Frontotemporale Demenz

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    09-Dec-2016

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  • Psychopraxis201316:1518DOI10.1007/s00739-013-0071-3Springer-VerlagWien2013

    J.SpattNeurologischesundNeuropsychologischesRehabilitationszentrumRosenhgel,Wien

    FrontotemporaleDemenzUntertypenundBesonderheiten

    Neurologie

    Fall 1

    Eine 56-jhrige Wirtin, immer gesund und robust, fllt Ihren Angehrigen auf, als sie bei der Aufsicht der Enkelkin-der recht fahrlssig mit der Gefahr um-geht, dass diese auf die Strae hinauslau-fen knnten. In weiterer Folge hufen sich solche Vorflle, sodass sie nicht mehr bei der Aufsicht der Enkel herangezogen wer-den kann. Sie beginnt wildfremde Perso-nen anzusprechen, die persnliche Hygi-ene beginnt zu leiden, sie entwickelt eine Inkontinenz. Sehr bemerkenswert und auch verstrend erscheint den Angeh-rigen der Umstand, dass all diese Vern-derungen der Patientin sichtlich vllig gleichgltig sind.

    Bei der Untersuchung imponiert eine freundliche, kooperative Patientin mit ab-geflachtem Affekt. Sie ist in allen Belangen orientiert und kann sich bei wiederholten Untersuchungen jeweils an den Untersu-cher erinnern. Im MMSE erreicht sie zu einem Zeitpunkt, als die Unterbringung in ein Pflegeheim trotz Untersttzung durch die Familie notwendig geworden ist, 27 von 30 Punkten. Die Orientierung ist normal, der neurologische Status ist im Wesentlichen unauffllig. Sie zeigt jedoch deutliche frontale Greifschablonen. Ty-

    pisch fr ihr Verhalten ist auch, dass sie vor sich hingelegte Gegenstnde ergreift und mit Ihnen zu spielen beginnt. Sie zeigt keine Aphasie, jedoch eine Neigung zur Echolalie, keine Strungen der visu-ellen Verarbeitung, sehr wohl aber eine Perseverationstendenz (. Abb.1). Auffl-lig ist auch in der Untersuchung die voll-stndige Gleichgltigkeit ihrer Situation, aber auch ihrer Familie gegenber.

    Die durchgefhrten Untersuchungen sind bis auf eine frontal betonte symme-trische Atrophie in der MRT unauffllig.

    Fall 2

    Herr M. beginnt mit 65 Jahren ohne aku-ten Beginn eine Sprachstrung zu entwi-ckeln. Er ist pensionierter Akademiker, der nebenberuflich auch schriftstellerisch ttig war, Er zeigt eine deutliche Sprech-anstrengung. Das Sprachverstndnis ist anfangs auch fr komplexe Inhalte gut erhalten. Im MMSE erreicht der Patient 27/30 Punkte. Im AVLT, einem empfindli-chen Test des episodischen Gedchtnisses, liegen die Resultate im Bereich der Norm.

    In den nchsten 2 Jahren verschlech-tert sich die Sprache insofern, als es neben einer Zunahme der Wortfindungsst-rung mit vermehrter Sprechanstrengung

    auch zu einer Strung der Syntax im Sin-ne eines Telegrammstils kommt. Abgese-hen von der Sprachstrung liegt zu die-sem Zeitpunkt klinisch keine Beeintrch-tigung kognitiver Funktionen vor, insbe-sondere auch keine Gedchtnisstrung. Es finden sich auch keine Hinweise fr das Vorliegen einer extrapyramidal mo-torischen Symptomatik.

    In den nchsten Jahren verschlechtert sich die Symptomatik weiter. Der Patient wird zunehmend sprachlos und ist 7 Jahre nach Diagnosestellung komplett stumm.

    Zu diesem Zeitpunkt sind offensicht-lich auch andere kognitive Bereiche be-troffen. Der Patient hat eine hochgradige allgemeine Antriebsstrung entwickelt, sowie eine frontale Gangstrung, im Sta-tus nun auch einen symmetrischen ge-ringgradigen Rigor.

    Whrend wiederholt durchgefhr-te MRT-Untersuchungen nur eine un-spezifische, frontal betonte Atrophie zei-gen, findet sich 2 Jahre nach Symptombe-ginn in der FDG-PET ein umschriebener Hypometabolismus links frontotemporal.

    Fall 3

    Bei einem 58-jhrigen Angestellten kommt es zu einer sprachlichen Verar-

    Abb. 19PerseverativesVerhalteneinerPatientinmitbvFTDbeimVersucheineFolgefortzusetzen

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  • mung und einem sozialen Rckzug. Der Patient wird mit dem Verdacht auf eine depressive Erkrankung an einer psychi- atrischen Abteilung betreut, wo jedoch zunehmend Zweifel aufkommen, ob die Sprachstrung des Patienten wirklich durch die Depression hinreichend zu er-klren ist. Es erfolgt die neurologische Vorstellung und die Veranlassung einer bildgebenden Zusatzdiagnostik. Der Pa-tient zeigt bei normal flssiger Sprache zahlreiche Umschreibungen, semanti-sche Paraphrasien und Hinweise fr eine Sprachverstndnisstrung. Immer wie-der fragt er Was ist das? Auch in nicht sprachlichen Tests des semantischen Ge-dchtnisses finden sich Defizite. Soweit bei eingeschrnktem Verstndnis fr die Testanforderungen beurteilbar (so ist der MMSE nicht regulr durchfhrbar), sind andere Bereiche mit kognitiven Funktio-nen zumindest relativ gut erhalten. Der Patient zeigt eine gute Tag-fr-Tag-Merk-fhigkeit, er kann sich auch nach lnge-ren Intervallen gut an den Untersucher erinnern. Die visuospatialen und visu-konstruktiven Fhigkeiten sind einwand-frei. Der Patient ist weiterhin ein geschick-ter Handwerker, der in der ganzen Nach-barschaft erfolgreich husliche Reparatu-ren durchfhrt. Es finden sich keine Hin-weise fr eine rumliche Orientierungs-strung. Bis auf die kognitiven Probleme ist der neurologische Status unauffllig. Im MRT findet sich eine umschriebene Atrophie des temporalen Neokortex, bei relativ erhaltener Hippocampus-Forma-tion (. Abb.2).

    In den nchsten Jahren verschlechtert sich die Symptomatik. Neben den Symp-

    tomen der Depression mit nun stark nihi-listischen Zgen fallen Verhaltensauffl-ligkeiten im Sinne eigensinnigen, zwar in sich logischen aber nicht mit der Umge-bung abgestimmten Handelns auf. Nach einigen Jahren wird das klinische Bild von einer hochgradigen Reduktion des Eigen-antriebs sowie einer zunehmenden geisti-gen Rigiditt bestimmt. Auch die Sprach-strung hat zugenommen, sodass nun nur noch einzelne Floskeln die sprachlichen uerungen bestimmen. Die Sprachpro-duktion beschrnkt sich auf floskelhafte Rudimente wie Was is?, Gemma, auch das Sprachverstndnis ist soweit be-urteilbar schwerst beeintrchtigt. Ins-besondere war es auch zu einer weiteren Verschlechterung der Verhaltensauffllig-keiten mit hufigem anscheinend unmoti-viertem Schreien, ritualisiertem Verhalten wie Zurckhalten des Stuhlgangs, hufi-gem Vorstrecken der Zunge oder Brum-men gekommen. Insgesamt Symptome, die nun auf eine zustzliche Beteiligung des prfrontalen Kortex hinweisen.

    DieDifferenzierungderFTDvonderAlzheimerdemenzistklinischzutreffen.

    Bezglich basaler Aktivitten des tgli-chen Lebens (ADLs) ist der Patient teil-weise berraschend selbststndig, so ist er im Wesentlichen harnkontinent. Soweit beurteilbar ist auch das episodische Ge-dchtnis teilweise erhalten, wobei der Pa-tient den Untersucher zuletzt nicht mehr sicher wiedererkennt.

    Drei Unterformen der frontotemporalen Demenz

    So unterschiedlich diese drei Fallvignet-ten auch sein mgen, haben Sie doch vie-les gemeinsam. Alle drei Patienten leiden an degenerativen Demenzerkrankungen mit relativ frhem Erkrankungsalter. Bei allen steht eine Strung des episodischen Gedchtnisses, wenn berhaupt vorhan-den, nicht im Vordergrund. Alle drei zei-gen typische klinische Prsentationen der drei Unterformen der frontotemporalen Demenz (FTD).

    Die FTD gilt als selten. Wenn man die Gesamtanzahl von Demenzpatienten unabhngig ihres Alters bercksichtigt, stimmt das wohl auch. Betrachtet man je-doch die Altersgruppe der unter 70-Jh-rigen, ndert sich das Bild deutlich. Man kann davon ausgehen, dass in dieser Al-tersgruppe die FTD in etwa so hufig auf-tritt, wie die Demenz vom Alzheimertyp (DAT). Praktisch betrachtet bedeutet dies, dass man insbesondere bei jngeren Pa-tienten ganz bewusst differenzialdiagnos-tische berlegungen anstellen sollte.

    Es hat sich mehrmals gezeigt, dass eine Abgrenzung der FTD von der DAT gut und zuverlssig mglich ist, wobei die Differenzierung nach wie vor klinisch zu treffen ist und Hilfsuntersuchungen nur eine untersttzende Funktion haben.

    Klinische Prsentation

    Fr den Phnotyp am wichtigsten ist die Lokalisation des Krankheitsprozesses im Gehirn. Als wesentliche Formen kennt man hier die frontale Verlaufsform, die primr progressive Aphasie und die se-mantische Demenz.

    Die FTD im engeren Sinn, auch fron-tale Verlaufsform der FTD genannt, oder bvFTD (behavioral variant FTD) ent-spricht dem klinischen Bild, das in deutschsprachigen Lehrbchern lange Zeit als M. Pick bezeichnet wurde. Hier finden sich Verhaltensaufflligkeiten als Leitsymptomatik. Die Patienten verlie-ren ihr Mitempfinden mit der Umgebung und entwickeln oft komplexe und teils bi-zarre Verhaltensstereotypien. Aus der im Vordergrund stehenden Apathie kommt es teilweise zu verbalen und seltener auch

    Abb. 29MRTbeise-mantischerDemenz,umschriebeneAtro-phieimBereichdeslin-kenTemporallappensmitrelativerAusspa-rungderHippocam-pus-Formation.

    Abt.frRad

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    Neurologie

  • ttlichen Aggressionsdurchbrchen. Sol-che Vernderungen lassen sich mittels einfacher Fragebogenverfahren (wie z. B. dem Frontal Behavioural Index) gut er-fassen. Es zeigt sich, dass mit solchen Ver-fahren eine sehr gute Abgrenzung zur De-menz vom Alzheimertyp mglich ist.

    Konventionelle neuropsychologische Tests insbesondere auch klinische Scree-ning-Methoden wie der MMSE sind gegenber den Vernderungen bei der frontalen Form der FTD recht unemp-findlich. Nicht untypisch sind MMSE-Befunde von ber 25/30 bei Patienten, die sich aufgrund ihrer Verhaltensauffllig-keiten schon in institutionalisierter Pfle-ge befinden. Selbst sogenannte Frontal-tests mssen keine pathologischen Be-funde ergeben. In spezifisch entwickelten Tests, die die Fhigkeit erfassen, sich in die Situation eines anderen hineinzuversetzen man spricht hier von theory of mind versucht man, die den Verhaltensauffllig-keiten zugrundeliegenden kognitiven St-rungen zu erfassen. Eine mehr oder weni-ger umschriebene frontale Atrophie kann meist auch in der MRT nachgewiesen werden. Wie auch bei allen Formen der FTD spielen serologische oder Liquor-untersuchungen derzeit keine wesentli-che Rolle in der Routinediagnostik.

    Neben der bvFTD kennen wir noch die primr progressive nicht flssige Apha-sie (PNFA) und die semantische Demenz (SD). Beide zeichnen sich durch eine im Vordergrund stehende zunehmen-de Sprachstrung aus, wobei sich bei der PNFA eine nicht flssige agrammatische Sprache, hnlich einer Broca-Aphasie ent-wickelt. Eine Demenz im engeren Sinn tritt, wenn berhaupt, erst spt auf, jedoch kommt es oft im spteren Verlauf zu Ver-haltensaufflligkeiten wie bei der bvFTD. Der Schwerpunkt der pathologischen Vernderungen findet sich im Frontallap-pen und insbesondere in der ersten Fron-talwindung links. Diese Form ist bei en-ger Definition wahrscheinlich die seltens-te der Manifestationstypen der FTD.

    Bei der semantischen Demenz (SD) ist die auftretende Sprachstrung mit flssi-ger, jedoch zunehmend inhaltsverarmter und floskelhafter Sprachproduktion so-wie Sprachverstndnisstrung Ausdruck einer allgemeineren Strung im Bereich des semantischen Gedchtnisses, also

    des erlernten Wissens ber die Welt. Ty-pisch, und von manchen Gruppen fr die Diagnose erforderlich erachtet, sind Fra-gen nach dem Sinn von Begriffen (z. B.: auf die Frage Waren Sie gestern im Res-taurant? kommt die Antwort Was ist ein Restaurant?). Der Schwerpunkt der pa-thologischen Vernderungen zeigt sich hier im temporalen Neokortex oft mit Linksberwiegen. Die Vernderungen knnen meist auch die Diagnose unter-sttzend in der MRT und in der funktio-nellen Bildgebung nachgewiesen werden.

    InspezifischentwickeltenTestswirdversucht,diedenVerhaltensaufflligkeitenzugrundeliegendenkognitivenStrungenzuerfassen

    Nichtsemantische Aspekte der Sprache (Syntax) sowie die Pragmatik der Spra-che (Einhalten von Rede und Widerre-de), Aspekte der Phonetik (Lautproduk-tion) und der Prosodik (Sprachmelodie) sind nicht beeintrchtigt. Wie bei den an-deren Formen steht auch hier eine St-rung des Alltagsgedchtnisses im Gegen-satz zur DAT ganz im Hintergrund, wo-bei es natrlich wichtig ist, die Sprachst-rung bei der Interpretation von Testre-sultaten mitzubercksichtigen. Aufgrund der Sprachverstndnisstrung mit daraus resultierender Strung des Verstndnisses der Aufgabenstellung sind Verfahren wie der MMSE nicht verwertbar. Typisch sind daher ganz niedrige MMSE-Scores bei Pa-tienten, die noch vollstndig selbststndig und alltagskompetent sind.

    FTD und amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

    Obwohl seit mehr als 100 Jahren be-kannt, hat der Zusammenhang zwischen ALS und FTD in den letzten Jahren zu-nehmend Aufmerksamkeit erhalten. Bis zu 50% aller ALS-Patienten zeigen kog-nitive Defizite. Bei bis zu zwei Drittel al-ler ALS-Patienten werden Verhaltensauf-flligkeiten beschrieben, bei etwa 5% fin-det sich das Vollbild einer Demenz. Der Zusammenhang ist sowohl bei den spo-radischen als auch bei familiren Formen zu beobachten. Am hufigsten wird die bvFTD beschrieben. Es finden sich auch Formen der primr progressiven Apha-sie, wobei hier bei der aufgrund der bulb-ren Symptomatik oft schwerer zu beurtei-lenden Sprachfunktionen eine nicht un-erhebliche Dunkelziffer bestehen drfte. Umgekehrt finden sich Zeichen einer Mo-tor-Neuronen-Erkrankung auch bei vie-len FTD-Patienten ohne manifeste ALS. Der Zusammenhang hat zahlreiche Im-plikationen fr das Management der Er-krankungen und lsst ein neuropsycho-logisches Screening bei ALS-Patienten und eine eingehende klinische und even-tuell auch elektrophysiologische Untersu-chung von FTD-Patienten in Hinblick auf Strungen des motorischen Systems rat-sam erscheinen.

    Histopathologie und Genetik

    Die Pathologie der FTD ist heterogen. Bei einem Teil der Erkrankungen findet man Tau-Protein-Einschlsse. In den Tau-ne-gativen Fllen man sprach frher auch von frontotemporal dementia lacking

    Abb. 37AssoziationzwischenklinischenSyndromenundzu-grundeliegendenPro-teinopathien.PNFA ...primrprogressivenichtflssigeApha-sie,CBD ...kortikobasaleDegeneration,PSP ...supranuklereBlicklhmung,bvFTD...behavioralvariantFTD,ALS...amyotropheLa-teralsklerose,SD ...se-mantischeDemenz

    PNFACBDPSP

    bvFTD

    ALSFTD+ALS

    SD

    Tauopathie

    TDP-43opathie

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  • distinctive pathology zeigte sich spter eine Darstellbarkeit durch Ubiquitin-Fr-bung. hnliche Vernderungen fand man auch bei der ALS. Es ergab sich, dass in beiden Fllen das gleiche Protein fr die Vernderungen verantwortlich ist: das TAR DNA binding protein-43 (DTP-43).

    Auf histopathologischer Ebene lsst sich nun die FTD in zwei grundstzlich verschiedene Gruppen einteilen. Auf der einen Seite stehen die Tauopathien. Auf pathologischer Ebene zhlen der M. Pick sowie die Progressive supranuklere Blicklhmung (PSP) und die kortikobasa-le Degeneration (CBD) zu dieser Gruppe. Diese Vernderungen findet man bei den klinischen Phnotypen der PSP, dem kor-tikobasalen Syndrom (CBS), den meisten Fllen der PNFA sowie bei etwa der Hlf-te der Flle mit bvFTD. Eine DTP-43-Ein-schlusskrperchen-Demenz liegt patholo-gisch fast allen Fllen von SD zugrunde, bei der Kombination einer FTD mit ALS, sowie etwa der Hlfte der Flle mit bvFTD (. Abb.3).

    Bei dieser komplexen Situation muss betont werden, dass, obwohl somit sehr verschiedene pathologische Befunde bei FTD vorkommen knnen, typischerweise keine DAT-Vernderungen gefunden wer-den, dass also auf pathologischer, wie auch auf klinischer Ebene kaum berlappun-gen zwischen FTD und DAT auftreten.

    Hufiger als die DAT ist die FTD ver-erbt, wobei der Anteil familirer Formen sich zwischen den einzelnen Untertypen deutlich unterscheidet. So zeigen 38% der bvFTD-Patienten eine positive Familien-anamnese, 13% ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster, bei FTD-MND sogar in 37%, der Flle, whrend bei SD nur bei 2% ein autosomal-dominantes Muster vor-liegt und sich in ber 80% keine Flle von Demenz oder ALS in der Familie finden.Auch bei den familiren Formen zeigt sich die Dichotomie zwischen Tau und DTP-43. So findet man bei den bekannten fa-miliren Formen der FTDP-17 mit Mu-tationen im Bereich des Chromosoms 17 Vernderungen auf zwei verschiedenen Genen, die jedoch kurioserweise ganz nahe beieinander liegen. Mutationen im MAPT-Gen fhren zu Tauopa thien. Mu-tationen im erst vor kurzem entdeck-ten Progranulin-Gen (PGRN) fhren zu DTP-43-positiven Erkrankungen. Ob-

    gleich keine vollstndige klinisch-patho-logische Korrelation besteht, kommt es bei den Tau-Mutationen deutlich hufi-ger zu bvFTD, oft auch mit Parkinsonis-mus, bei den Progranulin-Mutationen zu primr progressiver Aphasie. Whrend die Tau-Mutationen ihren Effekt ber to-xische ber- bzw. Fehlfunktion erreichen, drften die Effekte der Progranulin-Mu-tationen auf einen Funktionsverlust zu-rckzufhren sein.

    Therapie

    Es liegen derzeit nur wenige Studien zur Behandlung der FTD vor. Bezglich der Gabe von Acetylcholinesterasehemmern berwiegen die negativen Befunde. Auch auf pathophysiologischer Ebene spricht wenig fr den Einsatz dieser Substanzen bei der FTD, da sich bei dieser Erkran-kung keine Hinweise fr ein choliner-ges Defizit finden. Hinsichtlich des Glu-tamatstoffwechsels sind die Angaben wi-dersprchlich. Es liegen nur die Ergebnis-se von kleinen Studien zur Effektivitt von Memantine bei der FTD vor, deren Ergeb-nisse eventuell einen Einsatz von Meman-tine bei FTD rechtfertigen.

    DieBetreuungvonPatientenmitseltenerenprsenilenDemenzformensollteanSpezial-einrichtungenstattfinden

    Vorsichtig positiv kann der Einsatz von Antidepressiva bewertet werden. Patho-physiologisch und experimentell finden sich Hinweise auf ein deutliches, vor al-lem prsynaptisches Serotonindefizit. Seit Lngerem sind positive Berichte ber die Effekte von SSRIs in Einzelfllen beschrie-ben worden. Es liegt auch eine kleine Metaanalyse vor, der zufolge es zu einer si-gnifikanten Verbesserung des Verhaltens unter Antidepressiva kommt. In den Stu-dien wurde im Allgemeinen keine Wir-kung auf kognitive Variablen beschrieben. Eine mgliche Rolle knnte Methylpheni-dat spielen, fr das eine Besserung in spe-zifischen Untersuchungen des Risikover-haltens gefunden werden konnte.

    Da das episodische Gedchtnis, und damit die Fhigkeit, Neues zu erlernen sowie auch das Strungsbewusstsein und

    damit die Motivation bei der primr pro-gressiven Aphasie und in geringerem Aus-ma auch bei der SD vorhanden sind, ist eine logopdische Betreuung bei diesen Strungen sicherlich erfolgversprechend und zu empfehlen.

    Gerade die Wesensnderung bei der frontalen Verlaufsform teilweise mit ausgeprgter Gefhlsklte der Patienten wird von den Angehrigen als extrem be-lastend erlebt. Eine gezielte Angehrigen-betreuung muss somit zentraler Bestand-teil der Betreuung von Patienten mit FTD sein.

    Die Betreuung gerade von Patienten mit selteneren prsenilen Demenzformen sollte an Spezialeinrichtungen stattfinden. Damit aber mglichst alle Patienten und das mglichst frh im Krankheitsverlauf in spezialisierte Betreuung gelangen, ist es wichtig, dass sich alle mit Demenzer-krankten Betrauten ein Basiswissen und einen klinischen Blick fr diese Erkran-kungen aneignen.

    Onari und Spatz haben bereits 1926 geschrieben Wir sind der berzeugung, dass die Picksche Erkrankung nicht zu den extremen Seltenheiten gehrt, dass sie aber heute noch fters sowohl vom Kliniker als auch vom Anatomen deshalb nicht erkannt wird, weil das Augenmerk nicht gengend darauf gerichtet ist(Z Ges Neurolog. Psych. 101: 470511)

    Dem ist nicht viel hinzuzufgen.

    Literatur beim Verfasser.

    Korrespondenzadresse

    Prim. Doz. Dr. Josef SpattNeurologischesundNeuropsy-chologischesRehabilitations-zentrumRosenhgelRosenhgelstr.192a,1130Wienjosef.spatt@nrz.at

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