Klinik und Genetik der spastischen Spinalparalysen

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    12-Dec-2016

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<ul><li><p>medgen201325:249257DOI10.1007/s11825-013-0393-9Onlinepubliziert:4.Juli2013Springer-VerlagBerlinHeidelberg2013</p><p>L.Schls1,2N.Schlipf3,4A.S.Shn4P.Bauer41NeurologischeKlinikundHertie-InstitutfrKlinischeHirnforschung,UniversittTbingen2DeutschesZentrumfrNeurodegenerativeErkrankungen(DZNE),Tbingen3InstitutfrHumangenetik,UniversittFreiburg4InstitutfrMedizinischeGenetikundAngewandteGenomik,UniversittTbingen</p><p>KlinikundGenetikderspastischenSpinalparalysen</p><p>Klinische Symptomatik und diagnostische Standards</p><p>Leitsymptom der hereditren spastischen Spinalparalysen (HSP) ist die progredien-te spastische Gangstrung aufgrund einer Degeneration des 1. Motoneurons. Zuge-hrige Zeichen der Schdigung des kor-tikospinalen Trakts sind, neben der spas-tischen Tonuserhhung der Beine, zent-rale Paresen, gesteigerte Reflexe, ein posi-tives Babinski-Zeichen und Kloni. Auch bei sog. reinen Formen der HSP betrifft der degenerative Prozess hufig nicht nur die Pyramidenbahn, sondern auch andere lange Bahnen im Rckenmark. Er fhrt so zu einer neurogenen Blasenentleerungs-strung und einer Strung der Tiefensen-sibilitt bzw. des Vibrationsempfindens. Bei sog. komplizierten Formen der HSP sind weitere Teile des Nervensystems oder andere Organsysteme mit betroffen und fhren zustzlich z. B. zu Ataxie, Neuro-pathie, Optikusatrophie oder kognitiven Strungen (.Abb.1).</p><p>Das phnotypische Spektrum von Genvernderungen bei spastischer Para-plegie (SPG) wurde nur selten an gre-ren Kollektiven untersucht. Insbesonde-re bei den selteneren Formen wird bis-lang eine genetische Diagnostik nur dann beauftragt, wenn ein Phnotyp vorliegt, wie er in der Erstpublikation beschrieben wurde. Bei HSP-Subtypen, fr die eine grere Zahl von Familien bekannt ist, zeigt sich jedoch eine erhebliche phno-typische Variabilitt.</p><p>Phnotypen, die zu einer gezielten ge-netischen Diagnostik fhren knnen, sind z. B. eine in den ersten Lebensjahren be-ginnende Spastik mit adduzierten Dau-men und Hydrozephalus, die typisch fr L1-cell-adhesion-molecule-Mutatio-nen (L1CAM; SPG1) sind. Eine Kombi-nation aus spastischer Spinalparalyse und dnnem Corpus callosum wird hingegen meist durch SPG11-Mutationen verur-sacht (SPG11).</p><p>Die Diagnostik einer HSP erfordert zu-nchst den Ausschluss anderer Ursachen einer Paraspastik wie FEntzndungen (z. B. multiple Sklero-</p><p>se), FRckenmarkskompression (z. B. zer-</p><p>vikale Myelopathie), FFehlbildungen (z. B. Syrinx, tethered </p><p>cord oder spinale arteriovense Mal-formation) oder </p><p>Fmetabolischer Strungen (z. B. Vita-min-B12-Mangel, M. Krabbe). </p><p>Diese Differenzialdiagnosen implizieren auch ganz andere therapeutische Ma-nahmen. Fr die HSP ist eine Diagnosesi-cherung nur genetisch durch Mutations-nachweis in einem der bekannten Gene mglich. Sie hilft somit auch, aufwendige weitere Abklrungen bei unklarem fort-schreitendem Krankheitsbild und Fehl-behandlungen zu vermeiden.</p><p>Genetik der HSP</p><p>Im Jahr 1999 wurden SPAST-Mutatio-nen als Ursache der autosomal-domi-nant (AD) erblichen SPG4 identifiziert [1]. Seitdem sind fr dieses wichtigste SPG-Gen 184 weitere Publikationen ge-folgt und es wurden mittlerweile insge-samt 52 SPG-Loci beschrieben (19 AD-SPG, 27 autosomal-resessive (AR) SPG, 5 X-chromosomale SPG und 1 maternal vererbte SPG). Fr 35 Loci konnten die kausalen Gene identifiziert werden ([2, 3], .Tab.1). Schon diese schiere Zahl macht klar, dass die erfolgreiche klinisch-genetische Diagnostik sehr differenzierte Untersuchungsmethoden erfordert, und erklrt gleichzeitig, warum erst zuletzt mit Verfgbarkeit der Hochdurchsatzse-quenzierung viele seltene Genorte iden-tifiziert werden konnten. Insbesondere hat sich deshalb auch die Aufmerksam-keit deutlich auf die sporadisch erschei-nenden SPG-Patienten verschoben, die in den vergangenen Jahren mangels geeig-neter Untersuchungsmethoden selten ge-netisch diagnostiziert wurden. Insgesamt war die Wahrnehmung von erblichen SPG bisher zugunsten von Familien mit domi-nantem Erbgang verschoben, weil dort schon frh aussagekrftige genetische Analysen durchgefhrt wurden.</p><p>Derzeit erscheinen 3 SPG-Gene so be-deutend, dass sie hier eine ausfhrlichere Beschreibung erhalten sollen:</p><p>249MedizinischeGenetik22013 |</p><p>Schwerpunktthema: Monogene Bewegungsstrungen</p></li><li><p>SPG4</p><p>KlinikDie SPG4 ist sicherlich die hufigste ge-netische Form der HSP. Weltweit werden etwa 3050% der familiren dominant-vererbten Paraplegien durch Mutationen im SPAST-Gen verursacht. Aber auch in 10% der scheinbar sporadischen Patien-ten werden SPAST-Mutationen nachge-wiesen. Typischerweise erkranken die Mutationstrger zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr, aber sowohl juvenile Er-krankungen als auch Nichtpenetranz sind nicht selten. SPG4-Patienten haben hufig eine sog. reine Verlaufsform der Erkran-kung mit Paraspastik der Beine, neuro-gener Blasen- oder Mastdarmstrung und milden Sensibilittsstrungen. Die Krankheit schreitet langsam progredient fort und fhrt oft nach Jahrzehnten zu zunehmender Immobilisation und Roll-stuhlpflichtigkeit. Der Erkrankungsbe-ginn wie der Phnotyp sind selbst intra-familir variabel. Reine wie komplizierte Verlaufsformen sowie schwere und mil-de Verlufe (sogar Nichtpenetranz) kn-nen nebeneinander in derselben Familie vorkommen.</p><p>GenetikDas SPAST-Gen besteht aus 17 kodieren-den Exons. Alle Mutationsklassen sind mittlerweile beschrieben worden. Hu-man Gene Mutation Database (HGMD) hat beispielsweise &gt;400 Mutationen kata-logisiert, die ber das gesamte Gen verteilt sind. Kleine und groe Indels machen 3040% der Beobachtungen aus und mssen durch Sequenzierung mit ergnzender Gendosisanalyse untersucht werden [4].</p><p>SPG7</p><p>KlinikSPG7 ist die hufigste autosomal-rezessiv erbliche HSP. Etwa 510% aller sporadisch erscheinenden Patienten haben Mutatio-nen im SPG7-Gen [5]. Das klinische Bild zeigt neben einer Paraspastik bei etwa der Hlfte der Flle Zeichen einer zerebellren Strung im Sinne einer spastischen Ata-xie. Passend hierzu findet sich im MRT hufig eine Kleinhirndegeneration mit ze-rebellrer Atrophie. Erst jngst wurde ver-strkt auf eine Optikusbeteiligung geach-tet, die subklinisch bei fast allen Patienten nachweisbar ist und bei mindestens 5% zu einer Visusverschlechterung auf dem Bo-den einer Optikusatrophie fhrt.</p><p>GenetikDas SPG7-Gen setzt sich ebenfalls aus 17 Exonen zusammen. Wiederum sind al-le Mutationsklassen beschrieben, und eine genetische Diagnostik erfordert den Ein-schluss einer Gendosisanalyse. Wenng-leich bisher relativ wenige Krankheitsalle-le beobachtet wurden, lsst sich eine Dia-gnostik nicht auf Hotspots beschrnken.</p><p>SPG11</p><p>KlinikDie SPG11 ist die hufigste kompliziert verlaufende HSP, die im MRT hufig einen dnnen Balken (thin corpus cal-losum, TCC) aufweist [6]. Dieser ist je-doch weder obligat noch spezifisch fr eine SPG11, sondern kann auch bei einer Vielzahl anderer HSP-Subtypen vorkom-men. Der Erkrankungsbeginn liegt meist im Kindes- oder Jugendalter. Passend zu dem dnnen Balken haben SPG11-Pati-enten neben der spastischen Gangst-rung hufig auch kognitive Einschrn-kungen wie eine milde Lernbehinderung in der Kindheit und einen geistigen Ab-bau im Krankheitsverlauf. Weitere Krank-heitsmanifestationen knnen Feine zerebellr bedingte Okulomotor-</p><p>ikstrung (Nystagmus, Blicksakka-den), </p><p>Feine pseudobulbre Strung mit Dys-arthrie oder Dysphagie oder </p><p>Fdistal betonte Muskelatrophien auf-grund einer sensomotorischen Neuropathie </p><p>sein. SPG11-Patienten verlieren oft inner-halb von 12 Dekaden ihre Gehfhigkeit und haben eine eingeschrnkte Lebens-erwartung.</p><p>GenetikDas SPG11-Gen ist mit 40 kodierenden Exons gro und zeichnet sich leider auch nicht durch Mutationshotspots aus. Wie-derum sind neben Punktmutationen auch kleinere und grere Indels beschrieben, sodass auch hier neben der konventionel-len Sequenzierung eine Gendosisanalyse durchgefhrt werden muss.</p><p>Reine HSP Komplizierte HSP</p><p>Klinisch genetische Korrelationen</p><p>Spastisches Gangbild (steif, engbasig)Spastik (GeschwindigkeitsabhngigeMuskeltonuserhhung, die beischnellen Bewegungen einschiet,Taschenmesserphnomen)Gesteigerte Muskeleigenreexe undpathologische Reexe (Babinski)Klonus (Repetitive Kontraktion beiMuskeldehnung)Reduziertes VibrationsempndenBlasenentleerungsstrung, meistDrangsymptomatik aber auchunvollstndige Entleerung</p><p>ber die langen Rckenmarksbahnen (reineHSP) hinausgehende Symptome:</p><p>Kognitive Strung (mentaleRetardierung, Demenz)EpilepsieOptikusatrophie, Retinadegeneration,Ophthalmoplegie, KataraktAtaxie, cerebellreOkulomotorikstrung oder DysarthrieDystonie, Parkinsonartige SymptomePolyneuropathieHypogonadismusMikrocephalie, Kleinwuchs</p><p>Assoziierte Genotypen Assoziierte Genotypen</p><p>SPG (2), 3, 4, 5, 6, (7), 8, 10, 12, 13,(17), 28, 31, (35), 42, 48, (49)</p><p>SPG 1, 2, (3), (4), (5), (6), 7, (10), 11, 15,17, 18, 20, 21, 22, 30, (31), 35, 39, 44,46, 47, 49, 50, 51, 52, 54, 55</p><p>Abb. 18Klinisch-genetischeKorrelationenbeiHSP,ZusammenfassungderwichtigstenSymptome,HSPhereditrespastischeSpinalparalysen,SPGspastischeParaplegie</p><p>250 | MedizinischeGenetik22013</p><p>Schwerpunktthema: Monogene Bewegungsstrungen</p></li><li><p>SPG-Datenbanken</p><p>Gute klinisch-genetische Zusammenfas-sungen und fundamentale Referenzen sind fr viele SPG-Gene ber GeneCli-nics erhltlich [7]. Dort finden sich auch wichtige Informationen zu diagnosti-schen Mglichkeiten oder weitergehende Ressourcen der Selbsthilfegruppen. Eine locusspezifische Datenbank wird bei-spielsweise in Leiden zur Verfgung ge-stellt [8]. Allen bisher entwickelten Ange-boten haften die Probleme der Aktualisie-rung und Validierung an. Auch die kom-merziell vermarktete HGMD professio-nal und ihr nichtkommerzieller kleiner Bruder knnen weder immer aktuell noch immer richtig sein.</p><p>Weil DNA-Varianten per se nichts ber funktionelle Konsequenzen mittei-len, muss jede neue Beobachtung einge-ordnet werden. Dieser Prozess ist noch wenig standardisiert und die unterstt-zenden In-silico-Prdiktionen mit Poly-morphism-phenotyping-2 (PolyPhen-2), sorting intolerant from tolerant (SIFT), Mutation Taster, etc. liefern regelm-ig widersprchliche Bewertungen. So-mit sind publizierte und in ffentlichen Datenbanken abgelegte Varianten immer mit Vorsicht in einem klinisch-diagnosti-schen Prozess zu verwerten. Die pathoge-ne Variante p.A510V im SPG7-Gen illus-triert dieses Dilemma in vielen Facetten.</p><p>Diagnostischer Algorithmus</p><p>In den letzten Jahren hat die Anzahl der bekannten SPG-Gene rasant zugenom-men und mittlerweile kann mit konven-tioneller (Sanger)-Sequenzierung keine effiziente, umfassende Diagnostik mehr angeboten werden. Zeitgleich ist durch das Next Generation Sequencing (NGS) eine Phase angebrochen, die entweder durch gene panel sequencing (GPS) oder Whole Exome Sequencing (WES) Durchbrche bei der Diagnostik bereits bekannter HSP-Gene aber auch in der Entdeckung von neuen Krankheitsgenen ermglicht hat.</p><p>Dennoch legen erste Kosten-Nutzen-Studien nahe, dass Hochdurchsatzse-quenzierungen nicht sofort die Diagnos-tik dominieren knnen, weil gezielte di-rekte Analysen durch Sanger-Sequenzie-</p><p>rung fr weniger als 80 Sequenzierfrag-mente derzeit noch kosteneffizient sind. Zudem sind Gendosis-Vernderungen mit der gngigen Technik nicht verllich in NGS-Datenstzen identifizierbar. Da-her scheint uns zum jetzigen Zeitpunkt eine Stufendiagnostik sinnvoll und kos-teneffizient (.Abb.2).</p><p>Die Grundparameter einer klinisch-neurologischen Einordnung (Schritt 1 in .Abb.2) sind bereits vorgestellt worden. Sofern hierbei ein typisches komplexes SPG-Syndrom (beispielsweise Paraplegie mit dnnem Corpus Callosum) festge-stellt worden ist, sollte unmittelbar die entsprechende molekulargenetische Dia-gnostik konventionell angefordert werden (Schritt 2). Fr dadurch nicht diagnosti-zierte Patienten erfahrungsgem die </p><p>groe Mehrzahl sollte anhand der ver-fgbaren Stammbauminformationen wei-ter verfahren werden (Schritt 3): Sofern der Verdacht auf eine autosomal-domi-nant erbliche Erkrankung besteht, kommt der SPAST-Gen-Sequenzierung inklusi-ve Gendosisanalyse Prioritt zu, weil et-wa 50% aller AD-SPG-Patienten in die-sem Gen Mutationen tragen. Zudem sind Gendosisvernderungen mit 1020% der Mutationslast so hufig, dass NGS-Me-thoden mit (noch) mangelnder Sensitivi-tt und Spezifitt fr diesen Mutationstyp falsch zu bleiben drohen. Etwa die Hlfte der AD-SPG- und die groe Mehrzahl der rezessiven und sporadischen SPG-Patien-ten werden bis zu diesem Punkt nicht dia-gnostiziert sein. Gleichzeitig gehen aber die differenzialdiagnostischen Mglich-</p><p>Zusammenfassung Abstract</p><p>medgen201325:249257 DOI10.1007/s11825-013-0393-9Springer-VerlagBerlinHeidelberg2013</p><p>L.SchlsN.SchlipfA.S.ShnP.Bauer</p><p>Klinik und Genetik der spastischen Spinalparalysen</p><p>ZusammenfassungAuchwenndieListederParaplegiegenor-teschonvorderradesNext-Generation-Se-quencing(NGS)umfangreichwar,istdieZahlderunlngstentdecktenneuenParaplegie-genekaumnochzubersehen.Derzeitsind52GenortefrdiehereditrenspastischenSpinalparalysen(HSP)vergebenunddabei35HSP-Geneidentifiziertworden.AufgrunddergroenphnotypischenberschneidungzwischenvielenHSP-FormenisteineklinischgefhrteDiagnostikoftnichtzielfhrend.MitAbstanddiehufigsteFormderHSPistdiespastischeParaplegie4(SPG4)mitSPAST-Mutationen,diesowohlbeidominantenals</p><p>auchbeischeinbarsporadischenHSP-For-mennachgewiesenwerden.HierreichteineGensequenzierungzurDiagnostiknichtaus,dain1020%derSPG4-FlleeineDeletionganzerExonsvorliegt.EineBestimmungsel-tenererHSP-Formengelingtameffizientes-tendurchNGS-basiertePaneldiagnostikoderwholeexomesequencing(WES).</p><p>SchlsselwrterAngeborenegenetischeErkrankungenNeurologieDifferenzialdiagnoseMutationDNA-Sequenzanalyse</p><p>Clinical diagnosis and genetics of hereditary spastic paraplegias</p><p>AbstractEvenbeforetheadventofnextgenerationsequencing(NGS),multiplelociforheredi-taryspasticparaplegias(HSPs)hadalreadybeenidentified.Inthelast2years,dozensofnewdiseasegeneshavebeenadded,ac-countingforatotalof52establishedHSPlociand35knownHSPdiseasegenes.Withover-lappingphenotypesfordistinctgeneticen-tities,theclinicaldiagnosisisoftendemand-ingandhigh-throughputgenetictestinghastoparalleladiagnosticworkflow.Notwith-standingthisaspect,spastin(SPAST)muta-tionsevidentlyconstitutethemostimportantgeneticcauseinautosomaldominantpara-plegia4(SPG4).Recently,largestudiesestab-</p><p>lishedthatSPASTmutationsareevencaus-ativeinroughly10%ofsporadicHSPpa-tients.Inthisreview,wesuggestadiagnos-ticroutineforHSPandelaborateonhowde-tailedphenotypingandextensivegenotyp-ingwillassistinthediagnosisofmanymoreHSPsubtypes.Thisultimatelywillsetabasisforselectiveclinicalobservationsandthera-pydevelopment.</p><p>KeywordsGeneticdiseases,inbornNeurologyDifferentialdiagnosisMutationSequenceanalysis,DNA</p><p>251MedizinischeGenetik22013 |</p></li><li><p>keiten derart in die Breite, dass an dieser Stelle ein gene panel sequencing sinn-voll und effektiv erscheint (Schritt 4). Ein solches Genpanel sollte validiert sein und sicherlich &gt;95% der kodierenden Sequen-zen aller bekannten SPG-Gene analysier-bar machen.</p><p>Darber hinaus knnen in der Pa-neldiagnostik Gene mit phnotypischer berlappung (beispielsweise spastische Ataxie, neurometabolische Erkrankun-gen mit Paraspastik, demenzielle Erkran-kungen mit Paraspastik) ergnzt werden, um weitere wich...</p></li></ul>

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