Hereditäre und nichthereditäre kutane Amyloidosen

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    11-Jul-2016

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<ul><li><p>Pathologe200930:197204DOI10.1007/s00292-009-1130-7Onlinepubliziert:26.Mrz2009SpringerMedizinVerlag2009</p><p>S.Schreml1J.Schroeder2F.Eder2R.M.Szeimies1M.Landthaler1P.Babilas11KlinikundPoliklinikfrDermatologie,KlinikumderUniversittRegensburg2InstitutfrPathologie,KlinikumderUniversittRegensburg</p><p>Hereditre und nichthereditre kutane Amyloidosen</p><p>Schwerpunkt: Amyloid und Amyloidosen</p><p>Der Terminus Amyloid bedeu-tet Strke-hnlich (Strke: lat. Amy-lum) und wurde 1854 durch Rudolf Virchow geprgt, um eine extrazellu-lre Gewebsablagerung zu beschrei-ben, welche nach Zugabe von Jod ei-ne Braunfrbung zeigte [30]. Auch wenn es sich bei derartigen Ablage-rungen um Proteine und nicht um Kohlenhydrate handelt, werden die Begriffe Amyloid und Amyloidose fr diese heterogene Gruppe von Er-krankungen genutzt. Pathognomo-nisch ist hierbei die extrazellulre Ab-lagerung autologer Proteine in Form charakteristischer Amyloidfibrillen. Das Amyloid kann dabei aus verschie-denen Vorluferproteinen des Kr-pers beispielsweise durch Tumoren, chronische Entzndung, Mutationen oder auch idiopathisch entstehen. Kutane Amyloidosen und kutane Ma-nifestationen systemischer Amyloido-sen sind in Europa seltene, in Sdost-asien, China, Zentral- und Sdame-rika jedoch weit verbreitete Erkran-kungen. Auch wenn die klinische Pr-sentation uerst variabel ist, so gibt es einige wichtige Merkmale, die an eine die Haut betreffende Amyloido-se denken lassen mssen. Auf der an-deren Seite sind kutane Manifestatio-nen hufig Schlssel fr die Diagnose einer systemischen Amyloidose.</p><p>Charakteristika kutaner Amyloidosen</p><p>Bei der Klassifizierung der Amyloidosen rckt der Dermatologe die Haut in den Mittelpunkt und unterscheidet zwischen den rein kutanen Amyloidosen und den systemischen Amyloidosen mit kuta-ner Beteiligung. In beiden Gruppen er-folgt die Deposition des Amyloidprote-ins in den Extrazellulrraum der Dermis, wobei die Ablagerungen bei den kutanen Amyloidosen im Bereich des Stratum pa-pillare kumulieren [16] und bei den syste-mischen Amyloidosen mit kutaner Betei-ligung auch subpapillre Schichten (Stra-tum reticulare), Hautanhangsgebilde und Blutgefe betroffen sind [18].</p><p>Eine weitere Klassifizierung der Amy-loidosen gelingt nach Typisierung des ab-gelagerten Amyloids. Die Amyloid-P-Komponente, die strukturidentisch mit der im Serum vorkommenden Serum-Amyloid-P- (SAP-) Komponente zu sein scheint, kann in praktisch allen Amylo-iddepots nachgewiesen werden [26] und macht durchschnittlich etwa 15% des Ge-samtgewichts des extrahierten Amylo-ids aus [3]. Darber hinaus finden sich je nach Entitt verschiedene Amyloidsub-typen, die mit Hilfe biochemischer und immunologischer Untersuchungen klas-sifiziert werden und einzeln oder kombi-niert vorkommen knnen.</p><p>Biochemisch-immunologischeAspekte</p><p>Aufgrund biochemischer und immunolo-gischer Untersuchungen knnen verschie-dene, kutan vorkommende Amyloidsub-typen unterschieden werden, die einzeln oder kombiniert vorkommen knnen:1. Amyloid A (AA): Fragmente des </p><p>Serum-Amyloid-assoziierten- (SAA-) Proteins,</p><p>2. Amyloid K (AK): Zytokeratin-/Kera-tin-assoziiertes Amyloid,</p><p>3. Amyloid L (AL): Leichtkettentyp-/Bence-Jones-Amyloid (AL/AL- Ratio: 1:2),</p><p>4. Amyloid 2 (A2M): 2-Mikroglobu-lin-Deposition bei Hmodialyse,</p><p>5. Amyloid TTR (ATTR): Transthyre-tin-Ablagerung mit Polyneuropathie,</p><p>6. Amyloid ApoA1 (AApoA1): Apolipo-protein-A1-Deposition mit Kardio-myopathie,</p><p>7. Amyloid ApoE4 (AApoE4): Apolipo-protein E4 bei primr kutaner Amy-loidose,</p><p>8. Amyloid Cys C (ACys): Cystatin-C-Ablagerung mit zerebralen Hmor-rhagien,</p><p>9. Amyloid Gel (AGel): Gelsolin-Depo-sition bei Meretoja-Syndrom mit ku-taner Symptomatik (Cutis laxa, Pete-chien, Alopezie).</p><p>Hervorzuheben ist in Bezug auf die Zy-tokeratine (CK), dass sich CK5 besonders in basalen Keratinozyten findet. Ein Zy-</p><p>197DerPathologe32009 |</p></li><li><p>tokeratinprofil primrer und sekundrer kutaner Amyloidosen zeigte in 100% der Flle sowohl nach Formalinfixierung als auch an Gefrierschnitten eine Positivitt fr CK5. In absteigender Hufigkeit waren auch andere Zytokeratine bei primren (CK5 &gt; CK1 &gt; CK14 &gt; CK10) und sekun-dren (CK5 &gt; CK1 &gt; CK10 &gt; CK14) kuta-nen Amyloidosen nachweisbar [4]. Daher knnen Antikrper gegen CK5 in der Di-agnostik kutaner Amyloidosen eingesetzt werden. Ein geeigneter Antikrper gegen CK5, CK1, CK10 und CK14 ist ein 34E12-Ak, der daher optimal zur Diagnostik der hufigsten kutan-limitierten Amyloido-sen eingesetzt werden kann.</p><p>KlinischeInspektion</p><p>Das klinische Bild (.Abb.1ac) der verschiedenen, die Haut betreffenden Amyloidoseformen, ist uerst variabel </p><p>(.Tab.1,2). Bei den kutan-limitierten Amyloidosen finden sich hufig gelbliche bis brunliche Makulae, Papeln oder Pla-ques mit variabler Konfiguration. Die sys-temischen Amyloidosen zeigen hufig zu-stzlich initial an der Haut Petechien, Ek-chymosen und schlecht heilenden Ulze-ra. Der Grund fr diesen Unterschied im klinischen Aspekt liegt darin, dass bei pri-mr kutan-limitierten Amyloidosen die Amyloiddeposition fast ausschlielich in der papillren Dermis stattfindet, wohin-gegen bei den systemischen Amyloidosen auch tiefere Hautschichten und Blutge-fe betroffen sind. Die von der Ablage-rung betroffenen Hautgefe werden fra-gil, und es kommt konsekutiv zu intraku-tanen Mikro- und Makrohmorrhagien. Typbergreifend gilt Pruritus als charak-teristisches Symptom.</p><p>Histologie</p><p>Allgemeine histologische Kriterien der biochemisch heterogenen Amyloide sind Eosinophilie, hufig PAS-Positivitt, Affi-nitt zu Kongorot und Thioflavin T sowie Metachromasie mit Kristallviolett oder Methylviolett. Nach Frbung mit Kon-gorot oder Thioflavin T imponiert Amy-loid im polarisierten Licht (Apfel-)grn, was als Dichroismus bezeichnet wird [7]. Bei lichenoiden (papulsen) und maku-lsen kutan-limitierten Amyloidosen fin-det sich Amyloid in der papillren Der-mis unmittelbar unterhalb der basalen Epidermis. Die darber liegende Epider-mis zeigt Akanthose und Hyperkerato-se (.Abb.2a, b). Die Blutgefwn-de sind bei den lichenoiden und maku-lsen Amyloidosen nicht direkt betrof-fen. Im Gegensatz dazu knnen bei den nodulren Amyloidosen auch die Subku-</p><p>Abb. 18KlinischeBilderkutanerAmyloidosen.aLichenamyloidosusamUnterschenkel.bMakulsekutaneAmyloidoseamRcken.cPeriorbitalekutaneEinblutungenbeisystemischerAmyloidose</p><p>Abb. 29Histologiekuta-nerAmyloidosen.Semi-dnnschnitt(Kunststoff-einbettung,DoppelfrbungmitToluidinblauundba-sischemFuchsin)mitAmy-loiddepositionimStratumpapillarederDermis.GutsichtbarsinddieAmyloid-depotshellblauineineran-geschnittenenPapillebei20facher(a)und40facher(b)Vergrerung</p><p>198 | DerPathologe32009</p><p>Schwerpunkt: Amyloid und Amyloidosen</p></li><li><p>tis und Blutgefe diffus infiltriert sein [3]. Das macht eine Unterscheidung von systemischen Amyloidosen im Einzelfall extrem schwierig und erfordert jeweils ei-ne differenzierte weiterfhrende Diagnos-tik im Hinblick auf andere Organbeteili-gungen.</p><p>Elektronenmikroskopie</p><p>Ultrastrukturelle Gemeinsamkeit der ver-schiedenen Amyloidablagerungen ist ei-ne fibrillre -Faltblattstruktur. Elektro-nenmikroskopisch zeigt sich ein lockeres Netzwerk etwa 100300 nm langer unver-zweigter Filamente mit 7,510 nm Durch-messer (.Abb.3ac). Diese Filamente bestehen aus Protofilamenten und aggre-gieren wiederum zu Fibrillen. Die Fibril-len finden sich extrazellulr, jedoch wer-den kleine Mengen auch von Fibroblasten phagozytiert, wobei eine sogenannte fila-mentre Degeneration und pyknotische Degeneration der Keratinozyten beschrie-ben ist [19]. Im Gegensatz zu dem jewei-ligen Amyloidprotein ist die Amyloid-P-Komponente nichtfibrillr und weist eine pentagonale Struktur auf.</p><p>DiagnostischesVorgehen</p><p>Bei Vorliegen einer kutanen Beteiligung ist die Entnahme einer Probebiopsie aus einem betroffenen Areal der wichtigs-te Schritt zur Diagnosesicherung. Auch durch bioptische Untersuchungen der Rektumsubmukosa oder des subkutanen Fettgewebes kann die Diagnose gesichert werden. Inzwischen spielt bei der Diagno-se systemischer Amyloidosen aus Prakti-kabilittsgrnden die Feinnadelaspiration von subkutanem Fett die wichtigste Rol-le [34]. Sie erlaubt mit hoher Sensitivitt einen Amyloidnachweis im Ausstrichpr-parat. Eine sichere Diagnose (auch bei ge-ringsten Mengen Amyloid) gelingt durch die elektronenmikroskopische Untersu-chung des subkutanen Fettgewebes. Auch eine Sicherung des Amyloidtyps ist elek-tronenmikroskopisch mittels Immuno-Goldmarkierungen mglich [1].</p><p>Kutan-limitierte Amyloidosen (cA)</p><p>Bei diesen Amyloidoseformen kommt es zu einer Amyloiddeposition, die auf die </p><p>Haut (meist nur papillre Dermis) be-schrnkt bleibt. Es werden hereditre (h-cA) und nichthereditre (nh-cA) Formen voneinander abgegrenzt. Darber hinaus werden bei den nichthereditren Formen primre und sekundre Formen differen-ziert (.Tab.1).</p><p>Nichthereditrekutan-limitierteAmyloidosen(nh-clA)</p><p>Die meisten kutanen Amyloidosen sind dieser Gruppe zuzuordnen.</p><p>LichenamyloidosusDie hufigste Entitt der nh-cA ist der Li-chen amyloidosus [primr lichenoide (pa-pulse) Amyloidose; .Abb.1a], ein in Asien weit verbreitetes, in Europa seltenes Krankheitsbild. Die genaue tiopathoge-nese ist unbekannt, aber es besteht die Theorie, dass apoptotische basale Kerati-nozyten Zytokeratine freisetzen, die kon-sekutiv mit Autoantikrpern bedeckt, von Makrophagen phagozytiert und enzyma-tisch zu Amyloid K (Zytokeratin) umge-wandelt werden. So ist Amyloid K kenn-zeichnend fr die kutanen Amyloidosen [3, 4]. CK5 (seltener CK1, CK14 und CK0) ist die dominierende Komponente des Amyloids bei der lichenoiden und maku-lren Form. Darber wurde in einer ja-panischen Population Apolipoprotein E4 (ApoE4), ein Lipidtransportprotein, als Bestandteil der Amyloidablagerungen be-schrieben [6]. Die Ursache fr die Apop-tose der Keratinozyten bleibt bei den pri-mren Amyloidosen meist unbekannt.</p><p>Charakteristisches klinisches Korrelat der Amyloidablagerungen ist ein stark ju-ckendes, lichenoides Exanthem, welches ein Spektrum von umschriebenen, un-scharf begrenzten, hyperpigmentierten, grauen bis braunen Makulae bis hin zu dicht stehenden, stumpfkegeligen, harten Papeln mit lichenoidem rosa- bis braun-farbenem Glanz bildet. Die lokalisierte, makulse Variante wird vielfach als ei-gene Entitt angesehen und als makulse Hautamyloidose bezeichnet.</p><p>MakulseHautamyloidoseIm Gegensatz zum Lichen amyloidosus, der ohne Geschlechtsbevorzugung auf-tritt, weist die makulse Hautamyloido-se eine deutliche Gynkotropie auf. Ei-ne Sonderform ist die sogenannte bipha-sische (besser gemischte oder allotro-pische) kutane Amyloidose, bei der liche-noide und makulse Lsionen gleichzei-tig auftreten [3, 29]. Weiterhin existiert ei-ne poikilodermatische Form der kutanen Amyloidose, wobei lichenoide oder ma-kulse Lsionen in Kombination mit Bls-chen und poikilodermatischen Hautlsi-onen auftreten [25].</p><p>Bei der makulsen Amyloidose scheint pathogenetisch die Friktion (Rei-bung, Kratzen) eine Rolle zu spielen, in-dem durch die mechanische Reizung ei-ne Apoptose der Keratinozyten mit kon-sekutiver Zytokeratinfreisetzung bedingt wird. So verstrkt der Juckreiz, welcher ein Scheuern und Kratzen der Haut pro-voziert, die Amyloiddeposition, die wie-derum den Juckreiz verstrkt. Auch das </p></li><li><p>Kratzen gesunder Haut kann sekundr zu einer Amyloidablagerung fhren (fric-tion amyloidosis oder nylon brush amy-loidosis). Diese umschriebene Ablage-rung von Amyloid K bedingt durch den eigenstndigen Trigger Kratzen wird als sekundre kutane Amyloidose bezeich-net.</p><p>Fast regelmig finden sich sekundre Amyloidablagerungen in Begleitung ma-ligner Hauttumoren (wie Basalzellkarzi-nome, aktinsche Keratosen, Plattenepi-thelkarzinome, Adnextumoren), benigner Tumoren (wie seborrhoische Keratosen), solarer Elastose, Kollagenosen (Lupus erythematodes) und nach PUVA-Thera-pie [9, 27]. Auch bei den sekund ren kuta-nen Amyloidosen dominiert CK5 als Vor-luferstruktur [4].</p><p>Wie in .Tab.1dargestellt, sind Asso-ziationen zwischen der lichenoiden Form der kutanen Amyloidose und dem mul-tiplen Myelom sowie zwischen der ma-kulsen Form und multipler endokriner Neoplasie MEN2a beschrieben [36]. Ein aktueller Fallbericht weist darber hinaus auf eine mgliche Assoziation von primr makulrer Amyloidose und primr bili-rer Zirrhose hin [33].</p><p>PrimrenodulreHautamyloidoseDie sehr seltene primr nodulre Haut-amyloidose ist gekennzeichnet durch Ab-lagerung von Amyloid vom Leichtket-tentyp (AL-Amyloid). Offensichtlich bil-den die Haut infiltrierende Plasmazellen (z. B. bei extramedullrem Plasmozytom) monoklonale Immunglobulinleichtket-ten vom - und -Typ (AL:AL = 1:2), </p><p>die die Vorluferproteine des Amyloids darstellen. Die nodulre Hautamyloidose bietet solitre oder auch multiple, meist asymptomatische, brunliche bis rote, plattenfrmige, meist derbe Plaques oder Knoten, typischerweise an den Beinen oder am Rumpf. Die Entitt scheint mit Diabetes mellitus und dem Sjgren-Syn-drom assoziiert zu sein [12, 20]. Ein Fall-bericht beschreibt auch das gemeinsame Auftreten von CREST-Syndrom (Calcino-sis, Raynaud-Syndrom, sophagusbetei-ligung, Sklerodaktylie, Teleangiektasien) und nodulrer Amyloidose [32].</p><p>Hereditrekutan-limitierteAmyloidosen(h-clA)</p><p>Der weit berwiegende Teil der kutan-li-mitierten Amyloidosen tritt sporadisch auf. Fallberichte ber familire Hufungen existieren insbesondere aus Sdamerika, Taiwan und Sdostasien. Bei Kaukasiern sind hereditre kutan-limitierte Amyloi-dosen uerst selten, und bisher wurden nur 2 entsprechende Stammbume publi-ziert [23, 35].</p><p>Das klinische Erscheinungsbild der he-reditren kutan-limitierten Amyloidosen unterscheidet sich nicht wesentlich von den nichthereditren Formen. Die fami-lire Hufung wie auch die Bevorzugung bestimmter ethnischer Gruppen haben zur intensiven Suche nach Suszeptibili-ttsgenen gefhrt. 2006 wurden durch Lee et al. [17] im Rahmen eines genom-weiten Scans betroffener taiwanesischer Familien Evidenzen fr einen Suszeptibi-littsgenlokus auf Chromosom 5 (5p13.1-</p><p>q11.2) publiziert. Darauf aufbauend konn-ten Arita et al. 2008 [2] 2 distinkte Mutati-onen des OSMR- (Onkostatin-M-Rezep-tor-) Gens (Chromosom 5p13.1) bei den Merkmalstrgern von 3 brasilianischen Stammbumen detektieren.</p><p>Systemische Amyloidosen mit kutaner Beteiligung (sA)</p><p>Systemische Amyloidosen zeichnen sich durch Amyloiddeposition im Mesenchym innerer Organe (insbesondere Herzmus-kel, Leber, Niere) aus, die zu einem suk-zessiven Funktionsverlust und damit zum Tod fhren knnen. Hierbei bedin-gen systemische Amyloidosen in etwa 50% der Flle eine kutane Beteiligung, die die Chance einer frhzeitigen Diagno-se birgt. Analog zu den kutan-limitierten Amyloidosen werden auch bei den syste-mischen Amyloidosen hereditre (h-sA) und nichthereditre (nh-sA) Formen so-wie primre und sekundre Formen von-einander abgegrenzt (.Tab.2).</p><p>Klinisch imponieren systemische Amyloidosen mit kutaner Beteiligung hufig durch Petechien, Hmorrhagien, Ekchymosen und Pruritus. Dies liegt an der Deposition von Amyloid in und um vaskulre Strukturen, ein Ablagerungs-muster, welches bei den kutan-limitierten Formen der Amyloidosen kaum beobach-tet wird.</p><p>Abb. 38Elektronenmikroskopie.FibrillreextrazellulreAmyloi...</p></li></ul>

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