Linfocitos T CD4 CD8 NK

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    02-Jul-2015

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<p>Linfcitos T</p> <p>Sistema Imune (SI) Adquirido Linfcitos</p> <p>1</p> <p>APCs As clulas T s reconhecem o antignio, como sempre referimos superfcie de uma APC - clula apresentadora de antignio; esta pode ser de 3 tipos - DC (clulas (c dendrticas), dendr macrfagos ou macr linfcitos B linf</p> <p>APCs</p> <p>2</p> <p>Teoria da Expanso Clonal Linfcitos T e B</p> <p>Linfcitos T Linfcitos T so produzidos no timo a partir de clulas T percursoras derivadas de clulas stem na medula ssea. Estes percursores diferenciam-se no timo em linfcitos T maturos que expressam molculas funcionalmente importantes como o TCR, CD4 e CD8. O timo produz grandes nmeros de linfcitos T antignicoespecficos, maturos, os quais migram para os tecidos linfoides perifricos.</p> <p>3</p> <p>Linfcitos T</p> <p>Linfcitos T -Maturao A maturao T ocorre no timo- timcitos. Estes proliferam e diferenciam-se ao longo de fases distintas originando subpopulaes de linfcitos T No repertrio inicial de timcitos: sobrevivem alguns cujo TCR normalmente reconhece molculas self-MHC seleco selec positiva eliminam-se aqueles que reagem fortemente com molculas self- MHC seleco negativa selec</p> <p>4</p> <p>Linfcitos T -Maturao Aps a chegada ao timo estes percursores anda sem o complexo TCR formado ( preTCR) sofrem durante semanas mudanas fenotpicas e no apresentam molculas CD4 e CD8, sendo referidos como DN (double-negative cells): CD4 e CD8</p> <p>Linfcitos T -Maturao-</p> <p>5</p> <p>Maturao Tmica -evoluo T Timcitos vm da MO para o TIMO DN (CD4- e CD8-) : sem TCR estruturado DN TCR -periferia -apoptose DN Pre-TCR DP (CD4+ CD8+) TCR -apoptose CD4+ TCR e CD8+ TCR - periferia (Single-Positives)</p> <p>Ontogenia T</p> <p>6</p> <p>Linfcitos T CD4+ ou T helper Resumindo, depois da seleco tmicapositiva e negativa da apoptose das clulas cujo rearranjo do TCR foi improdutvel, s sobrevivem duas subpopulaes major que so os linfcitos T helper e os T citotxicosimunidade Celular Os linfcitos T CD4+ (helper) quando se maturam geram cl. efectoras e cl. Memria, com funes , como o prprio nome indica, de ajuda a outras clulas</p> <p>Linfcitos T CD4+ ou T helper O seu papel modulador da imunidade celular faz-se atravs de citoquinas secretadas que por sua vez actuam de vrias maneiras: Induzem a secreo de Igs activao de complemento quimiotaxia de neutrfilos activao de macrfagos proliferao de Cl. B</p> <p>7</p> <p>Linfcitos T CD4+ ou T helper O TCR da T helper interage sempre com o pptido p antignico superfcie de antig superf molculas MHC Classe II, mol II expressas na APC; estas molculas proteicas so MHC II pois tal resultou do seu processamento.</p> <p>Linfcitos T CD4+ ou T helper A activao de linfcitos T helper , ento iniciada pela interaco do complexo TCR-CD3 com o peptido processado e apresentado em associao com as molculas de MHC Classe II da clula APC; para alm deste reconhecimento, para ocorrer proliferao celular necessria a interaco de molculas co-estimulatrias entre as 2 clulas ( CD28 na cl. T e molculas da famlia B7 na APC).</p> <p>8</p> <p>Linfcitos T CD4+ ou T helper A activao destas clulas requere, portanto, 2 sinais: 1) o reconhecimento TCD4+ do antignio superfcie da APC no contexto MHC Classe II 2) interaco de molculas de co-estimulao (B7-CD28)</p> <p> A falha em qualquer um deles reflecte-se no na activao mas num estado de ANERGIA celular T</p> <p>SI Adquirido Imunogenecidade corresponde capacidade do antignio de induzir um resposta humoral ou celular do SI; antigenicidade a capacidade de interaco com o anticorpo que ocorre atravs de eptopes. ep topes</p> <p> O reconhecimento de antignios por clulas T e clulas B diferente: as B reconhecem o antignio solvel quando antig sol este se liga directamente membrana; como este antignio livre, os antig livre seus epitopes esto facilmente expostos superfcie imunognica. superf imunog nica. As T s reconhecem s pptidos combinados com molculas de MHC mol superfcie de APCs superf</p> <p> Eptopes so a parte imunologicamente activa de um antignio imunodeterminante.</p> <p>9</p> <p>Eptopes T as clulas T no reconhecem antignios solveis, mas sim peptdos antignicos processados e apresentados em combinao com molculas de MHC peptidos antignicos reconhecidos por clulas T formam complexos trimoleculares com o receptor da clula T (TCR) e a molcula MHC os eptopes reconhecidos pelas clulas T so na sua maioria sequncias de aminocidos internos eptopes T imunodominantes so determinados em parte pelo set de molculas MHC expressas pelo indivduo</p> <p>Receptor T (TCR) TCRs so heterodmeros que consistem numa cadeia e uma ou numa cadeia e uma . Cada cadeia consiste numa regio conectiva proximal, um segmento hidrofbico transmembranar e uma curta cauda citoplasmtica o TCR est associado com o CD3, um complexo de cinco cadeias polipeptdicas que se associam formando 3 dmeros. A cauda citoplasmtica CD3 contm uma sequncia conhecida como ITAM</p> <p>10</p> <p>Receptor T (TCR) Junto ao TCR, as clulas T possuem molculas membranares acessrias, relevantes para a interaco com a clula target. Os co-receptores CD4 e CD8 ligam-se aos domnios moleculares MHC estreitando a interaco do TCR com o complexo peptido-MHC.A formao do complexo ternrio TCR-antignio-MHC essencial para a resposta imune</p> <p>Receptor T (TCR) A activao T decorre da formao do complexo TCRantignio-MHC e traduz-se na activao, assim com nas clulas B, de vias de transduo de sinal</p> <p>11</p> <p>Receptor T (TCR) O DNA germinal que forma o TCR est organizado em famlias de genes correspondendo s cadeias , , e (segmentos V,D e J). Os mecanismos de arranjo destas regies V,D,J so responsveis pela formao de domnios variveis e constantes e consequentemente pela diversidade TCR.</p> <p>Linfcitos Th Activao</p> <p>12</p> <p>Linfcitos TCD4+ (Th) Activao- Proliferao Os linfcitos Th formam por sua vez, duas subpopulaes distintas pelo painel de citoquinas secretado: Th2- IL-4, IL-5, IL-6 e Th2 IL-10 ( activadores de B). Th1- IL-2, IFN- , Th1 TNF (activadores de Tc e de reaces DTH)</p> <p>Linfcitos T CD4+ ou T helper A regulao da aco da cl. T helper mediada pelas prprias citoquinas produzidas, que actuam autocrinamente e na prpria APC. O perfil de citoquinas sendo oposto leva a que tenha que haver um equilbrio imunolgico permanente entre elas, ex:IFN- e IL-4</p> <p>13</p> <p>Linfcitos T CD8+ ou T Citotxicos (Tc) As clulas TCD8+ (Tc ) so eficazes essencialmente contra vrus e clulas tumorais; so caractersticas tambm por libertar TNF- e IFN- que actuam sinergeticamente. As T CD8+ podem tambm constituir uma populao distinta das Tc, que a Ts ou T supressoras, cuja funo suprimir ambas as respostas celulares e humorais do SI- esta populao no foi ainda devidamente isolada e identificada a sua funo</p> <p>Linfcitos T CD8+ ou T Citotxicos Os linfcitos T CD8+ assim como os linfcitos Thelper necessitam da interaco do complexo TCR-CD3 com o peptido; neste caso o pptido p sempre processado e apresentado em associao com as associa molculas de MHC Classe I mol superfcie da APC</p> <p>14</p> <p>Linfcitos T CD8+ ou T Citotxicos Para alm do 1 sinal de activao- atrs referidoassim como as celulas Thelper, as clulas T citotxicas necessitam de co-estimulao ( CD28co- estimula B7) para no entrarem em anergia. Anda necessitam para uma maior e melhor expanso clonal de aco da citoquina IL-2 que elas prprias ILproduzem, ou as clulas T helper secretam. Os linfcitos TCD8+ memria ao contrrio dos nave necessitam de pouca ou nenhuma co-estimulao para serem activados</p> <p>Linfcitos T CD8+ ou T Citotxicos Estes linfcitos ou CTLs possuem grnulos citoplasmticoscitotoxinas, passveis de se infiltrar e matar uma clula target; estas citotoxinas so as perforinas e as granenzimas, granenzimas libertadas depois do aumento da concentrao citoplasmtica de Clcio: perforina-polimeriza formando poros na membrana target granenzima-protenase que actua a nvel citoplasmtico, activando a cascata enzimtica de morte celular.</p> <p> Por outro lado os linfcitos TCD8+ possuem uma protena distinta- Fas ligando, capaz de se ligando ligar directamente clula target- molcula de Fas- e induzir a apoptose da clula target</p> <p>15</p> <p>Linfcitos T CD8+ ou T Citotxicos A morte apopttica diferente da necrtica, que aparece geralmente em estados inflamatrios; a clula TCD8+ capaz de provocar a apoptose da clula target sem prejudicar as clulas vizinhas</p> <p> As CTLs organizam os seus organelos e citoesqueleto de maneira a descarregar os seus grnulos no stio de contacto com a clula target</p> <p>Linfcitos T CD8+ ou T Citotxicos As CTLs so tambm capazes de uma aco contra tumores ou antignios tumorais, uma vez que so capazes de reconhec-los em associao com as molculas de MHC Classe I -</p> <p>16</p> <p>Activao T</p> <p>Superantignios</p> <p>17</p> <p>Superantignios Para ambas as populaes linfocitrias, existem alguns produtos proteicos bacterianos ou virais que podem iniciar a activao T sem a necessidade do processamento do antignio pelo MHC da clula target, que o caso dos superantignios: superantig nios Staphylococcal enterotoxins (SE) Toxic shock syndrome toxin (TSST)</p> <p>Superantignios</p> <p>18</p> <p>Funes das clulas Clulas Tc, e Clulas NK; Imunoregulao</p> <p>Clulas T citotxicas (Tc)Tc que saem do timo so pre-Tc e possuem TCR que pode reconhecer antgenio, mas no so maduras e no podem destruir at se ativarem Para se tornarem ativas requirem dois sinais: 1. Reconhecimento pelo TCR do antgeno especfico associado com I MHC e 2. Exposio citocinas (IL-2 e IFN-) </p> <p>19</p> <p>Mechanism of Arming Tc CellsClass I MHC</p> <p>1. Cell expressing class I MHC presents antigen ( ) to a pre-Tc cell 3. Th cell makes cytokines</p> <p>2. Antigen-presenting cell presents antigen in association with class II MHC to Th cell</p> <p>Pre-Tc cell</p> <p>IFN IL-2</p> <p>T helper cell</p> <p>Class II MHC APC</p> <p>4. Pre-Tc cell differentiates to functional Tc cell</p> <p>Tc cell5. Tc recognizes antigen on class I MHC-expressing target cell</p> <p>6. Target cell is killed</p> <p>20</p> <p>21</p> <p>22</p> <p>Caractersticas de Tc citoltica Antignio-especfico Requer contacto clula-clula Cada Tc capaz de destruir muitas clulas-alvo</p> <p>Principal Mecanismo de Tc citoltica grnulos Tc contm perforinas e granzimas, contacto com clulas-alvo, contedo grnulos liberado, perforina polimerases forma canal na membrana celular da clula alvo, granenzimas (serina-proteases) entram na clula alvo atravs do canal, ativa enzimas, causando apoptose da clula.</p> <p>23</p> <p>Mechanism of Tc Killing</p> <p>Tc cellCa++ Perforin polymerizes</p> <p>Perforin monomers</p> <p>Tc cell</p> <p>Granzymes</p> <p>Polyperforin channels</p> <p>Target cell</p> <p>Target cell</p> <p>Steps in Tc KillingTc cellTarget cell</p> <p>1. Tc recognizes antigen on target cell</p> <p>Tc cell</p> <p>Target cell</p> <p>2. A lethal hit is delivered by the Tc using agents such as perforin or granzyme B 3. The Tc detaches from the target cell</p> <p>Tc cell</p> <p>Target cell</p> <p>Target cell</p> <p>4. Target cell dies by apoptosis</p> <p>24</p> <p>25</p> <p>Natural Killer (NK) Derivadas da medula ssea, Necessitam mais marcadores para clulas T e B (sem TCR), No sofrem maturao tmica, Expressam CD56, um marcador especfico NK, Expressam um receptor para poro Fc de IgG, FcRIII (CD16), Citocinas (IL-2) promove diferenciao para lymphokine-activated killer (LAK) cells.</p> <p>26</p> <p>Mecanismos Efectores das NK Mecanismo de destruio similar aqueles de Tc, No MHC-restritas, Suscetibilidade da clula-alvo a destruio inversamente proporcional a expresso do I MHC (killer inhibitory receptors -(KIR) em NK reconhecem I MHC and prevenindo destruio).</p> <p>Mecanismos Efectores das NK Clulas-alvo cobertas por IgG so reconhecidas por FcRIII (CD16) e morrem por aco antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) Lymphokine-activated killer cells (LAK) destroem uma variedade maior de clulas que as NK.</p> <p>27</p> <p>Regulao da Resposta Imune</p> <p> Magnitude determinada pelo balano entre a extenso da activao linfoctica e tolerncia induzida por um antignio, Natureza determinada pela especificidade e funo das classes de limfcitos activados, Mecanismos regulatrios podem atuar no reconhecimento, ativao, ou nas fases efetoras da resposta imune.</p> <p>28</p>