Les antibiotiques, cause d'immunodépression

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    31-Dec-2016

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<ul><li><p>M~decine et Maladies Infectieuses - 1985 -- 5 - 189 ~ 193 </p><p>Les antibiotiques, cause d'immunod6pression </p><p>par J . J . POCIDALO** , M. LEVACHER** , Y. ROCHE*** et M.A . GOUGEROT-POCIDALO*** </p><p>RESU M E On peut mettre en ~vidence des propri6t~s immunod~pressives de diff~rentes s~ries antibiotiques utilis~es en th~rapeutique. Ces effets immunosuppressifs int~ressent ~ la fois les r~ponses immunes non sp~cifiques (syst~me phagocytaire) et sp6cifiques (immunit~s humorales et cellulaires). Mais la d~monstration est essentiellement exp~rimentale, obte- nue surtout ~ l'aide de syst~mes ce[lulaires in v i t ro , n~cessitant fr~quemment des doses su- p~rieures ~ celles utilis~es en th~rapeutique. La justification de l'administration d'antibio- tiques ~ propri6t~s immunosuppressives chez les malades immunod~prim~s est actuell~- ment essentiellement un th~me de r~flexion devant conduire ~ un renouvellement des conceptions th~rapeutiques anti-infectieuses. L'am~lioration des con naissances condu ira un rneilleur usage des antibiotiques et pr~cisera l'avcnir des drogues immuno-stimulantes en tant qu'adjuvant de la th~rapeutique anti-infectieuse. </p><p>Mots-clef : Antibiotiques - Immunit~s humorale et cellulaire - Immunit6 non sp~cifique - Immuno- d~pression acqu ise- Immunomodulateurs. </p><p>La relation agent infectieux-antibiotique est pr~domi- nante en mati~re d'antibioth~rapie, mais ne repr~sente en fair qu'une partie du probl~me th~rapeutique. L'h6te a une part essentielle puisqu'il r~agit g~n~ralement ~ I'infection. Cette r~action est n~cessaire ~ I'~radication de I' infection mais dans un certain nombre de cas, I'agent infectieux inhi- be les d~fenses de I'organisme ; qui plus est I 'antibiotique lui-m~me peut modifier les r~actions immunitaires en inter- venant sur le m~tabolisme des cellules immunocomp~tentes. </p><p>L'action immunosuppressive des antibiotiques est en g~n~ral exclue de la pratique clinique courante. L'efficacit~ th~rapeutique des antibiotiques a toujours pr~valu sur ses autres effets. Cette attitude a ~t~ probablement Iogique jus- qu'~ une ~poque o~ les th~rapeutiques chirnioth~rapiques et/ou antiinflammatoires ont multipli~ les indications anti- infectieuses chez les malades immunod~prim~s. </p><p>En amont des ~tudes portant sur les effets ~ventuels des antibiotiques sur I ' immunit~ de I'h6te s'inscrivent les notions acquises sur la pharmacocin~tique de ces drogues au </p><p>sein m~me des cellules immunocomp~tentes. La pharmaco- cin~tique intraphagocytaire precede les interactions fonc- tionnelles ~ventuelles entre antibiotiques et leucocytes. Les ~tudes pharmacocin~tiques r~centes en ce domaine ont ~t~ effectu~es en utilisant des molecules antibiotiques radio- marquees en presence dans les mil ieux de culture de leuco- cytes. Les r~sultats obtenus soit avec les polynucl~aires soit avec les macrophages alv~olaires mettent en ~vidence des differences remarquables entre les diff~rentes families d'an- tibiotiques. On peut diff~rencier trois types d'antibiotiques: </p><p>1) le premier correspond ~ ceux caract~ris~s par une fai- bte p~n~tration intracellulaire, ce qui est le cas des p~nicil- lines, </p><p>* Communication pr~sent~e au Congr~,s de la Soci~t~ de Pathologie Infectieuse de Langue Francaise, tenu ~ Rennes le 31 Mai et le ter Juin 1985, sous le titre : (( Ir~fections chez les Immunod~prim~s )). </p><p>** Unit6 13 INSERM, HSpital Claude Bernard, 10 avenue de la Por- te d'Aubervilliers, F-75019 Paris. </p><p>*** Laboratoire d'lmmuno-h~matologie, UEI~ Xavier-Bichat, 16 rue Huchard, F-75018 Paris, </p><p>189 </p></li><li><p>2) le second type est singularis~ par une p~n~tration in- traleucocytaire avec concentration mod~r~e ; c'est le cas des cyclines ou du chloramph~nicol, </p><p>3) le troisi~me pr~sente des caract~ristiques li~es ~ la p~- n~tration active des antibiotiques dans les leucocytes et de ce fait ~ une concentration importante, pouvant atteindre jusqu'~ trente lois la concentration extracellulaire. </p><p>D'une mani~re g~n~rale, on peut identifier un rapport entre la liposolubilit~ des antibiotiques et leur p~n~tration intracellulaire, mais des syst~mes de transports actifs trans- membranaires expliquent la concentration intracellulaire extreme de certains antibiotiques (Clindamycine). </p><p>Nous-m~mes, avons pu montrer certaines caract~risti- ques pharmacocin~tiques des macrol.ides, obtenus au cours d'exp~riences in vivo. On retrouve non seulement la notion de concentration intraphagocytaire de ces antibiotiques mais encore la notion de demi-vies particuli~res selon le ty- pe de macrolides. La Spiramycine poss~de une dur~e de vie particuli~rement Iongue aussi bien dans le macrophage que dans le polynucl~aire neutrophile, tout en conservant ses propri~t~s antibiotiques in situ. Dans ces conditions, on est en droit de se poser la question de la toxicit~ ~ventuelle long terme de ces antibiotiques et d'une r~percussion possi- ble sur les fonctions immunes de I'hSte. </p><p>Ces constatations obtenues avec les macrolides sont extrapolables ~ tousles antibiotiques se concentrant dans les cellules immunocomp~tentes. Le probl~me des relations entre les antibiol~iques et les r~ponses immunes ~ I'h(3te est parfaitement justifi~ au vu de ces quelques considerations pharmacocin~tiques. </p><p>EFFETS DES ANTIBIOTIQUES SUR LES REPONSES </p><p>IMMUNES NON SPECIFIQUES </p><p>II s'agit essentiellement des interactions entre les anti- biotiques et les fonctions polynucl~aires dont on sait I~m- portance dans le contr#)le des infections bact~riennes. Les granulop~nies au cours des traitements antibiotiques sont occasionnelles et expriment une toxicit~ individuelle du m~- dicament. Un certain nombre d'~tudes ont essay~ de mon- trer des modifications syst~matiques des fonctions des po- lynucl~aires, telles le chimiotactisme, la phagocytose, I'ex- plosion oxydative et la fonction bactericide. </p><p>Le chimiotactisme Le chimiotactisme est le processus par lequel les pha- </p><p>gocytes sont attir6s ~ proximit~ des microorganismes patho- g~nes par I'interm~diaire de produits bact~riens des prot~ases tissulaires et les compos~s du compl~ment. Les ~tudes sont nombreuses et contradictoires. L'analyse de I'ensemble des r~sultats obtenus avec les diff~rents antibiotiques reconnus comm~ inhibant le chimiotactisme neutrophile semble indi- quer qu'il existe un lien entre ce ph~nom~ne et I'inhibition de la synth~se prot~ique ou la transcription, ceci concerne </p><p>I'acide fusidique, le chloramph~nicol, I'Actinomycine D, la Puromycine et la Rifampicine. </p><p>Phagocytose et bact~ricidie intraleucocytaire Elles repr~sentent les temps essentiels de la fonction </p><p>des polynucl~aires vis-a-vis des agents infectieux. Ici encore, la litt~rature foisonne des r~sultats contradictoires. II serait vain, de d~tailler ici la revue des r~sultats collect~s dans la litt~rature et qui cherchent ~ mettre en ~vidence un effet adverse des antibiotiques sur la phagocytose et la bact~ri- cidie. </p><p>Chemiluminescence Le processus de phagocytose exprim~ par le polynu- </p><p>cl~aire s'accompagne d'une explosion oxydative qui peut ~tre d~tect~e en'pr~sence de luminol qui a la propri~t~ d'~- mettre de la lumi~re apr~s r~action avec des peroxydes. On constate donc que la chemiluminescence est un moyen d'exploration assez simple quoique d~licate de I'activit~ fonctionnelle du PN. Plusieurs antibiotiques sont capables d'influencer I'explosion oxydative explor~e par le biais de la chemiluminescence, mais le plus souvent ~ des doses ~loi- gn~es de celles utitis~es en th~rapeutique. </p><p>En conclusion, il semble bien qu'un certain nombre d'antibiotiques pr~sentent des propri~t~s adverses vis-a-vis des fonctions phagocytaires, et ce malgr~ les r~sultats con- tradictoires de la litt~rature. De mani~re globale, les antibio- tiques bactdricides ont une action adverse moindre sur les fonctions leucocytaires que les antibiotiques bact#riostati- ques. En se limitant ~ ce qui concerne le polynucl~aire hu- main confront~ ~ des concentrations th~rapeutiques d'anti- biotiques, il faut relever essentiellement I'Amphot~ricine B qui inhibe ~ la fois phagocytose et bact~ricidie, les cyclines et particuli~rement la Doxycycline, les sulfamides et I'asso- ciation Trimethoprim-Sulfamethoxazole. </p><p>II n'est pas obligatoire que ces propri~t~s, immuno- suppressives non sp~cifiques adverses interdisent I'utilisa- tion th~rapeutique de ces drogues y compris chez les sujets immunod~prim~s. Dans la granulomatose septique, caract~- ris~e par une capacit~ microbicide phagocytaire d~ficiente chronique, I'association Sulfamethoxazole-Trimethoprim semble tr~s efficace du fait de leur excellente p~n~tration intra-leucocytaire et de la conservation de leur propri~t~ an- tibiotique dans la cellule, au niveau des phagolysosomes. II n'en est peut-~tre plus de m~me chez,le sujet immunod~- prim~ mais ayant conserv~ des polynucl~aires ~ fonctions intactes (immunod~pression acquise d'origine lymphocy- taire). </p><p>EFFETS DES ANTIBIOTIQUES SUR LES REPONSES IMMUNES SPECIFIQUES </p><p>Quelque soit I'antibiotique utilis~ on doit consid~rer que son administration aura une incidence sur I'immunit~ sp~cifique de I'h6te, ne serait-ce que par le biais de I'~limi- nation de la masse antig~nique. II est certain que chaque </p><p>190 </p></li><li><p>lois que I'antibiotique ~limine tr~s rapidement le germe en cause et que, par ailleurs, celui-ci soit mod~r~ment ou peu antig~nique, il ne pourra s'~tablir d' immunit6 vis-&amp;-vis de I'agent infectieux. Des travaux plus appropri~s ont ~t~ con- sacr~s ces derni~res ann~es ~ des ~tudes cherchant &amp; pr~ciser le r61e des antibiotiques pouvant interf~rer avec les r~ac- tions de d~fenses sp~cifiques de I'h6te. </p><p>Transformation lymphoblastique La transformation lymphoblastique mesure la capaci- </p><p>t~ fonctionnelle proliferative et juge de I'aptitude des cellu- les immunocomp~tentes ~ r6pondre aux antig~nes par ex- emple bact~riens. Les cultures lymphocytaires stimul~es par les mitog~nes en particulier la phytoh~magglutinine (PHA) sont consid~r~es comme une mesure possible de la compe- tence immunologique. </p><p>A consid~rer les ~tudes exhaustives de Banck et Fors- gren sur plus de vingt antibiotiques, on trouve un hombre considerable d'antibiotiques inhibant in vitro la prolifera- tion mitog~nique des cellules lymphoides sans qu'il soit possible de d~voiler ni les m~canismes de I' inhibition, ni les extrapolations n6cessaires au domaine th~rapeutique. </p><p>Le groupe de E.A. Chaperon a beaucoup insist~ sur les ph~nom~nes suppressifs lymphocytaires constat~s avec les c~phalosporines. Plusieurs c~phalosporines, ~ la differen- ce des p~nicillines, suppriment I'incorporation de la 3 H-thy- midine des lymphocytes humains cultiv~s pendant 96 heu- reset stimulus par la PHA. Ces experiences sugg~rent la lib~- ration dans le milieu de culture d'un inhibiteur. La significa- tion biologique de ces donn~es est confort~e par le fait que le traitement de souris par ces m~mes c~phalosporines inhi- be la proliferation lymphoi'de et modifie &amp; la fois les r~pon- ses immunes humorales et cellulaires. </p><p>En fait, ces r~sultats exp~rimentaux n'ont pas franchi la barri~re du laboratoire. Les c~phalosporines sont utilis6es en clinique ind#pendamment de leurs actions immunosup- pressives sans que les cliniciens ne se posent de question. S'il en est ainsi, c'est sans doute que les modules ayant servi </p><p>la d~monstration n'ont pas trouv~ de contrepartie docu- ment~e chez I'homme et surtout chez le malade. </p><p>On a pu se poser la question de savoir s'il y a une rela- tion entre la p~n~tration intracellulaire des antibiotiques (en particulier au niveau des immunocytes) et la r~ponse proliferative. Dans un travail r~cent, nous avons pu montrer que pour les macrolides il en ~tait ainsi, on a pu mettre en ~vidence une relation dose-effet aussi bien avec la Spiramy- cine qu'avec I 'Erythromycine sur la proliferation lympho- blastique in vitro de lymphocytes humains stimulus par la PHA et la Pockweed. L'immunod~pression induite par la Spiramycine ou I'Erythromycine est importante (environ 80% de la r~ponse) pour des doses fortes (100"y/ml). EIle ne semble pas li~e ~ une toxicit~ cellulaire (conservation du taux des LDH extracellulaires). En diff(~rant I'administra- tion des macrolides par rapport &amp; celle du mitog6ne, on constate une action pr~coce de I'antibiotique sur le cycle prolif~ratif cellulaire. On n'a pas pu obtenir de r~sultats ad- </p><p>verses sur la proliferation lymphocytaire Iors de I'adminis- tration in vivo de ces m6mes macrolides. Dans ces condi- tions, on ne peut rien dire actuellement de precis sur I'ex- trapolation clinique de ces r~sultats exp~rimentaux. </p><p>Production de lymphokines II a ~t~ r~cemment prouv~ que les antibiotiques pou- </p><p>vaient interf~rer sur la production de facteurs solGbles inter- venant sur I ' immunit&amp; De m6me que la T~tracycline dimi- nue la r~ponse proliferative lymphocytaire, on a pu montrer r~cemment qu'elle diminue la production du facteur inhibi- teur de migration des macrophages du cobaye (Migration Inhibitory Factor : MIF). Nous-m~mes avons ~tudi~ I'in- fluence des macrolides sur le facteur d' inhibit ion de la mi- gration des polynucl~aires. Aux diff~rentes doses ~tudi6es (1 ~ 100 "y/ml), la Spiramycine ne modifie pas significative- ment la production d'une lymphokine-~tablissant un pont entre le polynucl~aire et le lymphocyte. II ne_semble pas que la p~n~tration et la concentration de I'antibiotique &amp; I'int~rieur du leucocyte induise obligatoirement des effets toxiques se manifestant sur des fonctions immunes sp~cifi- ques ou non sp~cifiques. </p><p>L'hypersensibilit~ retard~e EIle peut ~tre consid~r~e comme un module in vivo de </p><p>r~ponses cellulaires immunes modul~ sp6cifiquement par les lymphocytes T pr~alablement sensibilis~s. De nombreux au- teurs ont essay~ de mettre en ~vidence les effets des antibio- tiques sur ces aspects de la r~ponse immune en pratlquant des tests cutan~s. Les r~sultats les plus int~ressants ont ~t~ notes avec la Rifampicine ; en effet I'~tude rapport~e par Mukerjee et coll, porte non seulement sur I'homme sain mais encore chez I'homme pr~sentant une tuberculose. Alors que les sujets avaient des tests cutan~s tr~s positifs au P, PD avant le d~but de la th~rapeutique, la moiti~ d'entre eux pr~sentent des r~actions n~gatives apr~s quelques mois de traitement ~ la dose de 600 mg par jour associ~ aux au- ,tres d rogues antituberculeuses. Une population t~moin ayant recu dans le m~me temps le m~me traitement antitubercu- leux mais sans Rifampicine a conserv~ une positivit~ des tests cutan~s. Ce travail a ~t~ contrevers~ par la suite, con- firm~ par les uns, contredit par les autres. II est diff ici le de conclure car les protocoles exp~rimentaux n'ont pas tou- jours la rigueur n~cessaire ; par ailleurs les doses d'antibioti- ques ne sont pas standardis~es, ce qui fait que les r~sultats n~gatifs ont ~t~ obtenus avec des doses moindres de Rifam- picine. </p><p>Production d'anticorps II y a ~galement une floraison de travaux qui ont </p><p>cherch~ &amp; d~montrer I'effet des antibiotiques sur la produc- tion d'anticorps. De nombreux travaux ont port~ sur...</p></li></ul>

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