FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI PR ?· -Cauze: leziuni tisulare (infarctul miocardic, tumori, interventii chirurgicale, infectii, colagenoze) ... mecanică/traumatisme articulare

  • Published on
    05-Feb-2018

  • View
    219

  • Download
    5

Embed Size (px)

Transcript

  • CURS 12

    FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI PROTEINELOR

    CAPITOLEI. Homeostazia proteinemieiII. Modificri cantitative ale proteinemieiIII. Disproteinemiile IV. ParaproteinemiileV. Alterarea metabolismului aminoacizilorVI. Alterare metabolismului purinelor

    I. HOMEOSTAZIA PROTEINEMIEIProteinemia totala (concentratia proteinelor plasmatice) = 6-8 g% Principalele fraciuni proteice sunt:

    albuminele (60%) globulinele (40%) cuprind:

    1- globuline (3-6%) ex: 1 antitripsin, 1 antichimotripsin2- globuline (6-12%) ex.: antitrombina III (AT-III), ceruloplasmina, veritropoietina, 2 haptoglobina- globuline (9-15%) ex.: transferina, fibrinogenul, factorul XII, proteina C reactiv - globuline (15-21%) ex. : majoritatea imunoglobulinelor, lizozimul

    Sinteza proteinelor plasmatice (15 g/zi) se realizeaza in: ficat: albuminele, globulinele, factorii coagularii cu exceptia F VIII plasmocite: imunoglobulinele rinichi: renina, eritropoietina celulele intestinale: apoproteinele unor fractiuni lipoproteice glandele endocrine: hormonii polipeptidici (PTH, h, pancreatici)

    II. MODIFICRILE CANTITATIVE ALE PROTEINEMIEI1. HIPOPROTEINEMIA = concentraiei proteinelor plasmatice

    a. RELATIVA- apare in in starile insotite de hemodilutie:

    perfuzii masive retentia hidrosalina (IRA faza de stare, IC congestiva)

    - hematocritul

    b. ABSOLUTA Cauze:

    pierderi de proteine pe cale renala: sindromul nefrotic pe cale digestiva: enteropatia exudativa la nivel cutanat: plasmoragia din arsuri

    1

  • la nivelul aparatului respirator: bronsiectazii sintezei proteice

    primara (determinata genetic) secundara unor carente de aminoacizi: inanitie, malabsorbtie secundara unor afectiuni hepatice cronice

    catabolismului proteic (n snge compuii azotai neproteici) nivelul hormonilor catabolizanti: DZ, infectii, tumori

    Consecinte: presiunii oncotice iesirea apei din patul vascular edem +

    hipovolemie tulburari de coagulare tulburari de transport plasmatic intoxicaii medicamentoase capacitatii de aparare a organismului

    2. HIPERPROTEINEMIA = concentraiei proteinelor plasmaticea. RELATIVA - apare n starile insotite de hemoconcentratie:

    depletia hidrosalina (transpiratii profuze, varsaturi severe, diaree, diabet insipid, diabet zaharat etc.)

    - hematocritul

    b. ABSOLUTA Cauze:

    productiei de imunoglobuline in: infectii boli autoimune plasmocitom (mielom multiplu), boala Waldenstrom posibil in leucemia limfoida cronica si in limfoame paraproteinemie gamapatia idiopatica

    paraproteinurie Consecinte:

    presiunii oncotice atragerea apei din interstiu in patul vascular rar, hipervolemie

    vascozitatii plasmei sintezei altor fractii proteice tulburari de transport, coagulare,

    imunologice

    III. DISPROTEINEMIILE = modificarea raportului dintre fractiuniile proteice, cu alterarea raportului albumine/globuline. Proteinemia, de regul, nu se modific semnificativ deoarece creterea sintezei unor fraciuni proteice este compensat prin scderea sintezei altor fraciuni

    Disproteinemia din inflamatia acuta

    2

  • - Cauze: leziuni tisulare (infarctul miocardic, tumori, interventii chirurgicale, infectii, colagenoze) declansarea reactiei de faza acuta sinteza proteinelor de faz acut (1-antitripsina, 1-antichimiotripsina, 1-orosomucoidul, 2-haptoglobina, 2-ceruloplasmina, proteina C reactiva, fibrinogenul, componentele complementului)

    - Caracteristici: albuminele 1- si 2-globulinele

    Disproteinemia din inflamatia cronica - este identica cu inflamatia acuta, la care se adauga -globulinelor (imunoglobuline) Disproteinemia din bolile hepatice - Cauze: hepatite cronice active, ciroza hepatica deficit de sinteza a albuminelor datorit lezrii hepatocitului productia de Ig datorita hiperreactivitatii tesutului reticuloendotelial hepatic defect de degragarea hepatica a Ig- Caracteristici:

    albuminele si -globulinele

    - aspect caracteristic al ELFO: apare "domul cirotic" - prin unirea virfurilor si - se asociaza cu hipoproteinemia

    Disproteinemia din sindromul nefrotic - Cauze: glomerulonefrite permeabilitatii filtrului glomerular proteinurie > 3,5

    g/24 ore- Caracteristici:

    albuminele si -globulinele (prin pierdere pe cale urinara + deficit de crestere compensatarie a sintezei hepatice a albuminelor)

    2- si -globulinele ( compensator sinteza lor hepatica)- se asociaza cu hipoproteinemia

    Disproteinemia prin pierderea de proteine pl asmatice pe cale digestiva - Cauze: enteropatie exudativa (exudatie inflamatorie, dereglari ale sistemului limfatic)

    pierderea digestiv neselectiva de proteine compensator sinteza -globulinele degradarea intestinala a proteinelor flux de aminoacizi la nivel hepatic din care o parte scapa in circulatie = hiperaminoacidurie- Caracteristici:

    relativ -globulinele

    Disproteinemia prin defecte primare de sintez - Analbuminemia:

    - conduce la EDEME - compensator se dubleaz concentraia globulinelor

    - AtransferinemiaANEMIE- Deficitul de 1 antitripsin: BPCO cu emfizem pulmonar la vrste tinere

    3

  • - Deficitul de ceruloplasmin (boala WILSON) apar depozite patologice de cupru n esuturi tulburri nervoase, hemoliz, distrucii renale, insuficien hepatic- Disproteinemiile sistemului Ig: anomalii ale imunitii umorale

    IV. PARAPROTEINEMIILE pot fi: Ig complete sau lanuri polipeptidice usoare (L) sau grele (H)

    paraproteinuria Bence Jones (L) n mielomul multiplu n macroglobulinemia Waldenstr m : IgM monoclonale paraproteinemia facultativ n LLC si limfoamele cu celule B crioproteinele: globuline ce precipita la temp. < 37C

    Consecinte: - cresc vscozitatea sngelui- agreg eritrocitele- perturb funcia trombocitar- altereaz permeabilitatea peretelui vascular- determin leziuni glomerulareManifestari: criopatie manifestata prin: crampe vasculare induse de expunerea la frig cu paloare, cianoz, hiperemie reactiv dureroas (sindrom Raynaud secundar), infarcte viscerale, peteii, purpur, tromboz vascular retinian, urticarie, cianoz, ulceraii, necroze, gangrene

    Observaie:Tipuri de crioproteine:Tipul I este cauzat de anticorpi monoclonali nefuncionali; se ntlnete n plasmocitom i limfoame maligne.Tipul II se datoreaz unor anticorpi monoclonali orientai mpotriva regiunii Fc a imunoglobulinelor.Tipul III este forma cea mai frecvent i se datoreaz unor anticorpi policlonali. Poate fi ntlnit n artrita reumatoid, lupus eritematos sistemic i infecii cronice (hepatita C).

    V. ALTERAREA METABOLISMULUI AMINOACIZILOR1. TULBURRI DE DEGRADARE I DEPOZITARE

    1.1. FENILCETONURIA1.2. ALCAPTONURIA1.3. ALBINISMUL1.4. CISTINOZA

    2. TULBURRI DE TRANSPORT2.1. CISTINURIA2.2. DIBAZICAMINOACIDURIA2.3. BOALA HARTNUP

    1. TULBURRI DE DEGRADARE I DEPOZITARE

    1.1. FENILCETONURIA (OLIGOFRENIA FENILPIRUVIC)Definiie: tulburare metabolic determinat genetic caracterizat prin:

    concentraiei plasmatice a fenilalaninei eliminrii ei urinare + a produilor de catabolism:

    o Ac. fenilpiruvico Ac. fenillactic

    4

  • o Ac. fenilacetic toxici pentru sistemul nervos retardare mental sever

    Cauze (Fig. 1): Scderea sintezei fenilalanin-hidroxilazei (forma clasic) Scderea dihidropteridin-reductazei (cofactorul ei)

    Figura 1. Cauzele fenilcetonuriei

    Manifestri: leziuni cerebrale retardare mental sever prin:

    Scderea AA necesari sintezei de proteine (blocarea transportului AA, sechestrarea AA n celulele parenchimatoase, mpiedicarea ptrunderii AA la nivel cerebral)

    Scderea sintezei de mielin Scderea sintezei de dopamin, norepinefrin i serotonin Alterarea formrii/stabilizrii poliribozomilor Scderea sintezei de melanin: hipopigmentarea prului i tegumentelor,

    fotosensibilitate Concentraiei plasmatice a fenilalaniei > 20 mg% n cazurile netratate Eliminrii urinare a a cataboliilor ei Concentraiei plasmatice a altor AA: datorit inhibiiei absorbiei gastro-intestinale sau

    blocrii reabsorbiei tubulare datorit excesului de fenilalanin

    Tratament: - restricia aportului exogen de fenilalanin (diete hipoproteice, bogate n fructe, legume i cereale)

    1.2. ALCAPTONURIA

    5

  • Figura 2. Alcaptonuria

    1.3. ALBINISMULDefiniie: defect genetic la nivelul melanocitelor melanogenez deficitarCaracteristici:

    Depigmentare tegumentar keratoze precanceroase Depigmentare ocular fotofobie i scderea acuitii vizuale

    1.4. CISTINOZADefiniie:

    Defect genetic (de carrier) ce determin acumularea lizozomal de cistin n esuturi

    Caracteristici: Concentraia plasmatic a cistinei este normal i nu se elimin prin urin 3 variante clinice:

    Forma infantil (sever) = acumularea renal a cistinei cu sindrom Fanconi i IR precoce

    Forma juvenil (intermediar) = acumularea renal a cistinei cu sindrom Fanconi i IR precoce

    Forma adult (benign) = acumularea ocular a cistinei cu depigmentri retiniene, depozite conjunctivale

    2. TULBURRI DE TRANSPORT2.1. CISTINURIADefiniie: tulburare cu transmitere autosomal recesiv caracterizat prin eliminare urinar crescut de AA dibazici (Cistin, Ornitin, Lizin, Arginin), datorit scderii reabsorbiei lor renale tubulare intestinale Manifestri:

    Determinate de creterea excreiei de cistin calculoz: Renal

    TYR

    Acid homogentizinic

    Acid maleilacetic

    homogentizinic-oxidaz

    Urin: eliminare rapidArticulaii: OCRONOZA artrit degenerativ

    ALCAPTONURIAALCAPTONURIA

    - artrit degenerativ cu leziuni cartilaginoase prin: Iritare chimic direct Inhibarea unor sisteme enzimatice implicate n metabolismul colagenului

    6

  • Ureteral Vezical

    Determinarea calitativ a cistinuriei cu nitroprusiat de Nacoloraie roie n prezena cistinei

    2.2. DIBAZICAMINOACIDURIADefiniie: defect genetic de transport al Ornitinei (O), Lizinei (L), Argininei (A) (nu i al cistinei) la nivel renal i intestinalManifestri:

    Creterea excreiei O, L, A Deficit de O i A mpiedicarea funciei ciclului ureogenetic hiperamoniemie

    2.3. BOALA HARTNUPDefiniie: deficit de transport renal i intestinal al AA monoamino-monocarboxilici (ALA, SER, PHE, LEU, ILEU, VAL, TYR, TRE, TRP, GLU, ASP, HYS)Manifestri:

    Aminoaciduria sever (5-10 x V.N.) Deficitul de triptofan scderea sintezei de niacin i NAD sdr. clinic de pelagr:

    Dermatit Diaree Demen

    VI. ALTERRILE METABOLISMULUI PURINELOR

    1. METABOLISMUL NUCLEOTIDELOR PURINICENucleotidele purinice (AMP, GMP, IMP) provin din 3 surse (Fig. 1):

    Aport exogen Turnover-ul normal al acizilor nucleici cu reutilizarea bazelor purinice (calea de

    salvare) Biosintez de novo din riboz-5-P

    Produsul final de catabolism = ACIDUL URICValori normale:

    1,5-6 mg% la femei2,5-7,5 mg% la brbai

    Observatie:Acidul uric este produsul final al metabolismului purinelor (Fig. 3). Biosinteza de novo:- formarea de 5-fosforibozil-1-pirofosfat (PRPP) din ribozo-5-fosfat i ATP, reactie catalizat de PRPP sintetaz- sinteza fosforibozilaminei, catalizat de amido-fosforiboziltransferaz (locul de reglare a vitezei sintezei purinelor, prin efectul feed-back negativ al IMP, GMP i AMP)Calea de salvare:

    7

  • - 90% din cantitatea de adenin, guanin, hipoxantin este reutilizata servind la sinteza de AMP, IMP i GMP, prin intervenia adenin-fosforibozil-transferazei i hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferazei - restul de 10% sunt convertite n xantin i, ulterior, n acid uric, de ctre xantin-oxidaz

    2. HIPERURICEMIA poate fi: METABOLIC RENAL

    Figura 3. Biosinteza de novo i calea de salvare a purinelor.

    HIPERURICEMIA METABOLIC Definiie:

    Creterea produciei de acid uricPatogenez:

    Activarea sinte zei de novo a nucleotidelor purinice prin: Creterea concentraiei i.c. de fosforibozilpirofosfat (PRPP) activarea sintezei

    purinelor prin: o Exces de substrat o Activarea alosteric a amidofosoriboziltransferazei

    8

  • o Mutatii ale PRPP-sintetazelor gut primar

    Scderea [AMP, GMP] i.c. scderea inhibiiei feedback a enzimei amidofosoriboziltransferazei; n glicogenoza de tip 1: hipoglicemiaactivarea glicogenolizei, glicolizei, consumului de nucleotide

    Scderea reutilizrii bazelor purinice pe calea de salvare prin: Deficit de hipoxantinguaninfosforiboziltransferaz

    o Deficitul genetic X-linkat caracterizat prin lipsa complet a enzimei sindromul Lesch-Nyhan (hiperuricemie+tulburri neurologice+automutilare)

    Creterea turnover-ului acizilor nucleici determin hiperuricemiile secundare din: carcinoame, afeciuni limfo- i mieloproliferative (sindromul de liz tumoral) anemiile hemolitice policitemii

    HIPERURICEMIE RENAL La nivel renal, acidul uric este:

    - filtrat glomerular- reabsorbit n TP (reabsorbie presecretorie)- secretat n TP - reabsorbit n TD (reabsorbie postsecretorie).

    Hiperuricemia renal poate s apar prin:- FG: rinichi polichistic, diuretice, insuficienta corticosuprarenala, diabet insipid nefrogen- reabsorbiei tubulare: diuretice, ICSR, DI nefrogen - secreiei: cetoacidoza diabetic, acidoza lactic (excesul de acizi organici produce o inhibiie competitiv a excreiei de acid uric)

    Figura 4. Hiperuricemia renal.

    FG

    Reabs n TP(presecretorie)

    Secreiei n TP

    Reabs n TD(postsecretorie))

    FG: rinichi polichistic, diuretice, ICSR, DI nefrogen

    reabs: diuretice,ICSR, DI nefrogen

    secreiei:cetoacidoza diabetic,acidoza lactic

    Acidul uric

    9

  • GUTADefiniie: rspuns inflamator la formarea cristalelor de acid uric datorit hiperuricemiei

    Se manifest ca: Artrite inflamatorii acute recurente prin acumularea crescut a cristalelor de

    urai la nivelul sinovialei i a cartilajului articular Depozitarea cristalelor de urat n esutul subcutanat, cu formarea tofilor gutoi

    Figura 5. Rspunsul inflamator n gut

    Observatie:Acidul uric este un acid slab, ionizat la pH-ul normal al organismului. Se gsete n snge i esuturi sub forma ionului urat (urat monosodic), care poate precipita la nivelul sinovialei i a cartilajului articular sau n esutul subcutanat.

    Reducerea solubilitii uratului se datoreaz: temperaturii sczute scderii albuminelor/glicozaminului scderea pH-ului traumatismelor.

    Depunerea cristalelor la nivel articular este favorizat de:- alcool (favorizeaz metabolismul nucleotidelor purinice)- obezitate- unele medicamente (diuretice)- plumb (n concentraii mari)

    Patogeneza acceselor de gut: - Sunt declanate prin eliberarea cristalelor n spaiul articular se produc prin urmtoarele mecanisme:

    Ac. uric

    urat monosodic

    activarea C

    atragerea N

    sistemulkininelor

    VdDURERE EDEM

    fagocitat de MACROFAGELEsinoviale

    TNF IL1, IL8PGE

    2

    molec de adeziune

    LB4

    Rspuns inflamator:-autolimitativ-strict localizat-cu distrugeri celulare minime

    10

  • Fagocitarea cristalelor de urai de ctre macrofage determin ruperea membranelor lizozomale eliberarea proteazelor lizozomale n lichidul sinovial + citokine proinflamatorii (TNF alfa, IL1, IL8)

    citokinelemoleculelor de adeziune i atrag neutrofilele Activarea secundar a sistemului kininelor i complementului inflamaie acut

    local autolimitativ i cu distrucii minime

    - Rspunsul inflamator este autolimitativ,...