Le traitement antibiotique de l’infection tuberculeuse latente. Rationnel scientifique et régimes thérapeutiques

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    04-Jan-2017

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<ul><li><p>INFECTIONS MYCOBACTERIENNES ANTIMYCOBACTERIENS</p><p>Le traitement antibiotique de linfectiontuberculeuse latente. Rationnel scientifiqueet rgimes thrapeutiquesTreatment of latent tuberculosis: Rational and regimens</p><p>P. Fraisse</p><p>Groupe tuberculose de la societe de pneumologie de langue francaise, service de pneumologie, hopitaux universitaires deStrasbourg, 67091 Strasbourg cedex, France</p><p>MOTS CLSAntituberculeux ;Isoniazide ;Rifampicine ;Tuberculose ;Infection tuberculeuselatente</p><p>Rsum Le traitement des infections tuberculeuses latentes est une composantemajeure des programmes de lutte antituberculeuse. Nous prsentons les donnes expliquantson rapport bnfice risque, fond sur des essais randomiss, lchelle individuelle etcollective. Un suivi attentif des patients est ncessaire pour viter une toxicitsurtout hpatique. Lobservance du traitement conditionne son efficacit. Il fait appelessentiellement lisoniazide en monothrapie durant six ou neuf mois, ou lassociationisoniazide et rifampicine pendant trois mois. Les recommandations franaises sontdtailles.# 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.</p><p>KEYWORDSAntitubercular agents;Isoniazid;Rifampin;Tuberculosis;Latent tuberculosisinfection</p><p>Summary Treatment of latent tuberculosis infection is a key component of tuberculosiscontrol programs. We describe here the benefit to risk ratio of this therapy at the individual andcollective levels. Acceptance and adherence influence the efficiency of this treatment. A closefollow-up of the patients is necessary to avoid toxicity. Isoniazid monotherapy for 6 to 9 monthsor isoniazid plus rifampin for 3 months are the most commonly used regimens. French guidelinesare presented.# 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.</p><p>Journal des Anti-infectieux (2011) 13, 191200 The important problem at present is whether all casesof primary tuberculosis whether latent or not shouldbe treated as soon as they are recognized. The necessityof applying treatment to recently contaminated childrenwould be established if it were demonstrated that it isthus possible to prevent generalized, acute tuberculosis,Adresse e-mail : Philippe.Fraisse@chru-strasbourg.fr.</p><p>2210-6545/$ see front matter # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droidoi:10.1016/j.antinf.2011.07.002secondary bone and other localizations, and lastly,chronic pulmonary tuberculosis in adolescents andadults Robert Debr, 1956 [1].</p><p>Le programme national de lutte antituberculeuse enFrance a dfini six axes de recommandations [2] (Fig. 1),laxe 2 tant le dpistage de la tuberculose maladie et desinfections tuberculeuses latentes relevant dun traitement.Des recommandations franaises [35], europennes [6] etts rservs.</p><p>http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2011.07.002mailto:Philippe.Fraisse@chru-strasbourg.frhttp://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2011.07.002</p></li><li><p>Tableau 1 Les facteurs de risque de progression du stadedinfection tuberculeuse latente (ITL) vers la tuberculose.</p><p>Pjoratifs Protecteurs</p><p>ges extrmes (enfant) Traitement de lITLInfection rcente Vaccin BCGDnutritionMaladies (insuffisance rnale,</p><p>diabte, silicose, gastrectomie)Immunodpression</p><p>(VIH, chimiothrapie,traitements suppresseurs,transplantation)</p><p>Cancers (ORL, lymphome)Habitus (tabac, alcool, usage</p><p>de drogues IV)Forte positivit de lIDRAntcdent de tuberculoseGntiqueVirulence</p><p>Figure 1 Les six axes du programme national de lutte antituberculeuse en France. ITL : infection tuberculeuse latente ; LAT : lutteantituberculeuse ; CI : contact infectieux.</p><p>192 P. Fraissetrangres [7] prconisent le traitement des infectionstuberculeuses latentes (ITL). Pourquoi et comment traiterles ITL ?</p><p>Histoire naturelle de linfectiontuberculeuse : pourquoi traiter ?</p><p>La transmission des bacilles tuberculeux sopre le plussouvent par voie arienne, cest--dire par linhalation debacilles provenant dun patient atteint dune tuberculose delappareil respiratoire prsents dans lair sous la forme dersidus de condensation ( droplets nuclei ). Plus rarement,les bacilles pntrent par voie digestive, dautres voies decontamination sont exceptionnelles. La pathognie initialede linfection est essentiellement connue partir de travauxexprimentaux chez lanimal. En rsum, les bacilles sedposent dans les petites voies ariennes et les alvolespulmonaires, o ils sont phagocyts par les macrophages quiparticipent limmunit inne o les rcepteurs Toll-like jouent un rle prpondrant. Les bacilles qui ne sont paslimins par ces premires dfenses se multiplient lintrieur des macrophages, les cellules dendritiques,dautres cellules structurales et lextrieur du fait de leurlyse, durant une trois semaines, atteignant une populationde 103 104. Ils sont conduits aux ganglions satellites o ilssont prsents aux lymphocytes par les cellules dendritiques.Une activation de limmunit spcifique faisant appel auxlymphocytes CD4+ producteurs dinterfron-g et au TNFacirconscrit alors linfection notamment au sein de granulo-mes, toutefois incompltement. La plupart des sujetsinfects hbergent durablement des bacilles tuberculeux ltat quiescent, au sein des macrophages incapables de lesliminer ou dans les granulomes. Les bacilles ainsi confinsen condition anarobie faible pH dans le caseum sontcapable de survie prolonge (plusieurs annes) en phase dormante [8]. Ils sont peu sensibles aux antibiotiquesqui ne seront actifs que lors des rares phases de mtabolismeactif lors des multiplications [9]. Cela explique probable-ment la longue dure ncessaire lefficacit des traite-ments dITL. En revanche, leur faible nombre implique lapossibilit de les traiter en monothrapie, car la probabilitde mutants rsistants est trs faible. Lorsque le systmeimmunitaire ne parvient pas matriser linfection, lesbacilles se multiplient activement dans les cellules immuni-taires et dans le milieu extracellulaire. La libration dans lesvoies ariennes ou par voie hmatogne des bacilles issus delsions focales (liqufaction du caseum) ou par les cellulesinfectes dtermine lextension de linfection qui devientsymptomatique et contagieuse.</p><p>Dun point de vue oprationnel, on peut ainsi dfinir deuxphases dans lhistoire naturelle de linfection. LITL, corres-pondant la phase initiale puis quiescente de linfection,durant laquelle le sujet infect nest pas malade, sa radio-graphie thoracique est normale et il nest pas contagieux.Les bacilles sont peu nombreux. Par ailleurs, la tuberculose-maladie, dveloppement facultatif de linfection au coursduquel le sujet devient symptomatique, limagerie thora-cique (ou extrathoracique) est anormale et une contagion estpossible. Chez les enfants et les patients immunodprims,lITL peut voluer dun seul tenant vers la tuberculose-maladie. On estime que 10 % des adultes non immunod-prims voluent vers la tuberculose partir dune ITL [10].Cette proportion est plus leve dans certaines populationsselon leurs pathologies, leur habitus ou leur ge (Tableau 1).Ainsi les enfants de moins de deux ans ont-ils un risque deprogression vers la tuberculose de 30 40 % [11] et cestuberculoses sont plus souvent dissmines ou mninges.Les sujets risque de progression bnficient individuelle-ment davantage dun traitement de leur ITL. Inversement le</p></li><li><p>Le traitement antibiotique de linfection tuberculeuse latente 193vaccin BCG administr avant lITL ou le traitement de lITLsont capables de rduire la proportion des sujets voluantvers la tuberculose. On doit souligner que lhistoire naturelle de linfection dcrite ci-dessus est fondesur un diagnostic dITL daprs lintra-dermoraction latuberculine et les tests de libration dinterfron ; ellecomporte donc une marge dincertitude que nous dcrivonsplus loin. La majorit des cas secondaires (80 %) survient dansles deux annes qui suivent linfection et principalement lapremire anne [1214]. Cest pourquoi le terme dITL rcente dsigne une infection acquise dans les deuxannes prcdentes ou prsume telle. Toutefois une ITLmme ancienne peut tre ractive lors de lintroductiondun traitement immunosuppresseur par anti-TNF ou en casdimmunodpression par le VIH. le rapport avec le reste nestpas vident. La reconnaissance dune ITL invite enfin identifier le cas source lorsque celui-ci nest pas connu, toutau moins dans le cas dun enfant ou dune infection rcente.</p><p>Les mesures pour rduire lincidence de la tuberculose secalquent donc sur son histoire naturelle. Ainsi peut-on dfinirdeux stratgies. Une stratgie daval , consistant diag-nostiquer prcocement les cas de tuberculose de manire lestraiter et les isoler : on rduira ainsi la dure de transmissiondes bacilles et on vitera certains cas secondaires de tuber-culose. Une stratgie damont , revenant dpister ettraiter les ITL de manire viter de nouveaux cas de tuber-culose avant mme quils closent, et donc toutes lesconsquences de leur contagion. Le rsultat attendu estune rduction de la morbidit, de la transmission et delincidence de la tuberculose [6]. On intgre dans la stratgie damont la vaccination par le BCG et limmunorestaurationdes personnes immunodprimes, qui chacune rduisent lerisque de progression dune ITL vers la tuberculose.</p><p>Efficacit des antibiotiques antituberculeuxpour prvenir la progression de lITL vers latuberculose-maladie : comment traiter ?</p><p>Aprs la premire mention de lefficacit de lisoniazide enprvention de la tuberculose chez les enfants [16], les tudesmenes depuis les annes 1950 ont inaugur la mthode desessais contrls contre placebo [15]. Ils enrlaient des ITL sanssymptme clinique et radiographie thoracique normale ;dans dautres tudes taient recruts soit des sujets contacten communaut de forte incidence [16], soit des cas detuberculoses primaires chez les enfants [17,18] ou enfinles patients atteints de tuberculoses pulmonaires squellaires [18]. Dans ces tudes anciennes ou en rgionde forte prvalence de la tuberculose, lincidence des cas detuberculose tait conditionne non seulement par les pro-gressions vers la tuberculose des ITL constates en dbutdtude, mais de plus par les recontaminations en coursdtude. Nanmoins, leurs rsultats ont t confirms [19]ou complts [2023] par des travaux plus rcents ou dans lespays de faible incidence actuelle. La plupart des tudes furentmenes dans des populations non vaccines par le BCG ; il estpossible quelles ne soient pas totalement extrapolables unepopulation vaccine, notamment aux enfants.</p><p>Les antibiotiques utiliss dans les essais ont soit un effetbactricide prcoce intense comme lisoniazide, soit uneffet strilisant sur les bacilles en reproduction lente commela rifampicine ou le pyrazinamide [24]. Si lefficacit dutraitement rsulte de lactivit bactricide des antibioti-ques, certains travaux suggrent de plus un rle de limmu-nit par le dvoilement de sites antigniques de la paroibactrienne favorisant la mise en jeu de lymphocytes pro-ducteurs dinterfron sous isoniazide [25].</p><p>Le rapport bnfice/risque de ces traitements dpend deleur efficacit, de leur toxicit notamment hpatique et deleurs interactions. Leur efficience est principalement condi-tionne par lobservance, elle-mme limite par la dure dutraitement et perturbe par le caractre asymptomatique delITL aux yeux du sujet trait. Le traitement doit tresuffisamment long pour radiquer les bacilles tuberculeuxet suffisamment court pour rduire la toxicit et amliorerlobservance.</p><p>Lisoniazide en monothrapie est le rgime thrapeutiquele mieux valid. Ltude emblmatique est un essai prospectifentrepris en 1957 chez 25 033 sujets en contact sous le mmetoit que leurs cas index (5677 cas index) rsidant aux tats-Unis, Puerto Rico et au Mexique. Le tirage au sort sopraitpar familles, comparant en double insu 12 mois disoniazidechez 12 439 sujets (3092 familles) contre un placebo chez12 594 personnes (3127 familles) [26]. Le nombre de cas dans lafamille, la race, le sexe, la rpartition des ges et le taux depositivit des IDR taient semblables dans les deux bras (52 %des sujets enrls avaient toutefois une IDR &lt; 5 mm [PPD-S5 UI]). On dtecta aprs 15 mois dans le bras trait cinqtuberculoses primaires ganglionnaires chez les enfants,14 tuberculoses communes de ladulte et quatre tuberculosesextrapulmonaires (donc 1,8 %) contre respectivement 16 cas,62 cas et 16 cas dans le bras placebo (donc 7,5 %), soit unerduction de76%.Onnotera quon atrait plusde 12000sujetspour viter 71 cas ; lefficience aurait t potentiellementmeilleure en ne traitant que les sujets IDR positive. Parmi les63 dcs en cours dtude, un seul fut attribuable lisonia-zide (excs massif de dose ingre fortuitement par un enfantde deux ans) [26]. Les rsultats obtenus jusqu 1967 ans ontt publis plus tard. On observa 15,4 % tuberculoses dans lebras placebo contre 6,2 % dans le bras trait par isoniazide.Chez les sujets IDR positive, le taux fut de 29,6 % dans le brasplacebo et de 11,1 % dans le bras trait soit une rduction de60 % dans les deux cas [27]. Lincidence tait donc plus faibledans le bras trait, tmoignant du fait que lisoniazide neretardait pas seulement les tuberculoses la fin du traite-ment. Les cas tout de mme observs taient lis soit deschecs du traitement soit de nouvelles infections. La durede la protection confre au-del du traitement de lITL,pouvant atteindre 19 annes [16] ou davantage [28], dpendprobablement de la probabilit dune r-infection ultrieure.Dautres tudes randomises ont confirm une rduction delincidence de la tuberculose de lordre de 75 90 % chez lessujets traits durant 12 mois [17,18]. Il est possible que letraitement de lITL soit encore plus efficace si celle-ci est trsrcente. Ainsi, un essai disoniazide prolong 16 mois et forte dose (600 mg/j) fut mis en place aux Pays-Bas devant laconstatation exceptionnelle dITL chez 95 % des sujets contactdans le mme dortoir et de 27 % des personnels dune basemilitaire (261 ITL) autour dun cas index [29]. Dans le groupeplacebo, on observa 9,4 % de tuberculoses contre une seule sur133 sujets dans le bras isoniazide (risque relatif de 0,08, IC95 %0,010,61). Une revue des 11 essais randomiss contre pla-cebo enrlant 73 375 sujets a permis dvaluer le taux moyen</p></li><li><p>Tableau 2 Incidences et risques relatifs de tuberculose chez 27 049 sujets ayant une IDR positive et des images radiographiquescompatibles avec une tuberculose inactive squellaire , daprs [18].</p><p>Traitement Nombre de sujets Incidence/1000sujets</p><p>Risquerelatif</p><p>Rductiondu risque (%)</p><p>Placebo Tous 6990 14,3 4,0 0Observants 5616 15,0 13,6 0</p><p>Isoniazide (12 semaines) Tous 6956 11,3 3,1 21Observants 6039 (87 %) 10,4 9,4 31</p><p>Isoniazide (24 semaines) Tous 6965 5,0 1,4 65Observants 5437 (78 %) 4,7 4,3 69</p><p>Isoniazide (52 semaines) Tous 6919 3,6 1,0 75Observants 4543 (66 %) 1,1 1,0 93</p><p>194 P. Fraissedincidence de la tuberculose cumule pendant la surveillance cinq ans dans les bras placebo 557/33 113 sujets soit 1,7 %(0,434,3 %) contre 239/40 262 sujets sous isoniazide soit0,6 % (0,45,3 %). Elle conclut un risque relatif de dve-lopper une tuberculose abaiss 0,40 (IC 95 % 0,310,52) sousisoniazide chez les sujets non atteints du VIH, sans diffrencesignificative entre les dures de six ou de 12 mois. Le risque demort li la tuberculose tait galement diminu [19].</p><p>Il ne semb...</p></li></ul>

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