Farmacologie - ?· Farmacologie • Carli Wilmer • AIOS Ziekenhuisfarmacie • 29 september 2014 •…

  • Published on
    28-Jan-2019

  • View
    212

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

Farmacologie

CarliWilmer AIOSZiekenhuisfarmacie 29september2014 carli.wilmer@radboudumc.nl

Inhoudles

1. Farmacokinetiek

2. Farmacodynamiek,Interacties

3. Medicatieveiligheid,farmacotherapeutische groepen,

Rekenvoorbeeld kinetiek

2

FasenVanToedieningTotEffect

Dosis Effect

Farmaceutischefase

Farmacokinetischefase

Farmacodynamischefase

DesintegratietoedieningsvormOplossenvandewerkzamestof

AbsorptieDistributieMetabolismeEliminatie

Farmaconreceptor-interactiein'targetweefsel'

Farmaceutischefase Toedieningsvorm

4

Farmaceutischefase Farmaceutischebeschikbaarheid

defractie(F)vaneentoegediendgeneesmiddeldievrijkomtvoorabsorptieuitdetoedieningsvorm

0

Definities

Farmacokinetiek:

Watdoethetlichaammethetgeneesmiddel

Farmacodynamiek:

Watdoethetgeneesmiddelmethetlichaam

6

Farmacokinetiek

Absorptie

Distributie

Metabolisme

Excretie

7

Absorptiefase

Absorptie:Vrijkomenvangeneesmiddeluitdetoedieningsvormenopnamevanhetgeneesmiddelindebloedbaan(via)

maag/darmkanaalspierweefselhuidlongenmondslijmvliesrectum

8

Absorptiefase

Enteraal

Opnamehoeftnietvolledigtezijn

invloedvanvoedsel(oraal)

firstpassmetabolismelever

enterohepatischekringloop

transporters

9

Absorptiefase

Firstpassmetabolisme

allebloedvatenrondomhetmaagdarmkanaalgaanrechtstreeksnaardelevervoordatzederestvanhetlichaambereiken

tijdens1epassagedoorleverkaneendeelvanhetgeneesmiddelalafgebrokenwordenenhierdoornietmeervoorwerkingbeschikbaarzijn

10

Firstpassmetabolisme

11

Absorptiefase

Enterohepatischekringloop

vanuitleverwordensommigegeneesmiddelenviadegalweeropnieuwuitgescheidenindedarmen

geneesmiddelenwordenvervolgensweergereabsorbeerd

12

Enterohepatischecyclus

Absorptiefase Biologischebeschikbaarheid

defractie(F)vaneentoegediendedosisdieonveranderdindealgemenecirculatie(bloedbaan)terechtkomt

0

Absorptiefase

Parenteraal

intraveneus:opnamevolledig(100%)subcutaan/intramusculair:vaakgeen100%

15

16

Voorbeeld 1: metoprolol

Bron:FarmacotherapeutischKompas(www.fk.cvz.nl)

17

Voorbeeld 2: fosamax (alendroninezuur)

Distributiefase Verdelingvangeneesmiddeloververschillendeweefselsen

lichaamsvloeistoffen

Verdelingsvolume(Vd)Deverhoudingtussendetotalehoeveelheidvaneengeneesmiddelinhetlichaamendeconcentratieinhetbloed

Distributiefase

Verdelingsvolume(Vd)=

hoeveelheidgeneesmiddelinlichaamplasmaconcentratie

WordtuitgedruktinaantalLperkglichaamsgewicht

Distributiefase Hierbijspelendevolgendefactoreneenrol:

chemischestructuurvangeneesmiddelo hydrofiel(kleinVd)/lipofiel(grootVd)

hoeveelheidlichaamswatero totaal,extracellulair,intracellulair

eiwitbindingo albumine/vrijefractieo indienhogeeiwitbindingkleinVd

20

Betablockers:hydrofielenlipofiel

21

Eiwitbinding

Metaboliseringsfase Hetlichaamverbouwtdegeneesmiddelenzodatze

makkelijkerkunnenwordenuitgescheiden

metaboliseringdoorenzymenm.n.inlever

geneesmiddelenwordenhydrofielergemaakt(beteroplosbaarinwatermakkelijkeruittescheiden)

metabolietenkunnenzelfookwerkzaamzijnofzorgenvoorbijwerkingen!

Nietallegeneesmiddelenwordengemetaboliseerd;zekunnenookonveranderdwordenuitgescheiden

23

Excretiefase Uitscheidenvangeneesmiddelendoorhetlichaammet

namevia:

nieren(urine)gal(faeces)

Verdernogvia:

huidlongenspeekseltraanvocht

24

Excretiefase Halfwaardetijd

Tijddienodigisomdeconcentratievanhetgeneesmiddelinhetbloedtotdehelfttedoenafnemen(t)

Halfwaardetijdisafhankelijkvan:verdelingsvolumeklaring(metabool/renaal)

25

Excretiefase Halfwaardetijdisafhankelijkvan:

matevanklaring(excretie/metabolisme)NB.nier enleverfunctiestoornissenverdelingsvolume

Dehalfwaardetijdvarieertvanenkeleminuten dagenzieFarmacotherapeutischKompasbepaalt(mede)dedoseerfrequentiebepaaltbenodigdetijdvoorbereikenplateauwaarde

Excretiefase Klaring

Hoeveelheidlichaamsvloeistof(liter)waaruitpertijdseenheid(minuut)hetgeneesmiddelgeheelwordtverwijderd

Klaringwordto.a.bepaalddoorlevercapaciteitniercapaciteit(ofevtdialyse)doorbloedingleverennierenbindingaanplasmaeiwitten

Serumcreatininespiegelismaatvoorniercapaciteit

27

Farmacokinetiek

28

Farmacokinetiek

29

Welke dosis.?

Farmacokinetiek AUC=areaunderthecurve

oppervlakteonderdeconcentratietijdcurve

maatvoorblootstellingaangeneesmiddel

30

Farmacokinetiektoedieningsvormen

31 Bron:Farmacotherapeutischkompas

Farmacokinetiek Verschillentussentoedieningswegen

oraalo moeteerstwordenopgenomeno effectnaongeveer0,51uur

rectaalo moetvaakeerstwordenopgenomeno somsalleenlokalewerking(laxantia)

32

Farmacokinetiek Verschillentussentoedieningswegen

intraveneuso directinhetbloedo directeffecto hogerepieken(bijbolus)

intramusculairo komtvaaklangzaamuitspiervrij

33

Samenvattend

34

BijzonderekinetiekICpatinten

35

DistributieVerdelingsvolume:overvullingEiwitbinding:hypoalbuminie

Excretie:Nierfunctie/CVVHLeverfalen

Roberts etal.LancetInf Dis2014

Lesuur2

Farmacodynamiek Interacties

FasenVanToedieningTotEffect

Dosis Effect

Farmaceutischefase

Farmacokinetischefase

Farmacodynamischefase

DesintegratietoedieningsvormOplossenvandewerkzamestof

AbsorptieDistributieMetabolismeEliminatie

Farmaconreceptor-interactiein'targetweefsel'

Farmacodynamiek

Aangrijpingspunteneneffect

Relatiebloedspiegelseneffect

Norm entoxischedoses

38

Aangrijpingspunten

39

Receptoren Receptorisbelangrijkaangrijpingspuntgeneesmiddel

Sleutel slotprincipe

Agonist(receptoractivator):Werkinggeneesmiddelopreceptorgelijkaanlichaamseigenstof

Antagonist(receptorblokker)Werkinggeneesmiddeltegenovergesteldaanlichaamseigenstof

40

Receptoren

41

Agonisten Voorbeeldenagonisten:

salbutamol inhalatie:activatievancelleninluchtwegengevolg:luchtwegspierenontspannen

morfine activatievandiversesoortenopiatenreceptorengevolgen:pijns lling,seda e,misselijkheid

42

Antagonisten

Voorbeeldantagonist

blokker(bvmetoprolol):blokkadevancellenophartgevolg:hartritme

43

Geneesmiddeleninbloed Geneesmiddelenkunneninbloedgebondenzijnaan

eiwitten

Bloedspiegels:deconcentratieongebonden+gebondengeneesmiddelinhetbloed

Deongebondenfractieisbeschikbaarvoorbindingaandereceptor>geefteffect(dynamisch)

44

Hetgeneesmiddelinhetlichaam

45

Bloedspiegels MEC

Minimaaleffectieveconcentratie

MTCMaximaletherapeutischeconcentratie

SmalletherapeutischebreedteVoorbeeld:digoxine

Relatietussenspiegeleneffect

46

Enkelversusmeervoudigetoediening

Plateufase(Steadystate)

48

Meervoudigetoediening

49

Oplaaddosis

50

Norm +toxischedoses Normdosis

Dosiswaarbijbijmerendeelvanpatintenhetgewensteeffectoptreedt

Aanpassingendoseringmetnamebijkinderen/ouderent.g.v.verschilingewicht,gevoeligheidenkinetiek(bv.orgaanfunctie)

ToxischedosisDosiswaarbijbijhetmerendeelvandepatintentoxischeverschijnselenoptreden

51

Interacties

Interacties Tussengeneesmiddelenonderling

Tussenvoedselengeneesmiddel

Interactieskunnenzichopfarmacokinetischenfarmacodynamisch

vlakvoordoen

53

Interacties Absorptiefase(kinetiek)

Complexvormingtussenbijv.voedselengeneesmiddelengeenabsorptie

Vb.Doxycycline+ijzerzouten

54

Interacties Verdelingsfase(kinetiek/dynamiek)

Verdringenvanbindingsplaatsenaanplasma eiwitten

Vb.fenytone+thyroxine>fenytoineverdringtthyroxinevanplasmaeiwitten>toenamebloedspiegelthyroxine

55

Interacties Metaboliseringsfase(kinetiek)

Vb.carbamazepineendepil:viabeinvloedingvanCYPsysteem

56

Interactiesfarmacokinetiek

CytochroomP450enzymen

CYP 1 A 2

57

Cytochroom P450familie subfamilie

Individueel isoenzym

Interactiesfarmacokinetiek Enzymfunctieisafhankelijkvan:

leeftijdleverdoorbloedingcomedicatierokenbestaandeaandoeningen

Enzymremming/enzyminductie

Interactiesfarmacokinetiek

59

Geneesmiddel AfbraakproductCYP-enzym

CYP-remmer CYP-inductor

+Activeert CYP-enzym

-Remt CYP-enzym

Veel geneesmiddelen door leverenzymen (CYP-enzymen) afgebroken

CYPinductor

60

Anticonceptiepil AfbraakproductCYP-enzym

Carbamazepine

+ activeert CYP-enzym

Carbamazepine activeert het CYP-enzym, waardoor de pil sneller afgebroken wordt tot afbraakproduct. Zo ontstaan lage spiegels van de pil en hoge spiegels van het afbraakproduct. Door lage spiegels van de pil is de werking verminderd .

CYPremmer

61

simvastatine AfbraakproductCYP-enzym

grapefruitsap

remt CYP-enzym

Grapefruitsap remt het CYP-enzym, waardoor simvastatine langzamer afgebroken wordt tot het afbraakproduct. Zo ontstaan hoge spiegels van simvastatine en lage spiegels van het afbraakproduct. Door hoge spiegels van simvastatine wordt de werking versterkt meer kans op bijwerkingen

-

Interactiesfarmacokinetiek Eliminatiefase(kinetiek)

BenvloedenvanpH(zuurgraad)vandeurine benvloedinguitscheidingdoornieren

63

Interacties Farmacodynamiek

Combinatieagonistenantagonist

64

bindingsplaatsactieve plaats

celkern

Antagonist

Agonist

Voorbeelden: Morfine (agonist) en naltrexon (antagonist)Salbutamol (agonist) en propranolol (antagonist)

Geneesmiddelinformatie Algemeneinformatiepergeneesmiddel

FarmacotherapeutischKompaswww.fk.cvz.nl

Kinderdoseringen:Kinderformularium

www.kinderformularium.nl

65

http://www.fk.cvz.nl/

Samenvatting

Farmacokinetiek:

absorptie,distributie,metabolisering,excretie

Farmacodynamiek:

effect,receptoren,bloedspiegels,dosering,interacties,bijwerkingen

66

Lesuur3

Medicatieveiligheid

Farmacotherapeutischegroepen

Rekenvoorbeelden

Medicatieveiligheid

Dekeuzevanhetgeneesmiddel Bijdekeuzegaathetomdeafwegingvan

indicatieenpatintfactoren

werkzaamheid

veiligheid

Inacutesituatiesisdeafwegingsomsheellastig

Aandachtvoordeveiligheid Bijveiligheidgaathetondermeerom:

bijwerkingen

iatrogeneschade

incidenten

o vallenenheupfractuur

o ongelukken

vergissingenenverwisselingen

Medischefouten

Consequentiesvoor:

hetindividu(depatint)

debehandelaar

deverpleegkundige

deorganisatie

OpICvooraldoseerfoutbijinfuus

Pharmaceutisch Weekblad,23jan2009

Aandachtvoor(medicatie)veiligheid

http://www.vmszorg.nl/

Takehomemessage Risicobijacutesituaties

GebruikeenHandboekParenteralia

Dubbelecontrole

Nieuwegeneesmiddelen

Aanspreken

Reflectieopeigenhandelen

Farmacotherapeutischegroepen

HartglycosidenAntiarrhytmicaAntibiotica

Hartglycosiden

79

Digoxine(Lanoxin) Posi efinotroop(contrac ekracht) Nega efchronotroop(har requen e)

Indicatie:hartfalen;vooralicmatriumfibrilleren

Kinetiek: Halfwaardetijd36uur(normalenierfunctie) Csteadystatepasnaongeveereenweek Renaleklaringensmalletherapeutischebreedte

Ouderenlagerdoseren( 2550%) Digitaliseren:oplaaddosering Interactieverapamil(240mg/dag)ofamiodaron:

hogereblootstellingdigoxine;dosisreductie3040%

Hartglycosiden

80

Bijwerkingen: Maagdarmstoornissen(misselijkheid,diarree) Psychischestoornissen(onrust,verwardheid) Visusstoornissen(wazig,kleurenzien)

Toxiciteit: Ritme engeleidingsstoornissen;

vooralbijspiegels>2,5g/L Toxiciteitbijhypokalimieen/ofhypercalcimie

Twijfeloverdigoxineblootstelling:spiegelsafnemen! 624uurnalaatstedosis(therapeutisch:0,82,0g/L)

Antiarrhytmica

81

Indelinginklassen: KlasseI:membraanstabiliserend;bemoeilijktprikkelgeleiding

kinidine,lidocane,flecanide

KlasseII:betablokkers;effectsympathicusopbeta1receptoren;afnamecontractiekrachtenfrequentiemetoprolol,atenolol,propranolol;onderlingzeerverschillend

KlasseIII:actiepotentiaalverlengendAmiodaron,sotalol(blokker)

KlasseIV:calciumantagonisten;geleidingAVknoop;contractielrachtenfrequen eVerapamil,diltiazem,nifedipine(groep);onderlingveelverschillen

Antiarrhytmica:betablokkers

82

Selectieve/nietselectievebetablokkers Selectiefvoorbeta1receptorenophethart;

Hartfrequentie,contractiekrachtenAVgeleidingssnelheid Beta2receptorenop:(coronaire)vaten,bronchin,spiervaten

Bijwerkingenoa:bronchoconstrictie

Propranolol:zowel1als2blokkade(nietselectief) Metoprolol:cardioselectief(vooral1),maarinhogeredosisook2

blokkade!

Lipofiel:passeertbloedhersenbarrire; mogelijkebijwerkingen:hallucinaties,dromen.

Hydrofiel:niet/nauwelijksdezebijwerkingen; Echter:renaalgeklaard;hogeblootstellingbijslechtenierfunctie

Antibiotica

83

Vooreerstetoediening:eerstkweekmateriaalafnemen

Relatietussenplasmaconcentratieeneffectopmicroorganisme:MIC'minimalinhibitory concentration

lactam antibiotica(penicillines,cefalosporines): T>MIC ConcentratiemoetbovenMICzijnvoorantibiotischeffect Halfwaardetijdvaakkortbijpenicillines (+/ 1uur) Meermalendaags/continudoserenomvoldoendehogeCtebehouden Bijwerkingen:algemeen,relatiefmild Bijernstigeallergiepenicillines:cave kruisovergevoeligheid

cefalosporines

Antibiotica

84

Aminoglycosides (gentamicine,tobramycine):Cmax >MIC MaximaleplasmaconcentratiemoetbovenMICliggen

Postantibiotischeffect Bijwerkingen:nefrotoxiciteit,ototoxiciteit

Dalspiegelmoetvoldoendelaagzijnomnefrotoxiciteit tevoorkomen Smalletherapeutischebreedte:Spiegelsmeten!

Vancomycine:AUC24h/MIC Area under thecurvegedurende24uurtov MICvoldoendehoog Beoordelingeffectiviteitvs toxiciteit:spiegelsafnemen

Dalspiegel:voldoendehoogtbv effect;niettehoogivm tox Topspiegel:vanbelangomtekunnenrekenenindiendosiswijziging.

Bijwerkingen:netalsaminoglycosides nefro enototoxiciteit

NB:zowelaminoglycosides alsvancomycine wordenoraalnietopgenomen;enigebehandeloptieisintraveneus

Rekenvoorbeeld

Rekenvoorbeeld

Alcohol

Totalehoeveelheidinhetlichaam

Dehoeveelheidgeneesmiddel(A)dieopeenbepaaldmoment(t)inhetlichaamaanwezigiskunjeberekenenmetbehulpvandeformule:

At =Ct *Vd *Gwaarin:

At =hoeveelheidgeneesmiddelinhetlichaamophettijdstiptCt =plasmaconcentratieophettijdstiptVd =hetverdelingsvolumeinL/kgG=lichaamsgewichtinkg

Ethanol(Alcohol)

Snelheidwaarmeeiemandalcoholafbreekt:75mg/kg/uur(geengebruiker)125mg/kg/uur(onbekendofincidenteelgebruiker)175mg/kg/uur(chronischgebruiker)

Vd =0,7L/kg(man) Vd =0,6L/kg(vrouw)

Vrouwenhebbeneenkleinerverdelingsvolumevanalcohol

Vraag

1,5promillealcohol=

1500mg/Lethanol1200mg/Lethanol(immers1Lethanol=0,8kg)150mg/Lethanol120mg/Lethanol(immers1Lethanol=0,8kg)

Antwoord

1,5promillealcohol=

1500mg/Lethanol1200mg/Lethanol(immers1LEtOH=0,8kg)150mg/Lethanol120mg/Lethanol(immers1LEtOH=0,8kg)

Ineenfleswhiskyzit:

0,75liter40%alcohol

Ditis:240gramalcohol240mgalcohol300gramalcohol300mgalcohol

NB:soortelijkgewichtalcoholis0,8kg/liter

Ineenfleswhiskyzit: 0,75liter40%alcohol

Ditis:240gramalcohol240mgalcohol300gramalcohol300mgalcohol

Opl:40%*0,75L=0,3Lpurealcohol0,300L=0,8kg/L*0,3L=0,24kg=240gram

Stel...