Hépatite C Virus et marqueurs.pdf

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    16-Jan-2015

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S. Chevaliez

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  • 1. HEPATITE CVirus & Marqueurs Stphane Chevaliez Centre National de Rfrence Des Hpatites B, C et deltaLaboratoire de Virologie & INSERM U955 Hpital Henri Mondor Universit Paris-EstCrteil

2. Hpatite C : virus et marqueursVirus de lHpatite C Dcouvert par Houghton en 1989 1re cause dhpatite chronique et de cirrhose en Europe et en Amrique du Nord 1re indication de transplantation hpatique dans les pays industrialissAfdhal,NH.2004;SemLivDis,24(Supp2):38 3. Hpatite C : virus et marqueursVirus de lHpatite C Famille : Flaviviridae Genre : HepacivirusPhylognie de la rgion codant la protine NS5BAdaptedfromSimmondsetal.,1999;2001. 4. Hpatite C : virus et marqueursVirus de lHpatite C Famille : Flaviviridae Genre : Hepacivirus Hte naturel : Homme Tropisme : Hpatocyte 5. Hpatite C : virus et marqueursOrganisation Structurale 6. Hpatite C : virus et marqueursOrganisation Gnomique desFlaviviridae0 18003600 54007200900010800 HepatitisCvirus5UTR3UTR C E1E2 NS2NS3 NS4B NS5ANS5B p7 4A Pestivirus5UTR3UTR C E0 E1 E2NS2 NS3 NS4B NS5ANS5BNpro4Ap7 Yellowfevervirus5UTR 3UTR prMCap C E NS12A 2BNS3NS4A 4B NS5 7. Hpatite C : virus et marqueursOrganisation Gnomique Protines structurales Protines non structuralesPopescuandDubuisson,Bio.Cell2010,102(1):6374. 8. Hpatite C : virus et marqueursOrganisation GnomiqueBartenschlageretal,TrendsMicrobiol,inpress. 9. Hpatite C : virus et marqueursIRES et TraductionFromDepartmentofStructuralBiology,StanfordUniversityMedicalSchool,USA. 10. Hpatite C : virus et marqueursRseaux dInteractionsParketal,BMCBioinformatics2010,11(Suppl1):S23. 11. Hpatite C : virus et marqueursProtine de CapsideBoulantetal,JVirol2005,79(17):1135311365. 12. VHC G1bPiodietal.,Hepatology2008,48(1):1627. 13. Hpatite C : virus et marqueurs Capside et LipidesBartenschalgeretal.,TendsMicrobiol,inpress. 14. Hpatite C : virus et marqueurs Interaction entre la Capside et DGAT-1 *Diacylglycrol diacyltransfrase-1Herkeretal.,NatMed2010,16(11):12951298. 15. Hpatite C : virus et marqueurs Glycoprotine E2 Htrodimre avec E1 Rgions hypervariables HVR1 HVR2 igVR Rles HVR2 et igVR indispensables au folding E1-E2 tapes prcoces (interaction avec CD81, peptide de fusion)Kreyetal.,PLoSPathog.2010,6(2):e1000762;McCaffreyetal.,JGenVirol2011,92:112121. 16. Hpatite C : virus et marqueurstape Prcoce : Entre du VHCPopescuetal.,BioCell2010,102:6374. 17. Hpatite C : virus et marqueursHVR1 Rgion HVR1 (27 amino-acides) 80% de divergence nuclotidique entre gnotypes Epitope majeur de neutralisationTimmetal.,WorldJGastroenterol2007;13(36)48084817. 18. Hpatite C : virus et marqueursTransmission du VHC 19. Hpatite C : virus et marqueursAnalyse Phylognique4a_ED43 Patient 7 Patient 4Patient 8 1b_AWV2C33Patient 61a_HCT18X5Rgion HVR1 (81 nt)3a_CBCLUSTALX2a_Q2BDNADist (PHYLIP 3.5) 1a_HCT27X5Matrice de distance: Kimura 2-parameter (Ts/Tv=2)S1 (6/05)Neighbor-Joining Patient 3 (01/05)Bootstraping : 1000 replicatesNJPlot S2 (6/05) S3 (6/05) S4 (6/05) Patient 3 (7/04) Patient 2 (9/04) Patient 2 (7/04) 100 Patient 3 (9/05) Patient 3 (7/05) S5 (7/05)1b_HVR3812 5a_SA13 Patient 1 (7/04)2b_JFH1Surfaces inertes 6a_33Sroconversion VHC0.2Patients VHC chroniquesGirouetal.,ClinInfectDisease2008,47(5):627633. 20. Hpatite C : virus et marqueursProtine p7 Viroporine dont la structure 3D a t rcemment dtermine par ME Rle(s) in vivo ? Cible thrapeutique potentielleLuiketal.,ProcNatlAcadSci2009,4;106(31):127126;GriffinS,ProcNatlAcadSci2009,106(31):1256768. 21. Hpatite C : virus et marqueursActivit Antivirale du BIT225 IC50 de 314 nM dans le modle du BVDV Activit synergiqueLuscombeetal.,AntiviralRes2010May;86(2):14453. 22. Hpatite C : virus et marqueursProtine NS2 NS2 (rgion N-ter) Rle dans lorganisationde la formation desnuclocapsides NS2pro (rgion C-ter)Jiraskoetal.,PLoSpathog2010Dec16;6(12):e1001233;Ivoetal.,Nature2006,442:831835. 23. Hpatite C : virus et marqueursProtine NS3-4ARaneyetal.,JBiolChem2010,285(30):22725731. 24. Hpatite C : Nouvelles Hepatite C : virus et marqueursInhibition de la Production dIFNpar NS3 25. Hpatite C : virus et marqueursProtase NS3Raneyetal.,JBiolChem2010,285(30):22725731. 26. Hpatite C : virus et marqueursEtudes de Phase III Prsentes lAASLD 2010 SPRINT-2BOCEPREVIR (BOC) RESPOND-2 ADVANCE ILLUMINATETELAPREVIR (TVR) REALIZE 27. Hpatite C : virus et marqueurs SPRINT-2BOC + PegIFN + RBV chez des Patients Nafs de Gnotype 1 : Design de lEtudeS4 S28 S48 S7248 PRPR PR + placeboSuivi n = 363 Lead-inARN-VHC indtectable S8-24Suivi S24BOC/TGRPR PR + boceprevirARN-VHC dtectable S8-24 n = 368 Lead-in P/R + placebo SuiviBOC/PR48 PRPR + boceprevirSuivi n = 366 Lead-in *BOC 800 mg q8h; pegIFN alfa-2b 1,5 g/kg/s; RBV 600-1400 mg/j adapte au poids.Poordadetal.,AASLD2010,AbstractLB4. 28. Hpatite C : virus et marqueursSPRINT-2BOC + PegIFN + RBV chez desPatients Nafs de Gnotype 1 : Caractristiquesdes PatientsCohorte 1 (caucasiens) [n=938]PR48BOC/RGTBOC/PR48n=311n=316 n=311 Sexe masculin [n(%)]171 (55) 198 (63) 187 (60) Age (annes) [moyenne]48 4949 IMC (kg/m2) [moyenne (DS)]27 (5)28 (5)27 (5) ARN du VHC >400,000 UI/mL [n(%)]286 (92) 287 (91) 289 (93) Type/sous-type du VHC [n(%)]* 1a186 (60) 196 (62) 196 (63) 1b112 (36) 110 (35) 102 (33) Fibrose svre/Cirrhose 22 (7) 25 (8)37 (12) (METAVIR F3/F4) [n(%)] *La dtermination du type et du sous-type a t ralise par squenage dune portion de la rgion NS5B codant lARNpol (mthode de rfrence)Poordadetal.,AASLD2010,AbstractLB4. 29. Hpatite C : virus et marqueursSPRINT-2BOC + PegIFN + RBV chez desPatients Nafs de Gnotype 1 : RVS et Taux deRechutep