Le traitement antibiotique de l’infection tuberculeuse latente. Rationnel scientifique et régimes thérapeutiques

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  • INFECTIONS MYCOBACTERIENNES ANTIMYCOBACTERIENS

    Le traitement antibiotique de linfectiontuberculeuse latente. Rationnel scientifiqueet rgimes thrapeutiquesTreatment of latent tuberculosis: Rational and regimens

    P. Fraisse

    Groupe tuberculose de la societe de pneumologie de langue francaise, service de pneumologie, hopitaux universitaires deStrasbourg, 67091 Strasbourg cedex, France

    MOTS CLSAntituberculeux ;Isoniazide ;Rifampicine ;Tuberculose ;Infection tuberculeuselatente

    Rsum Le traitement des infections tuberculeuses latentes est une composantemajeure des programmes de lutte antituberculeuse. Nous prsentons les donnes expliquantson rapport bnfice risque, fond sur des essais randomiss, lchelle individuelle etcollective. Un suivi attentif des patients est ncessaire pour viter une toxicitsurtout hpatique. Lobservance du traitement conditionne son efficacit. Il fait appelessentiellement lisoniazide en monothrapie durant six ou neuf mois, ou lassociationisoniazide et rifampicine pendant trois mois. Les recommandations franaises sontdtailles.# 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

    KEYWORDSAntitubercular agents;Isoniazid;Rifampin;Tuberculosis;Latent tuberculosisinfection

    Summary Treatment of latent tuberculosis infection is a key component of tuberculosiscontrol programs. We describe here the benefit to risk ratio of this therapy at the individual andcollective levels. Acceptance and adherence influence the efficiency of this treatment. A closefollow-up of the patients is necessary to avoid toxicity. Isoniazid monotherapy for 6 to 9 monthsor isoniazid plus rifampin for 3 months are the most commonly used regimens. French guidelinesare presented.# 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

    Journal des Anti-infectieux (2011) 13, 191200 The important problem at present is whether all casesof primary tuberculosis whether latent or not shouldbe treated as soon as they are recognized. The necessityof applying treatment to recently contaminated childrenwould be established if it were demonstrated that it isthus possible to prevent generalized, acute tuberculosis,Adresse e-mail : Philippe.Fraisse@chru-strasbourg.fr.

    2210-6545/$ see front matter # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droidoi:10.1016/j.antinf.2011.07.002secondary bone and other localizations, and lastly,chronic pulmonary tuberculosis in adolescents andadults Robert Debr, 1956 [1].

    Le programme national de lutte antituberculeuse enFrance a dfini six axes de recommandations [2] (Fig. 1),laxe 2 tant le dpistage de la tuberculose maladie et desinfections tuberculeuses latentes relevant dun traitement.Des recommandations franaises [35], europennes [6] etts rservs.

    http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2011.07.002mailto:Philippe.Fraisse@chru-strasbourg.frhttp://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2011.07.002

  • Tableau 1 Les facteurs de risque de progression du stadedinfection tuberculeuse latente (ITL) vers la tuberculose.

    Pjoratifs Protecteurs

    ges extrmes (enfant) Traitement de lITLInfection rcente Vaccin BCGDnutritionMaladies (insuffisance rnale,

    diabte, silicose, gastrectomie)Immunodpression

    (VIH, chimiothrapie,traitements suppresseurs,transplantation)

    Cancers (ORL, lymphome)Habitus (tabac, alcool, usage

    de drogues IV)Forte positivit de lIDRAntcdent de tuberculoseGntiqueVirulence

    Figure 1 Les six axes du programme national de lutte antituberculeuse en France. ITL : infection tuberculeuse latente ; LAT : lutteantituberculeuse ; CI : contact infectieux.

    192 P. Fraissetrangres [7] prconisent le traitement des infectionstuberculeuses latentes (ITL). Pourquoi et comment traiterles ITL ?

    Histoire naturelle de linfectiontuberculeuse : pourquoi traiter ?

    La transmission des bacilles tuberculeux sopre le plussouvent par voie arienne, cest--dire par linhalation debacilles provenant dun patient atteint dune tuberculose delappareil respiratoire prsents dans lair sous la forme dersidus de condensation ( droplets nuclei ). Plus rarement,les bacilles pntrent par voie digestive, dautres voies decontamination sont exceptionnelles. La pathognie initialede linfection est essentiellement connue partir de travauxexprimentaux chez lanimal. En rsum, les bacilles sedposent dans les petites voies ariennes et les alvolespulmonaires, o ils sont phagocyts par les macrophages quiparticipent limmunit inne o les rcepteurs Toll-like jouent un rle prpondrant. Les bacilles qui ne sont paslimins par ces premires dfenses se multiplient lintrieur des macrophages, les cellules dendritiques,dautres cellules structurales et lextrieur du fait de leurlyse, durant une trois semaines, atteignant une populationde 103 104. Ils sont conduits aux ganglions satellites o ilssont prsents aux lymphocytes par les cellules dendritiques.Une activation de limmunit spcifique faisant appel auxlymphocytes CD4+ producteurs dinterfron-g et au TNFacirconscrit alors linfection notamment au sein de granulo-mes, toutefois incompltement. La plupart des sujetsinfects hbergent durablement des bacilles tuberculeux ltat quiescent, au sein des macrophages incapables de lesliminer ou dans les granulomes. Les bacilles ainsi confinsen condition anarobie faible pH dans le caseum sontcapable de survie prolonge (plusieurs annes) en phase dormante [8]. Ils sont peu sensibles aux antibiotiquesqui ne seront actifs que lors des rares phases de mtabolismeactif lors des multiplications [9]. Cela explique probable-ment la longue dure ncessaire lefficacit des traite-ments dITL. En revanche, leur faible nombre implique lapossibilit de les traiter en monothrapie, car la probabilitde mutants rsistants est trs faible. Lorsque le systmeimmunitaire ne parvient pas matriser linfection, lesbacilles se multiplient activement dans les cellules immuni-taires et dans le milieu extracellulaire. La libration dans lesvoies ariennes ou par voie hmatogne des bacilles issus delsions focales (liqufaction du caseum) ou par les cellulesinfectes dtermine lextension de linfection qui devientsymptomatique et contagieuse.

    Dun point de vue oprationnel, on peut ainsi dfinir deuxphases dans lhistoire naturelle de linfection. LITL, corres-pondant la phase initiale puis quiescente de linfection,durant laquelle le sujet infect nest pas malade, sa radio-graphie thoracique est normale et il nest pas contagieux.Les bacilles sont peu nombreux. Par ailleurs, la tuberculose-maladie, dveloppement facultatif de linfection au coursduquel le sujet devient symptomatique, limagerie thora-cique (ou extrathoracique) est anormale et une contagion estpossible. Chez les enfants et les patients immunodprims,lITL peut voluer dun seul tenant vers la tuberculose-maladie. On estime que 10 % des adultes non immunod-prims voluent vers la tuberculose partir dune ITL [10].Cette proportion est plus leve dans certaines populationsselon leurs pathologies, leur habitus ou leur ge (Tableau 1).Ainsi les enfants de moins de deux ans ont-ils un risque deprogression vers la tuberculose de 30 40 % [11] et cestuberculoses sont plus souvent dissmines ou mninges.Les sujets risque de progression bnficient individuelle-ment davantage dun traitement de leur ITL. Inversement le

  • Le traitement antibiotique de linfection tuberculeuse latente 193vaccin BCG administr avant lITL ou le traitement de lITLsont capables de rduire la proportion des sujets voluantvers la tuberculose. On doit souligner que lhistoire naturelle de linfection dcrite ci-dessus est fondesur un diagnostic dITL daprs lintra-dermoraction latuberculine et les tests de libration dinterfron ; ellecomporte donc une marge dincertitude que nous dcrivonsplus loin. La majorit des cas secondaires (80 %) survient dansles deux annes qui suivent linfection et principalement lapremire anne [1214]. Cest pourquoi le terme dITL rcente dsigne une infection acquise dans les deuxannes prcdentes ou prsume telle. Toutefois une ITLmme ancienne peut tre ractive lors de lintroductiondun traitement immunosuppresseur par anti-TNF ou en casdimmunodpression par le VIH. le rapport avec le reste nestpas vident. La reconnaissance dune ITL invite enfin identifier le cas source lorsque celui-ci nest pas connu, toutau moins dans le cas dun enfant ou dune infection rcente.

    Les mesures pour rduire lincidence de la tuberculose secalquent donc sur son histoire naturelle. Ainsi peut-on dfinirdeux stratgies. Une stratgie daval , consistant diag-nostiquer prcocement les cas de tuberculose de manire lestraiter et les isoler : on rduira ainsi la dure de transmissiondes bacilles et on vitera certains cas secondaires de tuber-culose. Une stratgie damont , revenant dpister ettraiter les ITL de manire viter de nouveaux cas de tuber-culose avant mme quils closent, et donc toutes lesconsquences de leur contagion. Le rsultat attendu estune rduction de la morbidit, de la transmission et delincidence de la tuberculose [6]. On intgre dans la stratgie damont la vaccination par le BCG et limmunorestaurationdes personnes immunodprimes, qui chacune rduisent lerisque de progression dune ITL vers la tuberculose.

    Efficacit des antibiotiques antituberculeuxpour prvenir la progression de lITL vers latuberculose-maladie : comment traiter ?

    Aprs la premire mention de lefficacit de lisoniazide enprvention de la tuberculose chez les enfants [16], les tudesmenes depuis les annes 1950 ont inaugur la mthode desessais contrls contre placebo [15]. Ils enrlaient des ITL sanssymptme clinique et radiographie thoracique normale ;dans dautres tudes taient recruts soit des sujets contacten communaut de forte incidence [16], soit des cas detuberculoses primaires chez les enfants [17,18] ou enfinles patients atteints de tuberculoses pulmonaires squellaires [18]. Dans ces tudes anciennes ou en rgionde forte prvalence de la tuberculose, lincidence des cas detuberculose tait conditionne non seulement par les pro-gressi