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    21-Oct-2018

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  • FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO

    Instituto de Farmacologia e Teraputica

    FARMACOLOGIA

    5-Hidroxitriptamina

    Enteramina, serotonina e 5-hidroxitriptamina so trs nomes para a mesma substncia. O primeiro foi dado por Erspamer em 1930 a uma amina das clulas enterocromafins. O segundo nome foi dado por Rapport em 1948 a uma amina do soro sanguneo vasoconstritora. Nos dois casos, o produto biologicamente activo foi identificado quimicamente com a 5-hidroxitriptamina, que veio depois a ser detectada tambm no sistema nervoso onde exerce a funo de neurotransmissor.

    A 5-hidroxitriptamina distribuiu-se no organismo nas seguintes percentagens: 90% nas clulas enterocromafins do tubo digestivo, 8% nas plaquetas e 2% no sistema nervoso central. Os neurnios e as clulas enterocromafins sintetizam e captam 5-hidroxitriptamina, mas as plaquetas no tm capacidade para a sintetizar. Toda a 5-hidroxitriptamina que as plaquetas transportam captada do exterior j formada, sobretudo durante a travessia do sangue pela parede do intestino.

    A via metablica da sntese e degradao da 5-hidroxitriptamina tem uma enzima especfica, a triptofano hidroxilase, que converte o triptofano em 5-hdroxitriptofano. Outras enzimas so comuns via metablica da sntese e degradao das catecolaminas. O 5-hidroxotriptofano descarboxilado pela mesma enzima que descarboxila a DOPA (o nome da enzima descarboxilase dos cidos aromticos, embora se designe frequentemente por DOPA descarboxilase). O produto da descarboxilao do 5-hidroxitriptofano a 5-hidroxitriptamina. A degradao enzimtica da 5-hidroxitriptamina faz-se selectivamente pela MAO-A. A 5-hidroxitriptamina, ao contrrio das catecolaminas, no substrato da COMT, nem tem boa afinidade para a MAO-B. O metabolito cido que resulta da desaminao oxidativa da 5-hidroxitriptamina pela MAO-A o cido 5-hidroxiindolactico e o metabolito alcolico o 5-hidroxitriptofol.

    O sndrome carcinide foi das primeiras situaes mdicas que chamou a ateno para a variedade de efeitos farmacolgicos da 5-hidroxitriptamina e para a sua potncia. A causa mais comum do sndrome so os tumores carcinides, 95% dos quais so malignos, do intestino delgado. Manifesta-se por diarreia, rubor facial, clicas abdominais, broncoconstrio, pelagra e sinais de cardiopatia. As concentraes urinrias e plasmticas de 5-hidroxitriptamina e cido 5-hidroxiindolactico esto elevadas. necessria cautela com os falsos positivos provocados pela ingesto de alimentos ricos em 5-hidroxitriptamina, como, por exemplo, bananas, abacaxis, nozes e abacates.

    H frmacos que interferem na sntese, no armazenamento e no transporte de 5-hidroxitriptamina. A sntese pode ser aumentada pelo L-triptofano e inibida pela p-clorofenilalanina e pelos inibidores da descarboxilase dos aminocidos aromticos, benzerazida e carbidopa. O armazenamento vesicular diminudo pela reserpina, tal como acontece com o armazenamento vesicular de dopamina, noradrenalina e adrenalina, e, selectivamente, pela tetrabenazina. A 5-hidroxitriptamina transportada

  • na membrana neuronial pelo seu transportador especfico (SERT, serotonin transporter) e pelos transportadores da noradrenalina (NAT ou NET, noradrenaline transporter ou norepinephrine transporter) e da dopamina (DAT, dopamine transporter). H inibidores selectivos de cada um deles e inbidores no selectivos ou mistos. So do primeiro tipo a fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, sertralina, citalopram, zimelidina e tianeptina. So do segundo tipo a cocana (inibidor do SERT, DAT, NAT) e a imipramina (inibidor do SERT e do NAT).

    A metabolizao da 5-hidroxitriptamina reduzida pelos inibidores da MAO com afinidade, selectiva ou no, para a MAO-A. A clorgilina o frmaco padro dos inibidores selectivos da MAO-A.

    Conhecem-se 7 tipos de receptores da 5-HT, numerados de 1 a 7. O receptor 5-HT3 um canal inico, permevel ao sdio e ao potssio, e todos os restantes tipos de receptores da 5-HT so receptores articulados com protenas G.

    Os receptores 5-HT1 de subtipo 5-HT1A e 5-HT1D so actualmente os mais importantes terapeuticamente. Os primeiros so especialmente importantes no sistema nervoso central e interferem na ansiedade, humor e no comportamento. Os segundos tm um interesse particular porque so os principais receptores vasoconstritores da 5-HT no territrio carotdeo. Parte da transduo do sinal faz-se por inibio da adenilciclase.

    H receptores 5-HT2 no msculo liso, nas plaquetas e nos neurnios. A sua activao causa, atravs da articulao com protenas Gq e estimulao da fosfolipase C, broncoconstrio, vasoconstrio e agregao plaquetria. A cetanserina e a ritanserina so antagonistas selectivos destes receptores. Foram usados como anti-hipertensores mas a sua importncia mdica reduzida. No alteram a funo plaquetria in vivo. Tem-se sugerido que a activao destes receptores no sistema nervoso central contribuiria para as alteraes mentais causadas pelo LSD, dietilamida do cido lisrgico. Este frmaco causa alucinaes e tem uma estrutura qumica prxima da 5-hidroxitriptamina.

    Os receptores 5-HT3 so canais inicos. Existem na rea postrema, que um centro emtico importante, e em terminais nervosos sensitivos. A estimulao dos receptores 5-HT3 provoca abertura do seu canal e a passagem de correntes catinicas que excitam neurnios desencadeadores de vmito.

    Os receptores 5-HT4 esto presentes nos terminais nervosos colinrgicos do tubo digestivo. A sua activao provoca aumento da libertao de acetilcolina e estimulao peristltica.

    Os restantes tipos de receptores no tm funo conhecida.

    Os efeitos fisiolgicos e patofisiolgicos da 5-hidroxitriptamina podem descrever-se do seguinte modo:

    a) Vasoconstrio por aco sobre o msculo liso vascular, atravs de receptores 5-HT2 na maior parte dos territrios sanguneos e de receptores 5-HT1D no territrio carotdeo; para alm de uma aco prpria, a 5-hidroxitriptamina tem sinergismo com a noradrenalina, a adrenalina e a angiotensina II, amplificando o efeito vasoconstritor de concentraes pequenas destes agonistas.

    b) Vasodilatao por aco sobre o endotlio de algumas artrias, com libertao de substncias vasodilatadoras. A importncia deste efeito no clara mas talvez

  • contribua para que o dbito coronrio no se reduza tanto como seria de temer com a aplicao de agonistas como os triptanos.

    c) No se sabe a importncia da estimulao cardaca por aco directa.

    d) A 5-hidroxitriptamina desencadeia o reflexo de Bezold-Jarisch: a estimulao de terminais nervosos cardacos pela 5-hidroxitriptamina causa, por reflexo vagal, bradicardia. O efeito mediado por receptores 5-HT3 e constitui um modelo experimental para testar potenciais antagonistas.

    e) A 5-hidroxitriptamina plaquetria causa agregao, atravs da activao de receptores 5-HT2.

    f) A 5-hidroxitriptamina estimula a motilidade gastro-esofgica e intestinal, em parte atravs da estimulao de receptores 5-HT4 dos terminais nervosos colinrgicos.

    Tabela 1. Medicamentos de uso corrente que actuam sobre a 5-hidroxitriptamina ou sobre os receptores 5-HT

    Frmaco Aco farmacolgica Indicao teraputica

    buspirona, ipsapirona, gepirona agonista parcial 5-HT1A ansiedade

    sumatriptano, zolmitriptano, rizatriptano, naratriptano, elitriptano

    agonista 5-HT1D enxaqueca aguda

    ondansetron, granisetron, tropisetron, zacopride antagonista 5-HT3 vmitos

    cisapride (nota: depois de vrios anos de emprego clnico generalizado, foi retirado de uso mdico por associao com taquiarritmias ventriculares srias; prev-se o desenvolvimento de compostos anlogos)

    agonista 5-HT4 estimulao da motilidade esofgica e gastrointestinal

    fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, sertralina, citalopram

    inibidores selectivos do transportador da 5-HT (SERT, serotonin transporter)

    depresso

    cetanserina, ritanserina, risperidona (uso clnico escasso)

    antagonista 5-HT2 hipertenso arterial, depresso, esquizofrenia

    MAVC, DM. Dezembro 2003

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