Hereditäre Optikusatrophien; Hereditary optic neuropathies;

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    24-Jan-2017

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<ul><li><p>Punkte sammeln auf... </p><p>springermedizin.de/eAkademieTeilnahmemglichkeitenDiese Fortbildungseinheit steht Ihnen als e.CME und e.Tutorial in der Springer Medizin e.Akademie zur Verfgung. e.CME: kostenfreie Teilnahme im Rahmen des jeweiligen Zeitschriften-abonnements</p><p> e.Tutorial: Teilnahme im Rahmen des e.Med-Abonnements</p><p>ZertifizierungDiese Fortbildungseinheit ist mit 3 CME-Punkten zertifiziert von der Landesrzte-kammer Hessen und der Nord rheinischen Akademie fr rztliche Fort- und Weiter-bildung und damit auch fr andere rzte-kammern anerkennungsfhig. </p><p>Hinweis fr Leser aus sterreichGem dem Diplom-Fortbildungs-Pro-gramm (DFP) der sterreichischen rzte-kammer werden die in der e.Akademieerworbenen CME-Punkte hierfr 1:1 alsfachspezifische Fortbildung anerkannt.</p><p>Kontakt und weitere InformationenSpringer-Verlag GmbHSpringer Medizin KundenserviceTel. 0800 77 80 777E-Mail: kundenservice@springermedizin.de</p><p>medgen 2014 26:1120DOI 10.1007/s11825-014-0435-yOnline publiziert: 21. Februar 2014 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014</p><p>T.M. Neuhann1 B. Rautenstrauss1, 21 Medizinisch Genetisches Zentrum, Mnchen2 Friedrich-Baur-Institut, Ludwig-Maximilians-University, Mnchen</p><p>Hereditre OptikusatrophienZusammenfassungBei hereditren Optikusatrophien werden 2 Untergruppen differenziert: isolierte hereditre Optikusatrophien und hereditre Optikusatrophien als Teil von syndromalen Erkrankungen. In der 1. Gruppe ist die Beeintrchtigung des N. opticus typischerweise die einzige Manifes-tation. Diese Gruppe umfasst insbesondere autosomal-dominante und autosomal-rezessive Optikusatrophien, darber hinaus auch die mitochondrial vererbte hereditre Leber-Opti-kusneuropathie (LHON).</p><p>In der 2. Gruppe, die die syndromalen Erkrankungen umfasst, wird eine Vielzahl neuro-logischer und anderer systemischer Aufflligkeiten beobachtet. Am hufigsten sind hier Ver-nderungen der mitochondrialen DNA (mtDNA) urschlich. Weiterhin ist eine Optikusatro-phie Symptom von einigen erblichen peripheren Neuropathien bzw. Charcot-Marie-Tooth-Erkrankungen (CMT2A2, CMTX5), hereditren sensorischen Neuropathie Typ 3 (HSAN3), Friedreich-Ataxie, Leukodystrophien, Sphingolipidosen, Zeroidlipofuszinosen und Eisen-speichererkrankungen (neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA). Im vor-liegenden Beitrag werden die zugrundeliegenden genetischen Prdispositionen und die kli-nischen Phnotypen erlutert.</p><p>SchlsselwrterHereditre Leber-Optikusneuropathie Wolfram-Syndrom MERRF-Syndrom Neuronale Ferritinopathie Mitochondriale Erkrankung</p><p>CME Zertifizierte Fortbildung</p><p> K</p><p>laus</p><p> Rs</p><p>chho</p><p>ff, Sp</p><p>ringe</p><p>r Med</p><p>izin</p><p>11Medizinische Genetik 1 2014 | </p></li><li><p>CME</p><p>Lernziele</p><p>Nach der Lektre des Beitrags Fhaben Sie einen berblick ber klinische Symptome, typische Verlaufsformen und Visu-</p><p>sprognosen der isolierten Optikusatrophien,Fsind Ihnen die Grundzge der Genetik einschlielich Erbgnge, Variabilitt und Penet-</p><p>ranz der hufigen isolierten Optikusatrophien (autosomal-dominante Optikusatrophie, ADOA, und hereditre Leber-Optikusneuropathie, LHON) bekannt,</p><p>Fkennen Sie die Therapieaussichten isolierter Optikusatrophien,Fsind Sie ber Klinik und Verlauf syndromaler Krankheitsbilder, die typischerweise mit </p><p>einer Optikusatrophie einhergehen knnen, insbesondere der Mitochondriopathien und Neuropathien, informiert,</p><p>Fkennen Sie sowohl von ophthalmologischer Seite als auch bez. mglicher extraokulrer Symptome und Therapieoptimierung den hohen Stellenwert der molekulargenetischen Diagnostik zur Diagnosesicherung und Einschtzung des weiteren Krankheitsverlaufs.</p><p>Hintergrund</p><p>Die hereditren Optikusneuropathien treten, bei einer geschtzten Hufigkeit von 1:12.0001:50.000, entweder isoliert oder als Teil syndromaler Erkrankungen auf [1]. Fr erbliche Optikusneuropathien ist ein symmetrischer bilateraler und zentraler Visusverlust mit zentralen oder zkozentralen Sko-tomen charakteristisch. blicherweise kommt es, mit nur wenigen Ausnahmen, zu einem progre-dienten und irreversiblen Visusverlust. Eine substanzielle Schdigung der Sehnervenfasern tritt be-reits auf, bevor klinische Zeichen manifest sind. Meist werden Optikusatrophien autosomal-domi-nant oder mitochondrial (maternal) vererbt, seltener sind isolierte autosomal-rezessive bzw. X-chro-mosomale Formen, wie das Charcot-Marie-Tooth-Neuropathiesyndrom, Typ 5 (CMTX5, Rosen-berg-Chutorian-Syndrom) oder das Pelizaeus-Merzbacher-Syndrom.</p><p>Bei den isolierten bzw. primren hereditren Optikusneuropathien ist die eine Funktionsbeein-trchtigung des N. opticus. Der Visusverlust ist entweder beidseitig und symmetrisch oder bei Pa-tienten mit einer LHON asynchron, pltzlich und stark ausgeprgt [1]. Im Gegensatz dazu weisen die Optikusneuropathien im Kontext syndromaler Erkrankungen eine Vielzahl zustzlicher neurologi-scher und systemischer Symptome auf. Die Optikusatrophie ist speziell bei einigen peripheren Neu-</p><p>Die hereditre Optikusneuropathie fhrt zu einem progredienten und irreversiblen Visusverlust</p><p>Eine Funktionsbeeintrchtigung des N. opticus ist die einzige Manifesta-tion bei der isolierten oder primr hereditren Form</p><p>Hereditary optic neuropathies</p><p>AbstractHereditary optic neuropathies comprise a group of clinically and genetically heterogeneous disor-ders, which can be divided into 2 subgroups: isolated hereditary optic atrophies and optic neuropa-thies as part of complex disorders. In the first group of isolated hereditary optic neuropathies, optic nerve dysfunction is typically the only manifestation of the disease. This group comprises autosomal dominant, autosomal recessive and X-linked recessive optic atrophy, and the mitochondrial inher-ited Lebers hereditary optic neuropathy (LHON). In the second group of complex disorders, vari-ous neurologic and other systemic abnormalities are regularly observed. The most frequent cause in this group are mitochondrial DNA (mtDNA) mutations, inherited peripheral neuropathies, Char-cotMarieTooth disorders (CMT2A2, CMTX5), hereditary sensory neuropathy type 3 (HSAN3), Friedreich ataxia, leukodystrophies, sphingolipidoses, ceroid-lipofuscinoses, and neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA). In the present article, the clinical phenotypes and underlying genetic predispositions are described.</p><p>KeywordsOptic atrophy, hereditary, Leber Wolfram syndrome MERRF syndrome Neuroferritinopathy Mitochondrial disease</p><p>12 | Medizinische Genetik 1 2014</p></li><li><p>CME</p><p>ropathien oder Charcot-Marie-Tooths-Erkrankungen ein hufiger Befund. Hier seien Mutationen in den Genen Mitofusin2 (MFN2: CMT2A2, CMT6) und PRPS1 (CMTX5) besonders erwhnt [2, 3].</p><p>Weitere neurologische Erkrankungen, die mit einer Optikusatrophie einhergehen, sind die he-reditre sensorische und autonome Neuropathie Typ 3 (HSAN3 auch familire Dysautonomie, Ri-ley-Erkrankung), Friedreich-Ataxie sowie einige Leukodystrophien. Beispiele fr letztere sind die Adrenoleukodystrophie, metachromatische Leukodystrophie, M. Krabbe, Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung, Canavan-Erkrankung und M. Alexander.Auch im Rahmen von Stoffwechselerkran-kungen, z. B. bei lysosomalen Speichererkrankungen (Sphingolipidosen, Zeroidlipofuszinosen so-wie den Eisenspeichererkrankungen neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA), tritt eine Dysfunktion des N. Opticus auf. Bei diesen Erkrankungen steht jedoch fr gewhnlich die systemische Manifestation mit Entwicklungsverzgerung und Beeintrchtigung weiterer Organe im Vordergrund [4].</p><p>Isolierte oder primre hereditre Formen</p><p>Die hufigsten und am besten beschriebenen Erkrankungen in dieser Gruppe sind die autosomal-do-minante Optikusatrophie (ADOA; Optikusatrophie Typ Kjer [5, 6]) und die LHON ([7], .Tab. 1).</p><p>Mit Mutationen in OPA1 assoziiert: Optikusatrophie Typ Kjer, Optikusatrophie 1</p><p>Wie im Jahr 2000 gezeigt wird die autosomal-dominante Optikusatrophie (ADOA), auch Optikus-atrophie Typ Kjer genannt, durch Mutationen im OPA1-Gen (Chromosom 3q29) verursacht [8, 9]. Mutationen in OPA1 sind die mit Abstand hufigste Ursache einer erblichen Optikusatrophie (In-zidenz bis zu 1:10.000 [6, 8]). Auch Patienten mit einer klinisch sporadischen Optikusatrophie kn-nen eine OPA1-Mutation tragen z. B. aufgrund eines subklinisch milden Verlaufs bei anderen Fa-milienmitgliedern oder einer De-novo-Mutation [4]. OPA1 ist ein nukler kodiertes mitochondria-les mit Dynamin verwandtes GTP-Protein. Es ist in der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert und beeinflusst die mitochondriale Integritt, was zu einer Beeintrchtigung der zellulren Energie-versorgung fhrt. Als Zeichen der Mitochondriopathie haben Patienten mit OPA1-Mutationen in der Muskelbiopsie eine mitochondrialen Myopathie mit multiplen Deletionen in der mitochondria-len DNA (mtDNA, [4]).</p><p>Die mit OPA1-Mutationen assoziierte Optikusatrophie manifestiert sich typischerweise zwischen dem 4. und 6. Lebensjahr, der Phnotyp kann aber auch diskret und ohne subjektiven Visusverlust sein. Durch die verminderte Expressivitt knnen Mutationstrger asymptomatisch sein, die Unter-suchung weiterer Familienmitglieder ist angeraten. Die Fundoskopie zeigt eine blasse Papille, visu-ell evozierte Potenziale (VEP) knnen verzgert sein und eine kleine Amplitude aufweisen, das Elek-troretinogramm (ERG) zeigt eine Dysfunktion der Ganglionzellschicht. Darber hinaus zeigen Pa-tienten mit OPA1-Mutationen eine Tritanopie (Blau-Gelb-Schwche). Bis zu 10% der Patienten ha-</p><p>Mutationen in OPA1 sind die mit Abstand hufigste Ursache einer erblichen Optikusatrophie</p><p>Bei der Optikusatrophie 1 zeigt das Elektroretinogramm eine Dysfunkti-on der Ganglionzellschicht</p><p>Tab. 1 Genetik und Klinik der isolierten hereditren Optikusatrophie in Abhngigkeit vom Gen</p><p> Mit OPA1 assoziert LHON Mit OPA3 asso-ziiert</p><p>Mit TMEM126A assoziiert</p><p>Erbgang Autosomal-dominant Mitochondrial (maternal) Autosomal-do-minant</p><p>Autosomal-re-zessiv</p><p>Manifesta-tionsalter</p><p>Kindheit Junges Erwachsenenalter (Mn-ner hufiger als Frauen betroffen)</p><p>Spte Kindheit Kindheit</p><p>Klinik Langsam progre-dient, Tritanomalie</p><p>Pltzlicher Visusabfall, Beginn hufig unilateral</p><p>Ggf. zustzlich Katarakt</p><p>Sehr frh mani-fest, mit deutli-cher Progredienz</p><p>Visusver-lust</p><p>Meist moderat (bis subklinisch)</p><p>Sehr ausgeprgt Moderat bis aus-geprgt</p><p>Sehr ausgeprgt</p><p>Mgliche extraokul-re Befunde</p><p>Bei etwa 20% der Patienten neurologi-sche Aufflligkeiten (z. B. Ataxie, Neuro-pathie)</p><p>Evtl. leichte neurologische Auf-flligkeiten; MS-hnliche Symp-tomatik</p><p>In hherem Le-bensalter leichte neurologische Aufflligkeiten mglich</p><p>Subklinische Schwerhrigkeit</p><p>OPA Optikusatrophie, LHON hereditre Leber-Optikusneuropathie, TMEM Transmembranprotein, MS multiple Sklerose.</p><p>13Medizinische Genetik 1 2014 | </p></li><li><p>CME</p><p>ben extraophthalmologische Symptome, wie eine sensorineurale Schwerhrigkeit [4]. Andere extrao-kulre Symptome knnen eine proximale Myopathie, Ataxie (zerebellr und sensorisch) sowie pro-gressive externe Ophthalmoplegie und Neuropathie (axonal sensorisch und motorisch) sein. Diese neurologischen Symptome treten selten und gewhnlich erst im Erwachsenenalter auf.</p><p>Hereditre Leber-Optikusneuropathie </p><p>Die LHON (Anlagetrgerfrequenz etwa 12:100.000) manifestiert sich gewhnlich als subakuter Vi-susverlust, entweder synchron oder zunchst unilateral, wobei regelhaft das 2. Auge im Verlauf von etwa 48 Wochen ebenfalls einen Visusverlust entwickelt [7]. Die meisten Patienten sind vollstn-dig symptomfrei, bis ein deutlicher Visusverlust in der Akutphase auftritt. In der chronischen Pha-se bleibt die Sehbeeintrchtigung stabil, obgleich einige Patienten sogar ber eine leichte Verbesse-rung berichtet haben. Whrend der Akutphase fallen eine geschwollene Papille, verursacht durch ein dem des peripapillren Nervengewebes, retinale Teleangiektasien und eine erhhte vaskulre Tortuositt auf. In der chronischen (atrophen) Phase ist die Papille blass, hnlich wie bei Optikusa-</p><p>Tab. 2 bersicht ber syndromale Erkrankungen mit Optikusatrophie</p><p> Gen Erbgang Leitsymptome neben Optikusatrophie</p><p>Mitochondriopathien</p><p>Mutationen der mitochon-drialen DNA</p><p>MTND1-6 M Sehr variabler Verlauf mglich, oligosymptomatisch (Dif-ferenzialdiagnose: LHON) bis hin zum Leigh-Syndrom; Myopathie, Belastunsintoleranz, Laktatazidose, Dystonie</p><p>MTTK M MERRF-Syndrom (Myoklonusepilepsie mit ragged red Fasern), Epilepsie, Myopathie</p><p>Hereditre Neuropathien</p><p>CMT2A2 MFN2 AD Langsam progrediente axonale Neuropathie, Paresen, Atrophien</p><p>CMTX5 PRPS1 XR Periphere Neuropathie, Schwerhrigkeit</p><p>HSAN3 IKBKAP AR Autonome Dysfunktion, gestrtes Schmerz-/Tempera-turempfinden, muskulre Hypotonie</p><p>Ataxien</p><p>Autosomal-dominante spi-nozerebellre Ataxien </p><p>ATXN1, CAC-NA1A, TBP u. a.</p><p>AD Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, muskulre Hypotonie und extrapyramidale Symptome</p><p>Friedreich-Ataxie FXN AR Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Hohlfu, Skoliose, Neuro-pathie</p><p>Kindliche neurodegenrative Erkrankungen/Stoffwechseldefekte</p><p>Leukodystrophien:Metachromatische Leuko-dystrophie, M. Krabbe, M. Pelizaeus-Merzbacher, Adrenoleukodystropie u. a.</p><p>ARSAGALCPLP1ABCD1u. a.</p><p>ARARXRXR</p><p>In der Regel typisches MRT-Bild, progrediente Spastik/muskulre Hypertonie, psychiatrische Symptome</p><p>Weitere Sphingolipidosen:GM1-Gangliosidose, M. Tay-Sachs, M. Sandhoff, M. Niemann-Pick u. a.</p><p>GLB1HEXAHEXBNPC1u. a.</p><p>AR Kirschroter Fleck/Pigmentdegeneration, z. T. Hepato-splenomegalie, variable neurologische Symptomatik</p><p>Zeroidlipofuszinosen CLN1-3, -5, -6, -7, -8, -10</p><p>AR Epilepsie, Demenz, Ataxie</p><p>Neurodegeneration mit Eisenablagerung (NBIA)</p><p>PKANPLA2G6FAHNC19orf12</p><p> Gangstrung, Dystonie, Dysarthrie, Demenz MRT: eye of the tiger im Globus pallidus (Eisenablagerung)</p><p>Wolfram-Syndrom-1 WFS1 AR Fakultativ Schwerhrigkeit; gestrte Glukosetole-ranz;Verhaltensaufflligkeiten, variabler Visusverlust</p><p>M mitochondrial (maternal), AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, XR X-chromosomal-rezessiv, LHON hereditre Leber-Optikusneuropathie, CMT Charcot Marie Tooth, HSAN hereditren sensorischen Neuropathie, GM Monosialogangliosid, MRT Magnetresonanztomographie.</p><p>14 | Medizinische Genetik 1 2014</p></li><li><p>CME</p><p>trophien anderer Genese. Die Mehrheit der Patienten sind junge Mnner in der 2.3. Lebensdekade. Allerdings wurden auch atypische Verlufe mit frherem bzw. spterem Beginn der Erkrankung be-schrieben (auch als Differenzialdiagnose zur anterioren ischmischen Optikusneuropathie, AION). Mnner sind 5-mal hufiger betroffen als Frauen. Extraokulre Symptome sind kardiale Erregungs-leitungsstrungen und neurologische Symptome, wie Tremor, periphere Neuropathie und unspezifi-sche Myopathie [4, 10]. Bei weiblichen Patienten knnen zuweilen Symptome hnlich denen der mul-tiplen Sklerose beobachtet werden. In wenigen Familien wurden schwere neurologische Symptome, wie Ataxie, Dystonie und Enzephalopathie berichtet [4]. Die LHON hat eine reduzierte Penetranz, nur etwa 50% der mnnlichen und etwa 10% der weiblichen Anlagetrger entwickeln Symptome.</p><p>Die LHON wird durch mtDNA-Mutationen verursacht, die fr Untereinheiten der NADH-De-hydrogenase kodieren. Von den Patienten tragen 90% eine der 3 primr mit einer LHON assozi-ierten Mutationen: m.11778G&gt;A (MT-ND4, hufigste Mutation), m.14484T&gt;C (MT-ND6), oder m.3460G&gt;A (MT-ND1, [4]). Patienten mit der Mutation m.11...</p></li></ul>