Imunologie ?· Imunologie sepse Pr ůcha M Odd ělení klinické biochemie, hematologie a imunologie,…

  • Published on
    08-Nov-2018

  • View
    214

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

  • Imunologie sepse Imunologie sepse

    Prcha MPrcha MOddlen klinick biochemie, hematologie a Oddlen klinick biochemie, hematologie a

    imunologie,imunologie,Nemocnice Na HomolceNemocnice Na Homolce

    2.LF FN v Motole06.04.2007

  • Patogeneze sepsePatogeneze sepse

    MikroorganismusMikroorganismus

    MakrorganismusMakrorganismus

  • MikroorganismusMikroorganismus

    G+, GG+, G--, houby, viry, houby, viry

    KomenslKomensl x potencionln patogenn x x potencionln patogenn x obligatorn patogennobligatorn patogenn

    Rozdln virulence, rozdln potencilRozdln virulence, rozdln potencil

    Msto infekceMsto infekce

  • Patogeneze sepse Patogeneze sepse -- meditorymeditory

    ProzntlivProzntliv

    Protizntliv Protizntliv

    Pehled Pehled Dinarello et alDinarello et al. .

  • PresentPresent FutureFuture

    PredispositionPredisposition PremorbidPremorbid illnessillness Genetic polymorphismsGenetic polymorphisms

    InfectionInfection CulturesCultures Microbial products:Microbial products:toxins, toxins, bacteribacterialal DNADNA

    ResponseResponse SIRS, CRPSIRS, CRP Markers of activated Markers of activated inflammation: PCT, ILinflammation: PCT, IL--6, ...6, ...

    Organ dysfunctionsOrgan dysfunctions SScores:cores: Apoptosis, cell stress, Apoptosis, cell stress, SOFA, MODS, ...SOFA, MODS, ... hypoxiahypoxia

    Levy MM et al. Intensive Care Med (2003) 29:530.538Levy MM et al. Intensive Care Med (2003) 29:530.538Levy MM et al. Intensive Care Med (2003) 29:530.538Levy MM et al. Intensive Care Med (2003) 29:530.538

    2001 ACCP/SCCM/ESICM/ATS/SIS2001 ACCP/SCCM/ESICM/ATS/SISINTERNATIONAL SEPSIS DEFINITIONS CONFERENCEINTERNATIONAL SEPSIS DEFINITIONS CONFERENCE

    November 2001, Washington, USA

    The PIRO system for Definition The PIRO system for Definition and Staging Sepsisand Staging Sepsis

  • INFEKCE TRAUMA / POPLENINYIMUNOSUPRESE

    LPS Mikrol.

    Aktivace imunit. systmu

    Kontrolainfekce

    Hyper . fze

    Sepse

    MODS

    MOF

    Imunoparalza

    Nekontrolovaninfekce

    MOF

    SIRS

    CARS

    Prozntliv fze

    Protizntliv fze

  • LPS

    LBP + CD14Bakterilnlipopeptidy

    CpG motiv

    DNA

    TLR4

    TLR2

    TLR9

    Bakterilnpeptidoglykany

    Glykoproteinyparazit

    Receptory pro komplement

    Jdro

    MHC II IL-1, IL-12, TNF B7, CD40 IL-6

    TLR6

    TLR2IRAK

    TRAF6

    NIK

    IKK

    1kBNFkB

    MYD88

  • PathogenPathogen associatedassociatedmolecularmolecular patternspatterns

    PAMPsPAMPs ((DAMPsDAMPs))Bakteriln motivyBakteriln motivyRozpoznny vrozenou imunitou mohou Rozpoznny vrozenou imunitou mohou pedstavovat potencionln pedstavovat potencionln terapeutick clterapeutick clNen jasn zda host rozli mezi Nen jasn zda host rozli mezi patogenempatogenem a a komenslemkomenslem

  • Rozpoznvac mechanismyRozpoznvac mechanismy

    Receptory pro motivy a komponenty = Receptory pro motivy a komponenty = patternpattern recognitionrecognition proteinsproteins ((PRPsPRPs))TollToll-- likelike receptory (1receptory (1--10)10)PeptidoglykanPeptidoglykan rozeznvajc molekulyrozeznvajc molekulynucleotidenucleotide vzajc vzajc oligomerizanoligomerizandomnadomna NOD1, NOD2NOD1, NOD2TREMTREM--1 (1 (triggeringtriggering receptor receptor expressedexpressedon on myeloidmyeloid cellscells))DAPDAP--1212

  • Dal Dal ligandyligandy

    MannosuMannosu vzajc vzajc lektinlektin (MBL)(MBL)CalciumCalcium vzajc vzajc lektinlektinVe se na mikrobiln struktury a iniciuje Ve se na mikrobiln struktury a iniciuje komplementovoukomplementovou aktivaciaktivaciVarianty Varianty kodonukodonu 54 a 57 54 a 57 exonuexonu 1 v MBL genu 1 v MBL genu (5% populace (5% populace akeake zvyuje 6x riziko zvyuje 6x riziko meningokokovhomeningokokovho onemocnnonemocnnHibberdHibberd etet alal: Lancet 1999, 353: 1049: Lancet 1999, 353: 1049--10531053RoyRoy etet alal: Lancet 2002, 359: 1569: Lancet 2002, 359: 1569--15731573

  • Dal Dal ligandyligandy

    MakrofgovMakrofgov manosovmanosov receptorreceptorKarbohydrtovKarbohydrtov rozpoznvac molekularozpoznvac molekulaPotencionln kandidtn gen pro Potencionln kandidtn gen pro vnmavost k lepevnmavost k lepe

  • TollToll--likelike receptoryreceptory

    TLR2TLR6 TLR2TLR6 peptidoglykanypeptidoglykanyTLR4 TLR4 LPSLPSTLR 5 TLR 5 flagelinflagelinTLR 9 TLR 9 bakteriln DNAbakteriln DNATLR4 a sepse TLR4 a sepse neutralizace neutralizace antianti--TLR TLR protiltek chrn ped letln protiltek chrn ped letln endotoxmiendotoxmi ale ne ped septickm ale ne ped septickm okem ! okem ! Rogers etRogers et alal: B: B--1506, IACC 1506, IACC 2000320003

  • NODsNODs

    Rodina Rodina cytosolickchcytosolickch proteinproteinHomologie s rostlinnmi geny kter jsou Homologie s rostlinnmi geny kter jsou odpovdn za resistenci vi odpovdn za resistenci vi patogenmpatogenm24 NOD gen bylo identifikovno v lidskm 24 NOD gen bylo identifikovno v lidskm genomugenomuNOD2 varianty NOD2 varianty deficientndeficientn v v kappaBkappaBaktivaciaktivaciNOD2 exprese je zvyovna NOD2 exprese je zvyovna prozntlivmiprozntlivmicytokiny cytokiny

  • Faktory ovlivujc prbh infekceFaktory ovlivujc prbh infekce

    Mikroorganismus Mikroorganismus rozdln virulence, rozdln virulence, produkce produkce exotoxinexotoxin, mnostv, msto infekce , mnostv, msto infekce Makroorganismus Makroorganismus komorbiditakomorbidita, , highhigh x x lowlowresponderresponder, vk, pohlav.., vk, pohlav..Genetick predispozice Genetick predispozice ChinnaiyanChinnaiyan etet alal: : AmAm J J PatholPathol 2001; 159: 2001; 159: 11991199--1209 (individulnost a vlunost orgn 1209 (individulnost a vlunost orgn ve vztahu ke genov expresi!!)ve vztahu ke genov expresi!!)

  • SEPSE=IMUNODEFICIENCESEPSE=IMUNODEFICIENCE

    Snen produkce Snen produkce AgAg specifickch specifickch AbAb

    Snen funknost Snen funknost AgAg presentujcch presentujcch bunk (HLAbunk (HLA--DR/CD14)DR/CD14)

    Snen produkce Gama interferonuSnen produkce Gama interferonu

    KompartmentalizaceKompartmentalizace zntliv odpovdizntliv odpovdi

    Koncentran gradienty pro a Koncentran gradienty pro a protizntlivch protizntlivch cytokincytokin (lokalizace, (lokalizace, systmovost infekce)systmovost infekce)

  • Patogeneze sepsePatogeneze sepse

    Sepse jako porucha regulace Sepse jako porucha regulace imunologickch mechanismimunologickch mechanismSepse jako sekundrn Sepse jako sekundrn imunodeficienceimunodeficiencePesmyk Th1 do Th2 odpovdiPesmyk Th1 do Th2 odpovdiZven Zven apoptzaapoptza imunokompetentnchimunokompetentnchbunk a jejich bunk a jejich imunosupresivnimunosupresivn efekt efekt Snen exprese MHC II.tdy a Snen exprese MHC II.tdy a kostimulanchkostimulanch molekulmolekulBeutlerBeutler (Trauma,(Trauma,SepsisSepsis,,InflammationInflammation 2004, 2004, By By definitiondefinition, , sepsissepsis reflectsreflects failurefailure ofofimmuneimmune response)response)

  • Patogeneze sepse = znt !!!Patogeneze sepse = znt !!!

    Znt Znt propojen vrozen(propojen vrozen(innateinnate) a ) a zskan (adaptivn) imunityzskan (adaptivn) imunityKoncepce Koncepce hyperzntlivhyperzntliv odpovdiodpovdiKoncepce Koncepce imunoparalzyimunoparalzyNatureNature ImmunologyImmunology: : DecemberDecember2005,(2005,(DampeningDampening inflammationinflammation..)..)

  • Regulace zntliv odpovdiRegulace zntliv odpovdi

    Teorie Teorie hyperzntlivhyperzntliv odpovdi odpovdi CARSCARSSouasn poznatky svd pro lohu obou Souasn poznatky svd pro lohu obou jako sousti systmov zntliv odpovdi jako sousti systmov zntliv odpovdi Ob se vyskytuj ji v asnch fzch sepseOb se vyskytuj ji v asnch fzch sepse((ToftToft etet alal: Acta : Acta AnaesthesiolAnaesthesiol ScandScand2002,46:4052002,46:405--410410; ; TschaikowskyTschaikowsky et al: et al: CritCritCare Med 2002;30:1015Care Med 2002;30:1015--10231023

  • Prognostick faktoryPrognostick faktory

    SlotmanSlotman: : CritCrit. Care 2002,30:1035. Care 2002,30:1035--1045, 1045, SMART SMART TheThe SystemicSystemic MediatorMediator AssociatedAssociatedResponse TestResponse TestPredikce orgnovho selhn u severe Predikce orgnovho selhn u severe sepsissepsisandand septicseptic shockshock --ILIL--6,IL6,IL--8,G8,G--CSFCSFExprese HLAExprese HLA--DR DR AmAm J J RespirRespir CritCrit Care Care Med 2004,169, 1144Med 2004,169, 1144--11511151

  • ImunomodulaceImunomodulace na ICU?? na ICU?? ano denn !!ano denn !!

    ATB ATB GlukokortikosteroidyGlukokortikosteroidyAnalgetika, intravenzn anestetikaAnalgetika, intravenzn anestetikaOpity, barbiturty, Opity, barbiturty, benzodiazepinybenzodiazepinyHypertonick roztokyHypertonick roztokyKrevn derivtyKrevn derivtyAdrenergikaAdrenergika

  • Dvody rozdlu innosti Dvody rozdlu innosti imunomodulanimunomodulan terapie v experimentu a terapie v experimentu a

    klinickch studichklinickch studich

    Nesoumitelnost experimentlnho modelu Nesoumitelnost experimentlnho modelu sepse a sepse v klinick praxi (sepse a sepse v klinick praxi (NasrawayNasrawayChestChest 2003, 123:451S2003, 123:451S--459S)459S)Heterogennost lench soubor pacientHeterogennost lench soubor pacientpatn design studiepatn design studiepatn patn timingtiming terapieterapie

  • Koncepce protizntliv lbyKoncepce protizntliv lby

    MoAbMoAb meditorymeditory TNFTNF--, IL, IL--1ra, 1ra, endotoxinendotoxinGlukokortikosteroidyGlukokortikosteroidyIVIGIVIGrhrh APCAPCEliminaEliminann metodymetodyOvlivnOvlivnnn produkci produkci medimeditortor na na rovni rovni genovgenov expreseexprese

  • Rizika protizntliv terapieRizika protizntliv terapie

    EichackerEichacker PQ PQ etet alal: : AmAm.J..J.RespirRespir..CritCrit.Care .Care Med 2002, 166:Med 2002, 166:11971197--12051205ProtiProtizntliv terapie zntliv terapie antianti --TNF, TNF TNF, TNF solublesoluble receptorsreceptors, IL, IL--1ra,1ra,PAFraPAFra, , antiprostaglandinyantiprostaglandiny, , antibradykinantibradykinm vt riziko smrti, tm lep inek m vt riziko smrti, tm lep inek protizntliv terapie , m men riziko, tm protizntliv terapie , m men riziko, tm men nebo kodliv inekmen nebo kodliv inek

  • Terapie zamen na Terapie zamen na meditorymeditory sepse sepse ((MarshallMarshall: : NatureNature RevRev 2003, 2: 3912003, 2: 391-- 405)405)

    kodliv efekt:kodliv efekt:TNF R p 75TNF R p 75inhibice NO inhibice NO LL--NN--monomethylmonomethyl argininearginineBenefitBenefit::Neutralizace Neutralizace endotoxinuendotoxinu s polyvalentnm s polyvalentnm antianti--srem nebo srem nebo MoAbMoAb HAHA--1A1ANeutralizace Neutralizace endotoxinuendotoxinu s s rekombinantnmrekombinantnm BPI(redukce BPI(redukce morbidity)morbidity)Neutralizace TNF Neutralizace TNF MoAbMoAbOdstrann PAF pomoc Odstrann PAF pomoc rPAFrPAF acetylhydrolasyacetylhydrolasyRhRh ACPACPKortikosteroidy ve farmakologick dvce Kortikosteroidy ve farmakologick dvce

  • Terapie zamen na Terapie zamen na meditorymeditory sepse sepse ((MarshallMarshall: : NatureNature RevRev 2003, 2: 3912003, 2: 391--405)405)

    neurit nebo dn efektneurit nebo dn efekt-- Neutralizace Neutralizace endotoxinuendotoxinu pomoc pomoc MOAbMOAb-- Inhibice TNF Inhibice TNF MoAbMoAb nebo nebo solubilnmsolubilnm receptorem p55receptorem p55-- Inhibice PAR receptorovm antagonistouInhibice PAR receptorovm antagonistou-- Inhibice Inhibice bradykininubradykininu-- Pouit Pouit pentoxifyllinupentoxifyllinu-- AntitrombinAntitrombin III nebo TF inhibitoremIII nebo TF inhibitorem

  • Indikace imunologickch Indikace imunologickch vyetenvyeten

    BiochemieBiochemieImunologick vyetenImunologick vyetenMikrobiologick vyetenMikrobiologick vyetenEndokrinologieEndokrinologieZobrazovac metodyZobrazovac metody

  • DiagnostikaDiagnostika

    Znt Znt ptomen x neptomenptomen x neptomenZnt Znt je infekn x je neinfeknje infekn x je neinfeknStav imunologick Stav imunologick surveillancesurveillanceZnt Znt je autoimunitn x nen je autoimunitn x nen autoimunitnautoimunitn

  • Diagnostika Diagnostika -- biochemiebiochemie

    Znt infekn x neinfeknZnt infekn x neinfeknFW,CRP, KO, zkladn biochemie FW,CRP, KO, zkladn biochemie -- ..

  • Diagnostika Diagnostika -- imunologieimunologie

    HumorlnHumorlnBukami zprostedkovan Bukami zprostedkovan flowflowcytometrycytometryAutoprotiltkyAutoprotiltky

  • Diagnostika Diagnostika -- mikrobiologiemikrobiologie

    Kultivace, hemokultury Kultivace, hemokultury PCRPCRCitlivost k ATBCitlivost k ATB

  • Diagnostika Diagnostika molekulrn molekulrn diagnostikadiagnostika

    PCR PCR detekce cizho detekce cizho genomugenomucytogenetikacytogenetikaHematoonkologieHematoonkologie, onkologie, onkologie

  • Diagnostika Diagnostika zobrazovac zobrazovac metodymetody

    AngiografieAngiografiePET/CTPET/CTMRMR

  • PCTPCT

    PrekursorPrekursor calcitoninucalcitoninuCalcitoninCalcitonin tyroidlntyroidln hormon hormon Mikrobiln infekce Mikrobiln infekce -- zvyuje CLACzvyuje CLAC--I I genovou expresi a uvolnn PCT z genovou expresi a uvolnn PCT z parenchymatznch orgn (jtra, plce, parenchymatznch orgn (jtra, plce, ledviny, ledviny, adipocytyadipocyty, svaly), svaly)Leukocyty Leukocyty -- nene

  • PCT u bakteriln infekce (sepse)PCT u bakteriln infekce (sepse)

    Vztah k mortalit pacient ( Vztah k mortalit pacient ( MullerMuller etet alal: : CritCrit Care Med 2000, 28: 977Care Med 2000, 28: 977--983983

  • PCT PCT zpsoby menzpsoby men

    Chemiluminiscence Chemiluminiscence LUMITestLUMITestB.R.A.H.M.S. (detekn limit 0,3B.R.A.H.M.S. (detekn limit 0,3--0,50,5uug/Lg/LKryptorKryptor (PCT Brahms) snen (PCT Brahms) snen deteknho limitu na 0,06deteknho limitu na 0,06uug/Lg/LDoln hranice referennho rozmez Doln hranice referennho rozmez 0,5ng/L0,5ng/L

  • Diferenciln diagnostika infekn a Diferenciln diagnostika infekn a neinfekn etiologie aneinfekn etiologie a vztahvztah parametrparametr k k

    prognze pacientaprognze pacienta(Prcha (Prcha etet alal: Vnitn lkastv 2003, 49: 541: Vnitn lkastv 2003, 49: 541--

    548548

    PCTPCTILIL--66CC--reaktivn proteinreaktivn proteinLipopolysacharidLipopolysacharid vzajc proteinvzajc protein

  • PCT PCT -- prvn vyetenprvn vyeten

    2,98

    71,3

    9.1

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    80

    SIRS SEPSE S.OK

    ng/

    ml

    * < 0.05

    **** 0.001

  • IL6 IL6 -- prvn vyetenprvn vyeten

    0

    100

    200

    300

    400

    500

    600

    700

    800

    900

    pg/

    ml

    SIRS SEPSE S.OK

    n.s.

    * p< 0.05

    *

  • CRP CRP -- prvn vyetenprvn vyeten

    020406080

    100120140160180200

    mg

    /l

    SIRS SEPSE S.OK

    n.s.

    *

    * < 0.05

  • DiagnzaDiagnza

    linern regreselinern regresezvisl promnnzvisl promnn -- diagnza (infekce x diagnza (infekce x nonnoninfekce)infekce)testovn efekt PCT, CRP, IL6testovn efekt PCT, CRP, IL6Vsledek: jedinm Vsledek: jedinm prediktoremprediktorem diagnzy je diagnzy je PCTPCT a tento vztah nen modifikovn dnm a tento vztah nen modifikovn dnm z ostatnch testovanch faktor z ostatnch testovanch faktor

    vztah se neli pi vylouen srivztah se neli pi vylouen sri

  • PATIENTS PATIENTS PCTPCTSIRS, SIRS, sepsissepsis, , septicseptic shockshock

    123 123 patientspatients fromfrom ICUICUinvolvinginvolving criteriacriteria ofof ConsensusConsensusConference Conference 1991 for SIRS, 1991 for SIRS, sepsissepsis andand septicseptic shockshockgroupsgroups 11--4(4(locallocal infectioninfection, SIRS, , SIRS, sepsissepsisandand septicseptic shockshock))

  • PCT

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    Lokal.inf. SIRS Sepse Septick ok

    PCT ng/ml

    n.s.

    **

    ****

    **

    PCT levels in groups of patients 1-4

  • 0,00

    20,00

    40,00

    60,00

    80,00

    100,00

    120,00

    140,00

    0,00 1,00 2,00 3,00

    ACCP

    PC

    T

    The correlation of PCT to the diagnosis ***n = 407 r = 0,8249...