K+, Ca++, Cl-)attraverso la membrana cellulare. Un disturbo del ritmo da imputareprevalentemente ad un cambiamento del rapporto tra le concentrazioni di taliioni, dovuto a cambiamenti della permeabilit ad essi da parte della membranacellulare.

I farmaci antiaritmici sono in grado di modificare in mododiretto o indiretto le macromolecole che controllano i flussiionici attraverso la membrana.I farmaci antiaritmici, caratterizzati da strutture chimichediverse e difficilmente correlabili, hanno meccanismi dazionenon univoci.

Lazione pulsante del cuore dovuta a tre eventi elettrici:- la generazione di un segnale elettrico;- la conduzione del segnale generato;- lo spegnimento del segnale.

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciAntiaritmici

Linnervazione vagale libera ACh verso i recettorimuscarinici, la cui attivazione ritarda la soglia di scarica il cuore rallenta.

Linnervazione simpatica libera NA verso i recettori 1 nel tessuto pace maker e nel miocardio. La NADetermina un pi veloce raggiungimento della soglia e la frequenza cardiaca aumenta (cronotropismopositivo).

Regolazione

26/05/2014

12

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciAntiaritmici

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: SAR dei bloccanti dei canali Na+

Classi IA, IB, IC

Nonostante la diversit strutturale che caratterizza le sostanze che bloccano i canali del sodio, possono essere individuate tre principali porzioni farmacoforiche:

Il meccanismo dazione simile a quello proposto per gli anestetici locali.

26/05/2014

13

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe IA

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe IA

Sintesi della Procainamide

procainamide

26/05/2014

14

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe IA

Sintesi della Disopiramide

disopiramide

H2O2

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe IB

26/05/2014

15

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe IB

Sintesi della Mexiletina

mexiletina

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe IC

26/05/2014

16

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe II (-bloccanti)

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe III (bloccanti canale K+)

26/05/2014

17

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe IV (Calcio antagonisti)

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonisti

26/05/2014

18

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonisti

Interferiscono con il passaggio dall'esterno verso l'interno degli ioni calcio attraverso i canali lenti delle membrane delle cellule attive.

Influiscono sulle cellule miocardiche, sulle cellule specializzate del sistema di conduzione del cuore e sulle cellule della muscolatura liscia vascolare. In tal modo pu essere ridotta la contrattilit miocardica, possono essere depresse la formazione e la propagazione dell'impulso elettrico all'interno del cuore, pu essere diminuito il tono vascolare coronarico o sistemico.

IMPIEGHITERAPEUTICI

Antianginosi Antiipertensivi

Antiaritmici

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonistiFlussi ionici cellulari

26/05/2014

19

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonistiCanali voltaggio dipendenti (VOC)

Funzionalmente e strutturalmente simili a quelli al Na+

Ne esistono 2 classi, in base al potenziale di attivazione:

Canali a bassa soglia (canali T): si attivano in seguito a piccole depolarizzazioni e si inattivano molto rapidamente importanti nel controllo delleccitabilit.

Canali ad alta soglia: si attivano in seguito a forti depolarizzazioni e rimangono aperti pi a lungo responsabili dei grandi aumenti di Ca++ intracellulare necessari per lazione di secondo messaggero del Ca++. Ne esistono diversi sottotipi (L, N, P/Q, R), che differiscono per la sensibilit farmacologica.

I diversi tipi di canale differiscono per la composizione in subunit.

I calcio antagonisti bloccano i canali ad alta soglia di tipo L e sono utilizzati come antiipertensivi, antiaritmici, nellangina (i canali di tipo L sono presenti soprattutto nel sistema cardiovascolare).

Questi farmaci si legano preferenzialmente ai canali nello stato inattivato e stabilizzano i canali in questo stato.

Leffetto una diminuzione delle correnti di calcio transmembrana in risposta ad uno stimolo depolarizzante.

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonistiIl processo della contrazione

26/05/2014

20

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonistiClassificazione

I Calcio Antagonisti che interferiscono in modo specifico con i canali del Calciovengono suddivisi in tre classi:

Diidropiridine (nifedipina, amlodipina, felodipina):sono pi attive a livello della muscolatura lisciaVascolare

Benzotiazepine (diltiazem): hanno selettivitintermedia, cardiaca e vascolare

Fenilalchilamine (verapamil, gallopamil): sono piattive a livello cardiaco

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonistiSiti di legame sui VOC-L

26/05/2014

21

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonistiSiti di legame sui VOC-L

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonisti1,4 diidropiridine (DHP)

26/05/2014

22

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonisti1,4 diidropiridine (DHP): SAR

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonisti1,4 diidropiridine (DHP): Ruolo del centro chirale

26/05/2014

23

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonisti1,4 diidropiridine (DHP): Sintesi della Nifedipina

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonistiLe benzotiazepine

E' stato preparato inizialmente(prima degli anni '80) nell'ambitodi studi miranti a derivatipotenzialmente attivi a livello delSNC. Il racemato cis un calcio-bloccante decisamente pi attivodel racemato trans. Dei dueenantiomeri dello stereoisomerocis, l'antipodo (+)-(S,S) il piattivo.

26/05/2014

24

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonistiLe benzotiazepine: SAR del Diltiazem

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonistiLe benzotiazepine: Sintesi del Diltiazem

26/05/2014

25

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonistiLe fenilalchilammine

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonistiLe fenilalchilammine

26/05/2014

26

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonistiLe fenilalchilammine: Sintesi del Verapamil

N

O

O

N

O

O

F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Calcio antagonistiLe fenilalchilammine: Analoghi p...

Recommended

View more >