Farmacologia Generale - ?· FARMACOLOGIA GENERALE Lezioni teoriche (7 CFU) Basi della farmacologia:…

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    12-Nov-2018

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  • Farmacologia Generale

    Prof.ssa Mariangela Serra Ricevimento studenti: tutti i giorni previo appuntamento mserra@unica.it 070/6754136

  • l corso si propone di fornire agli studenti nozioni di base di

    Farmacologia Generale, partendo dai principi di farmacocinetica

    e farmacodinamica, per illustrare quindi gli effetti delle

    principali classi di farmaci, sia a livello cellulare che sugli organi

    e apparati. Verr inoltre sottolineata limportanza dei farmaci

    quali strumenti di indagine per la comprensione dei meccanismi

    cellulari e molecolari alla base dei processi fisiologici. Gli

    obiettivi sopradescritti verranno perseguiti attraverso lo

    svolgimento di lezioni frontali e lezioni in laboratorio.

    Obiettivi del corso

    Lo studente deve possedere conoscenze sulla biochimica e fisiologia della cellula e dei meccanismi fisiologici dei diversi apparati.

  • FARMACOLOGIA GENERALE Lezioni teoriche (7 CFU) Basi della farmacologia: Farmacocinetica, farmacodinamica, metabolismo dei farmaci Principi di farmacologia del sistema nervoso autonomo periferico: Sistema nervoso parasimpatico Agonisti e antagonisti del recettore muscarinico Farmaci anticolinesterasici Farmaci attivi sulla placca neuromuscolare e sui gangli autonomi Sistema nervoso simpatico Agonisti e antagonisti adrenergici Farmaci attivi sul sistema cardiovascolare: Inibitori del sistema renina-angiotensina Calcio-antagonisti Farmacologia del nitrossido

  • Farmacologia degli eicosanoidi: Metabolismo dellacido arachidonico Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) Farmacologia dellistamina Agenti per il controllo dellacidit gastrica: bloccanti della pompa protonica Analgesici oppiacei e loro antagonisti Farmacologia del sistema degli endocannabinoidi Principi di farmacologia endocrina Farmacologia della corteccia surrenale Estrogeni e progestinici Tossicodipendenza Effetti dellesposizione ripetuta alle sostanze Sostanze dAbuso Etanolo, Cannabis, Cocaina, Eroina, Anfetamine, Psichedelici Laboratorio

  • MODALITA DESAME PROVA INTERMEDIA ESAME FINALE Scritto I Sessione di giugno Orale Altre Sessioni

    LEZIONI FRONTALI Inizio ore 9:00 LUNEDI MERCOLEDI VENERDI LABORATORIO POMERIGGIO MERCOLEDI calendario sar pubblicato

  • Avviso

    Le lezioni saranno disponibili sul sito docente: Didattica materiale didattico Password: farmaco2018

  • FARMACODINAMICA FARMACOCINETICA

  • FARMACOCINETICA VS FARMACODINAMICA

    movimento azione

    Farmacocinetica: come si modifica la concentrazione del farmaco

    spostandosi attraverso i differenti compartimenti del corpo

    Farmacodinamica: come il farmaco esercita il suo effetto nel corpo

    (potenza ed efficacia; interazione farmaco-recettore)

    entrare uscire

  • Componenti della farmacocinetica (In e Out) A D

    Processo attraverso il quale il farmaco entra nel circolo sanguigno

    Processi che avvengono prima dellingresso del farmaco nella circolazione sistemica

    Processi che disperdono il farmaco nei fluidi e nei tessuti dellorganismo

    Assorbimento

    Distribuzione

    Metabolismo Biotrasformazioni

    Eliminazione

    M E

    Trasformazione irreversibile di un farmaco in un metabolita

    Eliminazione del farmaco dallorganismo

    /Eliminazione (fegato)

    Escrezione (fegato e rene)

  • PER OS Orale Farmaco inghio6to Sublinguale Farmaco so8o la lingua Buccale Farmaco allinterno della guancia INIEZIONE EV Endovenosa IM Intramuscolare SC So8ocutanea IA Intrarteriosa Intratecale Nello spazio subaracnoideo POLMONARE RETTALE TOPICA TRANSDERMICA Transre8ale transcutanea

    Buccale

    (Polmonare)

    ASSORBIMENTO = PROCESSO ATTRAVERSO IL QUALE IL FARMACO ENTRA NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA

    ASSORBIMENTO DIPENDE DALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE

  • CONCETTI FONDAMENTALI

    Massa = la quantit di farmaco (unit di misura = mg) Volume = unit di misura L, mL, cc (cc = 1 centimetro cubico = 1 mL) Volume del sangue = 5 L Volume del plasma = sangue cellule = 2.5 L

    Quale la concentrazione plasmatica di 10 mg di farmaco X assorbito al 100% ?

    [plasma] = 10 mg 2.5 L

    = 4 mg/L

    [Concentrazione] = massa volume

    [plasma] = Volume sangue - ematocrito

  • Circolazione sistemica

    Tempo Co

    ncen

    traz

    ione

    pla

    smat

    ica

    [Concentrazione] = massa volume

    Volume siringa x

    Conc. siringa

    = Quantit farmaco somministrata

    10 ml 1mg/ml x = 10 mg

    10 mg

    [plasma] = 2.5 L

    = 4 mg/L

    massa

    4 h Area sotto la curva = AUCI.V.

    1 caso) I.V. bolus plasma (unico compartimento) + no escrezione

  • Circolazione sistemica

    2 caso) Per OS bolus plasma (unico compartimento) + no escrezione

    10 mg

    Stomaco Intestino

    2.5 mg

    Fegato

    0.5 mg

    2.0 mg

    Totale perso = 5 mg

    [plasma] = 2.5 L

    5 mg = 2 mg/L

    Tempo Co

    ncen

    traz

    ione

    pla

    smat

    ica

    4

    2

    AUC P.O < AUC I.V.

    Assorbimento

    circa 6h

  • Con il termine biodisponibilit si fa riferimento alla quantit percentuale della dose di farmaco somministrata

    che raggiunge in forma attiva il circolo ed quindi

    disponibile per le azioni sistemiche

    AUC PO / AUC I.V = Biodisponibilit.

  • AUC PO / AUC I.V = Biodisponibilit.

    AUC I.V quantit di farmaco che arriva al plasma, il 100% di quella somministrata = DOSE

    AUC P.O reale dose del farmaco che arriva al plasma

    Prima dellassorbimento

    Dopo lassorbimento

  • Ricapitolando

    La farmacocinetica studia .

    Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Escrezione

    [Concentrazione] = massa volume AUC PO / AUC I.V = Biodisponibilit.

    massa assorbita = massa disponibile

    Via di somministrazione

    Distribuzione Da distretto vascolare ad extravascolare

    vasi Spazio extravascolare

    muscoli, tessuto adiposo, spazi intestiziali e spazi intracellulari

  • Da distretto vascolare ad extravascolare (muscoli, tessuto adiposo, spazi intestiziali fra le cellule

    vasi

    Spazio extravascolare

    Distribuzione

    Processi che disperdono il farmaco nei fluidi e nei tessuti dellorganismo

  • Circolazione sistemica

    1 caso) I.V. bolus plasma (unico compartimento) + no escrezione

    Tempo

    Conc

    entr

    azio

    ne p

    lasm

    atic

    a

    10 mg [plasma] = 2.5 L

    = 4 mg/L

    [Concentrazione] = massa volume

  • 3 caso) I.V. bolus plasma + compartimenti extravascolari + no escrezione

    Plasma 2.5 L

    C. extravascolari 7.5 L Endotelio vascolare

    [Concentrazione] = massa volume

    10 mg

    t 0 [C0] = 10mg 2.5 L

    = 4mg/L

    Tempo

    Conc

    entr

    azio

    ne p

    lasm

    atic

    a

    4

    2

    0

    [Conc.Ideale] = massa totale assorbita volume di distribuzione

    t 1h [Ci] = 10mg 2.5 L + 7.5 L =

    10 mg

    10L =

    1 mg

    L

    1 2 4 3

    Vd

  • Vd massa totale assorbita (10 mg)

    [Conc. Plasmatica] =

    Quando il passaggio ostacolato, Il Vd basso

    Plasma 2.5 L

    C. extravascolari 7.5 L Endotelio

    vascolare

  • Vd massa totale assorbita (10 mg)

    [Conc. Plasmatica] =

    Plasma 2.5 L

    C. extravascolari 7.5 L Endotelio

    vascolare

    Quando il passaggio facilitato, Il Vd alto

    VOLUME DI DISTRIBUZIONE APPARENTE

  • VOLUME DI DISTRIBUZIONE

    Non una variabile

    Per i farmaci che preferiscono il plasma = Vd basso

    Per i farmaci che preferiscono il compartimento extravascolare= Vd alto

    Molecole ad alto peso molecolare Molecole ad

    basso peso molecolare

    Altri fattori Legame alle proteine plasmatiche Lipofilicit Patologie

  • Legame alle proteine plasmatiche

  • Metabolismo di primo passaggio(fegato)

    Metabolismo prima di raggiungere la circolazione sistemica

    Se il farmaco arriva alla vena porta sar soggetto al metabolismo di primo passaggio

    NOTA: Il fegato pu metabolizzare solo una frazione del farmaco somministrato nel 1 passaggio

  • Metabolismo del farmaco prima di raggiungere la circolazione sistemica

    Farmaco Attivo Farmaco Inattivo

    Farmaco Inattivo Farmaco Attivo

    Perch e come metabolizziamo i farmaci ?

    Farmaco A Farmaco B = Aumento polarit Enzimi

  • Biotrasformazioni

  • Tipi di reazioni Enzima

    Fase I Ossidazione Riduzione Idrolisi Fase II Coniugazione

    Citocromo P450 Alcol deidrogenasi Aldeide deidrogenasi Monossigenasi flaviniche Monoaminossidasi Chinone reduttasi (DT diaforasi) Citocromo P450 reduttasi Epossido idrolasi UDP glucuronil transferasi Solfotransferasi N-acetil transferasi Metiltransferasi Coniugazione con amminoacidi Glutatione transferasi

    Enzimi del metabolismo degli xenobiotici

  • R COOH R OH

    Nella fase I vengono introdotti o smascherati gruppi polari per azione di ossidasi

    CYP (Cythocrom P 450 family)

    +O2 + NADPH Farmaco Farmaco* + NADP+

    O

    + H2O

  • Le forme di CYP 450 che nei microsomi epatici presiedono alla trasformazione degli xenobiotici appartengono a tre principali tipi di geni: CYP1 CYP2 CYP3

    C Y P 2 E 1 C Y P 2 D 6

    C Y P 2 C 1 8

    C Y P 2 C 1 9

    CYP3A CYP1A2

    other CYPs CYP2C9

    CYP2C8

    CYP2B6

  • Localizzazione intracellulare

    Il citocromo P450 degli eucarioti ancorato alle membrane microsomiale e mitocondriale Gli enzimi P450 predisposti al metabolismo degli xenobiotici si trovano soprattutto nel reticolo endoplasmatico del fegato

    Il citocromo P450 microsomiale legato alla membrana del reticolo endoplasmatico tramite la regione N-terminale idrofobica che forma unelica transmembrana.

  • Tipi di reazioni Enzima

    Fase I Ossidazione Riduzione Idrolisi Fase II Coniugazione

    Citocromo P450 Alcol deidrogenasi Aldeide deidrogenasi Monossigenasi flaviniche Monoaminossidasi Chinone reduttasi (DT diaforasi) Citocromo P450 reduttasi Epossido idrolasi UDP glucuronil transferasi Solfotransferasi N-acetil transferasi Metiltransferasi Coniugazione con amminoacidi Glutatione transferasi

    Enzimi del metabolismo degli xenobiotici

  • D+ENDOX DX+ENDO

    Nella fase II la molecola endogena (ENDOX) dona una sua porzione allo xenobiotico (D)

    CONIUGAZIONE

  • Reazione Enzima Gruppo funzionale coinvolto

    Glucuronazione UDP-glucuroniltransferasi -OH; -COOH, NH2, SH

    Solfatazione Solfotranferasi -OH; NH2, SO2NH2

    Metilazione Metiltransferasi -OH; NH2

    Acetilazione Acetiltransferasi -OH; NH2, SO2NH2

    Coniugazione con amminoacidi CCOH

    Coniugazione con Glutatione-S-Transferasi -OH Glutatione

  • eliminazione del farmaco dallorganismo Escrezione:

    1) Escrezione renale

    2) Escrezione biliare e fecale 3) Escrezione attraverso il sudore 4) Escrezione nel latte 5) Escrezione polmonare

  • Velocit di eliminazione

    Cinetica di I ordine Cinetica di ordine zero

    Concentrazione plasmatica

    Rate

    del

    met

    abol

    ism

    o Cinetica di ordine zero

    Concentrazione plasmatica Rate del metabolismo NO

    Concentrazione plasmatica Rate del metabolismo

    Cinetica di I ordine

    I ordine

    il rate dipendente dalla concentrazione plasmatica

    ordine zero

    il rate indipendente dalla concentrazione plasmatica

    tossico

  • Cinetica di I ordine

    Il rate dipendente dalla concentrazione plasmatica

    Concentrazione plasmatica rate del metabolismo

    Cinetica di ordine zero

    Concentrazione plasmatica rate del metabolismo NO

    Il rate indipendente dalla concentrazione plasmatica

    Il rate del metabolismo costante Il rate del metabolismo proporzionale alla concentrazione del farmaco

    Emivita del farmaco costante

    tempo necessario per metabolizzare il 50% del farmaco

    Proporzione costante tempo

    = 50%

    1 h

  • Proporzione costante = 50%

    1 h Quantit costante =

    2 mg/L

    1 h

    Tempo (h) Co

    ncen

    traz

    ione

    pla

    smat

    ica

    1 2 3 4 5

    *

    *

    * *

    *

    Tempo (h)

    Conc

    entr

    azio

    ne p

    lasm

    atic

    a

    1 2 3 4 5

    *

    * * * *

    *

    Cinetica di I ordine

    Cinetica di ordine zero

  • Tempo (h) Co

    ncen

    traz

    ione

    pla

    smat

    ica

    1 2 3 4 5

    *

    *

    * *

    *

    8

    4

    2

    1

    0.5

    Tempo (h)

    Conc

    entr

    azio

    ne p

    lasm

    atic

    a

    1 2 3 4 5

    *

    * * * *

    * 8

    4

    2 1

    0.5

    Plot lineare X e Y lineari Plot semi-log: X lineare, Y s. logaritmica

    Emivita = t1/2

    pendenza

    La pendenza proporzionale al rate di eliminazione (K)

    0.963 t1/2 = ------------------- k

    = --------------------------- 0.963 x Vd CL

    Clearance

    Cinetica di I ordine

  • Clearance una misura delleliminazione

    Viene definita come = Velocit di eliminazione

    Conc. plasmatica del farmaco

    = mg/min

    = mg/ml

    = ml/min

    il volume del plasma da cui il farmaco completamente rimosso nellunit di tempo

    Escrezione renale

    Escrezione biliare e fecale Escrezione polmonare

  • Escrezione renale= filtrazione-riassorbimento + secrezione

  • ASSORBIMENTO Lentit e la velocit di assorbimento di un farmaco dipendono essenzialmente da: Via di somministrazione Forma farmaceutica Liposolubilit Per via orale dal pH dellambiente e dalla costante di

    dissociazione (pKa) Flusso sanguigno nel sito di assorbimento Superficie totale disponibile per lassorbimento Tempo di contatto con la superficie di assorbimento

  • Passaggio dellaria nel tratto respiratorio naso e bocca trachea bronchi bronchioli alveoli

  • ASSORBIMENTO ATTRAVERSO LA PELLE

    DIFFUSIONE PASSIVA

  • DISTRIBUZIONE VERSO IL BERSAGLIO

    Passaggio dal sangue alle cellule

    Diffusione passiva

    Trasportatori di membrana

  • La velocit e lentit di distribuzione dipendono da vari fattori: il flusso ematico liposolubilit affinit per i diversi compartimenti legame alle proteine plasmatiche

    Le concentrazioni nel sangue e nei tessuti possono essere diverse tra loro

  • Meccanismi che facilitano la distribuzione al bersaglio

  • Meccanismi che ostacolano il raggiungimento del bersaglio

    distribuzione a siti di deposito

    legame con proteine intracellulari

    escrezione dalla cellula

    barriere specializzate

  • Il cervello densamente vascolarizzato

    Corteccia visiva primaria Corteccia prefrontale

  • abluminal

    luminal

  • Induzione o inibizione da farmaci concomitanti o fattori ambientali

    Stati fisiologici (et, sesso) Stati patologici Polimorfismi genetici (variazioni a livello dei geni

    presenti in >1% popolazione)

    PRINCIPALI FATTORI RESPONSABILI DELLA VARIABILIT NEL METABOLISMO DEI

    FARMACI

  • Inibizione del metabolismo

    Induzione del metabolismo

    Alterazione nellassorbimento

    Alterazione dellescrezione

    Interazioni farmacodinamiche

    INTERAZIONI: cause

  • INTERAZIONI: effetto

    Effetto additivo 10 + 10 = 20

    Effetto sinergico 10 + 10 = 50

    Potenziamento 0 + 10 = 30

    Antagonismo 0-2 + 10 =

  • Induzione del CYP2E1 da parte delletanolo

    CYP2E1

  • Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: 2827-31

    - CYP3A4: responsabile dell80 % del metabolismo della

    - CYP2D6: responsabile del 10-20% del metabolismo di codeina

    Esempio di polimorfismo a livello di citocromo P450

    Case report: Perdita di coscienza (score 6 nella scala del coma di Glasgow)

    Insufficienza renale acuta per accumulo glucuronidi

    75% della codeina totale veniva

    trasformato in morfina e risp...

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