GENI E TUMORI 2009

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    23-Jun-2015

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GENETICA e TUMORIDr.ssa Pressato Barbara - DSBSC

Geni e tumori 1. Evidenze storiche (T. Boveri, 1914) 2. Cumulo mutazioni (geniche e cromosomiche) 3. Oncogeni mutazioni dominanti (attivazione) Funzioni normali in relazione soprattutto alla proliferazione cellulare 4. Geni oncosoppressori mutazioni recessive (inattivazione) Funzioni normali simili

Geni e tumori 1. Evidenze storiche (Th. Boveri, 1914)

Boveri anticip i principi moderni della Biologia sui tumori proponendo i concetti di clonalit del tumore, di multistep delle carcinogenesi e in particolare della missegregazione dei cromosomi come componenti fondamentali della tumorigenesi. Egli infatti, studiando lo sviluppo embrionale, propose che centrosomi anomali causano la formazione di fibre mitotiche multipolari. Questo porta ad aumento del rischio di missegregazione e di sbilancio dei cromosomi che possono contribuire alla progressione maligna.

Cellula eucarioteSegnali di stimolo segnali inibitori

Ciclo cellulare Proliferazione controllata

Definizione 1Tumore :neoformazione locale di tessuto, atipica rispetto al tessuto di origine, incapace di raggiungere una forma evoluta di sviluppo, capace invece di accrescimento autonomo, progressivo, afinalistico, indipendente dall organismo ospite.

Caratteristiche: anaplasia,invasivit, malignit. Conseguenze: locali e generali.

Definizione 2La trasformazione neoplastica di una cellula normale richiede circa sei mutazioni successive specifiche in quella cellula. Il cancro si verifica in seguito a due meccanismi che si combinano tra loro: - mutazioni che la proliferazione cellulare - mutazioni che intaccano la stabilit dell intero genoma facendo il tasso di mutazione complessivo

Evoluzione in pi stadi di un tumore

Geni e tumori 1. Evidenze storiche (T. Boveri, 1914) 2. Cumulo mutazioni (geniche e cromosomiche)

2. Cumulo mutazioni (geniche e cromosomiche)TRASFORMAZIONEONCOGENI GENI ONCOSOPPRESSORI GENI COINVOLTI NELL APOPTOSI GENI COINVOLTI NELLA DIFFERENZIAZIONE GENI MUTATORI Geni mutatori Geni oncosoppressori

PROGRESSIONE

Mutazioni cromosomiche non correlate ad effetti su singoli geni identificati

Geni e tumori 1. Evidenze storiche (T. Boveri, 1914) 2. Cumulo mutazioni (geniche e cromosomiche) 3. Oncogeni mutazioni dominanti (attivazione) Funzioni normali in relazione soprattutto alla proliferazione cellulare

ONCOGENI(geni responsabili di un tumore)

1960 modelli animali

Oncogeni1983 v-sis v-

ONCOGENIGeni (proto-oncogeni) le cui versioni (protomutate (oncogeni) hanno azione che promuove la proliferazione cellulare. cellulare. La mutazione ha effetto dominante: dominante: wild aa mutato Aa NEOPLASIA

Funzioni dei protoprotooncogeni

Fattori di crescita Recettori sulla superficie cellulare Componenti di sistemi intracellulari di trasduzione del segnale Proteine nucleari che si legano al DNA, compresi i fattori della trascrizione Componenti del circuito delle cicline, chinasi ciclinaciclinadipendenti e inibitori delle chinasi che governano la progressione del ciclo cellulare

Attivazione

Amplificazione e conseguente sovraespressione del gene (HSR)

AmplificazioneMolte cellule cancerose contengono pi copie di geni normali sotto forma di piccoli cromosomi sovrannumerari (double minutes) o come inserzioni nei cromosomi normali (HSRs= regioni a colorazione omogenea).ERBB in tumori al seno, ovaio, colon, stomaco, polmoni; NMYC in neuroblastomi.

Attivazione

Amplificazione e conseguente sovraespressione del gene (HSR) Mutazioni puntiformi (ras)

Mutazioni puntiformiHRAS:codifica per una proteina coinvolta nella trasduzione del segnale. Mp mantengono sempre attivo quel segnale provocando nella cellula un eccessiva risposta al segnale proveniente dal recettore (K colon, mammella, vescica, polmone). codifica per una tirosinochinasi (MEN2, k midollari della tiroide).

RET:

Attivazione

Amplificazione e conseguente sovraespressione del gene (HSR) Mutazioni puntiformi (ras) Traslocazioni cromosomiche che riarrangiano all interno di geni (bcr/abl, )

Geni chimerici

Leucemia Mieloide Cronicatraslocazione t(9;22) che coinvolge gli oncogeni cABL (Ableson) sul cromosoma 9 e BCR (Brakpoint Cluster Region) sul cromosoma 22 (95% LMC) ABL e una tirosin Chinasi nucleare e citoplasmatica con funzioni di differenziamento, adesione e divisione cellulare. BCR e una serin/treonin Chinasi agente sul pathway di RAS cromosoma Philadelphia (Ph)

22

inv(16)(p13q22) t(16;16)(p13;q22) del(16)(q22)MYH11 (16p13) CBFF (16q22)

t(8;21)(q22;q22)

ETO [alias MTG8] (8q22) AML1 [alias CBFA2, RUNX1] (21q22)

LSI ETO/AML1 dual color dual fusion

Attivazione

Amplificazione e conseguente sovraespressione del gene (HSR) Mutazioni puntiformi (ras) Traslocazioni cromosomiche che riarrangiano all interno di geni (bcr/abl, ) Trasposizione in un dominio di cromatina attiva in seguito a traslocazioni che riarrangiano all esterno di geni ( t(8;14))

In ematooncologia sono molto rari i primi due mentre molto frequenti gli altri.

Trasposizione in domini attiviMYC nel linfoma di Burkitt da t(8;14). Esso viene trasposto in una zona attivamente trascritta nei linfociti B produttori di anticorpi, viene quindi espresso a livelli esageratamente elevati.

c-MYC/IGH Dual Fusion Tri color probe

Geni e tumori 1. Evidenze storiche (T. Boveri, 1914) 2. Cumulo mutazioni (geniche e cromosomiche) 3. Oncogeni mutazioni dominanti (attivazione) Funzioni normali in relazione soprattutto alla proliferazione cellulare 4. Geni oncosoppressori mutazioni recessive (inattivazione) Funzioni normali simili

ONCOSOPPRESSORIGeni la cui attivit impedire la crescita tumorale. La loro inattivazione ne fa perdere questa capacit. Si dividono in due categorie: Gatekeepers geni che regolano la proliferazione cellulare (es. RB e p53) . Caretakers geni coinvolti nel mantenimento dell integrit genomica (es geni MMR, BRCA1 e BRCA2).Wild AA Mutazione in eterozigosi Aa Mutazione in omozigosi aa

predisposizione NEOPLASIA

Studi su RetinoblastomaIpotesi di Knudson (1971): affinch il tumore si manifesti sono necessarie DUE successive mutazioni in un gene oncosoppressore. 60% casi sporadici 40% casi familiari RB1 RB1 codifica per una proteina nucleare che controlla la proliferazione cellulare con effetto di inattivazione

Alcuni esempi

RB: II mutazione: diversi meccanismi

Monosomia (A) Monosomia acquisita corretta con duplicazione del cromosoma con il gene mutato (B) Ricombinazione mitotica Delezione (D) Mutazione puntiforme (E)

2. Cumulo mutazioni (geniche e cromosomiche)TRASFORMAZIONEONCOGENI GENI ONCOSOPPRESSORI GENI COINVOLTI NELL APOPTOSI GENI COINVOLTI NELLA DIFFERENZIAZIONE GENI MUTATORI Geni mutatori Geni oncosoppressori

PROGRESSIONE

Mutazioni cromosomiche non correlate ad effetti su singoli geni identificati

GENI MUTATORIHanno un ruolo generale nell assicurare l integrit dell informazione genetica. Le genetica. mutazioni di questi geni portano ad inefficiente replicazione o riparazione del DNA instabilit cromosomica

2. Cumulo mutazioni (geniche e cromosomiche)TRASFORMAZIONEONCOGENI GENI ONCOSOPPRESSORI GENI COINVOLTI NELL APOPTOSI GENI COINVOLTI NELLA DIFFERENZIAZIONE GENI MUTATORI Geni mutatori Geni oncosoppressori*

PROGRESSIONE

Mutazioni cromosomiche non correlate ad effetti su singoli geni identificati

Trisomia 8

Diagnosi MDS

Frequenza stimata: 15-20% (?) 15Si trova in tutti i tipi Anomalia isolata 55% Con altra 20% In cariotipo complesso 25%Prognosi

Intermedia (?)

1 La trisomia 8 che si suppone acquisita spesso CT8M 2 La FISH su nuclei essenziale per quantificare nei vari tessuti la CT8M 3 La prognosi intermedia attribuita alla trisomia 8 andrebbe riconsiderata (implicazioni cliniche rilevanti anche per la terapia)

Monosomia 7

Diagnosi

Frequenza :in RA (con anomalie) 5% in RAEB e RAEB-T 30%, RAEBin CMML 20% (MDS secondarie) Prognosi

Sfavorevole

RISCONTRO DI MUTAZIONI GENICHE/ CROMOSOMICHEChe importanza ha?

Correlazioni cariotipo/fenotipoCariotipo/diagnosi LMC LMC-FB LMA-M2 LMA-M3 LMA-M4/5 LMA-M4eo LMA-M6 LLC LLA Burkitt L Sarcomi Meningiomi Carcinomi Ph t(9;22)(q34;q11) +8, i(17)(q10), +Ph, +19 t(8;21) t(15;17) Anomalie 11q Anomalie del 16 Cariotipi complessi +12 del(6), anomalie del 14 t(8;14) e varianti Anomalie del 12 +22 Cariotipi complessi, con alcune anomalie tipiche

Cariotipo/prognosi LMC-FB LMA-M2 LMA-M4/5 SMD LMA-M4eo LMA LLC LLA i(17)(q10), +Ph t(8;21) Anomalie 11q23 (MLL) Anomalie 11q23 (MLL) Anomalie del 16 -7 +12 Anomalie 11q23 (MLL)

Quante scelte per la cellula?

Quanti meccanismi?

CANCRO AL COLON il II tumore per frequenza in uomini e donne dopo il tumore del polmone e della mammella Sono descritti tre diversi tipi: sporadico: circa il 70% dei casi ereditario: circa il 10% dei casi familiare: circa il 25% dei casi

Ca colon-retto

poliposicoSporadico Famigliare Sporadico

non poliposicoFamigliare

da adenoma neoplastico da malattie precancerose (RCU, MC)

FAP S.di Gardner S. di Turcot

adenocarcinoma

S. di Linch I II con Ka multipli

PoliposiFamigliari:

FAP S.Gardner S. di Turcot S. di Peutz Jeghers M. di Cowden Poliposi linfoide

Sporadiche:

Polipi: - Neoplastici (P. di Cronkhite- Canada, FAP, S.Gardner, S. di Turcot) - Amartomatosi (poliposi giovanile, S.PeutzJeghers, P. di Cronkhite- Canada) - Infiammatori (RCU, MC) - Iper o metaplastici

P. metaplastica P. adenomatosa non famigliare P. di Cronkhite- Canada Cronkhite-

DA: ANN INTERN MED 2002, 137:603-612

CANCRO del COLON-RETTO EREDITARIO POLIPOSICO