Nesteroidní antiflogistika (NSA) Analgetika-an ?· Analgetika – antipyretika = neopioidní analgetika…

  • Published on
    02-May-2019

  • View
    213

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

Nesteroidn antiflogistika(NSA)

Analgetika-antipyretika

NSA

Nejpouvanj farmaka Protizntliv, analgetick a antipyretick inky Analgetick .: tlum bolest pedevm perifernmi

mechanismy Antipyretick .: rychle a inn sniuj horeku,

neovlivuj normln tlesnou teplotu (i pro dti) Antiflogistick .: spe pi akutnch zntech Nesteroidn odlien od steroidnch antiflogistik

kortikoidy (steroidn hormony kry nadledvin) = nesteroidn antirevmatika (lky prvn volby pi lb

revmatick artritidy)

Patofyziologie zntu

Znt = ochrann mechanismusPznaky zntu: rubor, tumor, dolor, color, functio laesa Kad znt nen poteba lit, normln znt =

fyziologick obrann reakce organismu Nutno lit pokud trv dlouho, je bolestiv, hroz

nekrza, pechz do chronick formy revmatoidn artritida, osteoartrza (irreverzibiln pokozen kloub, omezen hybnosti)

Clem lby: potlait nepimenou, neelnou reakci organismu na zntliv podnt

Patofyziologie zntu

Znt vznik psobenm rznch podnt (viry, bakterie, mechanick i termick pokozen tkn apod.)- dochz k chemoatrakci protizntlivch bunk, kter prostupuj pes stnu cv a infiltruj pokozenou tk- vyplaven meditor zntu a bolesti: bradykinin, prostaglandiny, leukotrieny, interleukiny,

NSA psob pedevm potla enm syntzy prostaglandin

Prostaglandiny

Vznik : Bunn stimulace aktivace fosfolipazy A 2 tpen eikosanoid (lipidy plazmatick membrny) na kys. arachidonovou

tpena 5-lipoxygenzou na leukotrieny tpena cyklooxygenzou na prostaglandiny

Prostaglandiny:PGE2 vazodilatace, gastroprotekcePGF2 pi porodu stahy dlon sliznicePGI2 inh. agregace trombocyt, gastroprotekce, funkce

ledvin, regulace toku krveTXA2 agregace trombocyt

Cyklooxygenza

Zkladn M NSA inhibice cyklooxygenzy Existence 2 izoforem - cyklooxygenza 1 a

cyklooxygenza 2 (COX-1, COX-2) COX-1 konstitun forma zajiuje fyziologick a

homeostatick funkce (gastroprotekce, tok krve, funkce ledvin,) => jejm zablokovnm vznikaj N

COX-2 indukovateln forma syntetizovna pi psoben zntlivch faktor, zodpovdn za tvorbu prostanoid v mst zntu

=> Snaha vyvinout liva psobc specificky na COX-2

N NSA

Trvic stroj: snen prokrven aluden sliznice, snen tvorby hlenu, zven produkce HCl => bolest aludku, gastroduodenln vedy

Trombocyty: inhibice agragace destiek => zvenkrvcivost (nkdy vhodn ASA profylaxe infarktu)

Ledviny: akutn zhoren renlnch funkc, renlnselhn, porucha elektrolytov rovnovhy, retence Na a vody, vznik edm, hyperkalmie

Bronchy: bronchokonstrikce a astmatick zchvat leukotrieny (kys. Arachidonov se neme pemovat na prostaglandiny, proto ve zven me vznikajleukotrieny)

Rozdlen NSA Dle chemick struktury (dle) Selektivita v i typ m COX

- COX-1 selektivn kys. acetylsalicylov v malch dvkch (max. 100mg/den) inhibice TXA- COX-1 neselektivn kys. acetylsalic. vy dvky

a) vy afinita ke COX-1 indometacin, piroxikam, fenamty jen pro akutn pouit

b) vy afinita ke COX-2 ibuprofen, diklofenak, naproxen mlo nebezpen pi krtkodobm pouit => voln prodejn (tak s nimi ji mnoho zkuenost)- COX-2 preferenn nimesulid, meloxikam v doporuench dvkch min. N- COX-2 selektivn celekoxib, rofekoxib (u ns ne kardiovaskulrn N) i vysok dvky bez N na GIT

Vvoj

Starov k znma antipyretick a analgetick innost vrbov kry inn ltka glukosid salicin, jeho hydrolzou vznik salicylalkohol a nslednou oxidac kys. Salicylov

1873 Kolbe syntetick pprava kys. salicylov prmyslov vroba, modifikace struktury

Odvozen skupiny pyrazolidindion od pyrazolon ze skupiny analgetik-antipyretik 1952 fenylbutazon vznamn antirevmatikum

Koncem padestch let mefenamov kyselina Potek 60. let arylalkanov kyseliny (indometacin) 1964 zaveden ibuprofenu 1979 nov strukturn typ oxikamy

Vztah mezi strukturou a inkem

Cyklooxygenasa NSA nespecifick interakce => vce odlinch struktur

Nutn ptomnost jedn kysel funkce (volnkarboxylov skupina, heterocyklick enol)

Jeden nebo vce aromatickch, pp. heteroarom. cykl Nekoplanrn uspodn u ltek obsahujcch vce cykl

pro usnadnn interakce s clovm receptorem enzymu pzniv vliv substituce v orto-poloze, lipofiln subst.

Jdra navzna pmo i pes jeden spojovac lnek Spojovac lnek: etherov, aminov, ketonick

Salicylty

Kys. salicylov pi vnitn aplikaci siln drd, proto pouit jen lokln (dezinfekn, keratolytick inek)

Vnitn pouit jejch sol, funknch derivt i derivt vzniklch substituc na jde

soli: salicylt sodn, cholinsalicylt, lysinsalicylt pevn jako analgetika (mono zaadit do skupinyneopioidnch analgetik), men drdivost v aludku

O OH

OH

O

OH

O -N

+CH3

H2CCH2 OH

CH3

CH3

Salicylty Kys. Acetylsalicylov

- nejvznamnj der. kys. salicylov- velmi dobr inky analgetick (500mg po 4-6h) i antipyretick (nstup za 30 min, trv 3-4h), ve vych dvkch i antiflogistick (a 4g denn), ale tak vce N- antiagregan inek: irreverzibiln inhibuje destikovou COX, brn vzniku TXA2 (100mg/den) nejuvanj antiagregancium - profylaxe infarktu myokardu, pi tvorb tromb- prochz placentrn barirou a prostupuje i do mateskho mlka O

OCOCH3

OH

Kys. Acetylsalicylov N: gastrointestinln pote nausea, dyspepsie,

okultn krvcen, gastroduodenln vedy- poruchy sluchu, tinitus, hluchota, vertigo opakovan podn vych dvek znm jako salicylismus- zven krvcivost problm pi operacch (nutno vysadit tden ped)- v thotenstv pouze krtkodob v 1. a 2. trimestru- alergick reakce, bronchokonstrikce, astmatick zchvat- u dt mon vznik Reyova syndromu (nhl hyperpyrexie, zvracen, kee, neuropsychick poruchy, hepatopatie) proto do 12 let KI- nekombinovat s jinmi NSA men inek, vy N

Pyrazolidindiony

Zklad tvo 1,2-difenylpyrazolidin-3,5-dion Ptomnost fenylovch skupin v poloze 1 a 2 je

podmnkou inku (fenyl v poloze 1 je vi pyrazolidinovmu cykluv nekoplanrnm uspodn)

Pro zachovn kyselho charakteru mus zstat v poloze 4 jeden voln vodk

Druh H atom v poloze 4 substituce optimln 4-5 C atom (butyl, 3-oxobutyl, 4,4-dimethyl-3-oxopentyl)

Mn kysel ltky (fenylbutazon) vy protizntliv aktivita

Znan toxicita, upout se od jejich pouvn

Pyrazolidindiony

NN

O

OR2 H

R1

FenylbutazonR1 = , R2 = C4H9 - prolivo, aktivn metabolit - oxyfenbutazon- Vyvolv poruchy tvorby krve- Lba akutnho zchvatu dny

OxyfenbutazonR1 = , R2 = C4H9

KebuzonR1 = , R2 =- Ni toxicita, ale i ni inek- asto lokln v masti

OH

CH3 C CH2 CH2

O

Fenamty

Derivty anthranilov kyseliny (izoster salicylov kys.) Nhradou jednoho vodku v aminoskupin fenylem derivty N-fenylanthranilov kys. = fenamty Substituce vodku aminoskupiny fenylem - podmnka

inku Zven inku zaveden lipofiln skupiny do polohy 3

anilinov sti molekuly, pp. 2 a 6, sk. CH3, CF3, Cl fixace nekoplanrnho uspodn molekuly

Aromatick jdro nesouc sk.COOH lze nahradit heteroaromatickmi cykly (pyridin, thiofen)

Siln antiflogisticky inn, opt vy N, proto a po selhn terapie jinmi NSA

Fenamty

NH

R1

R3

R2

COOH

Mefenamov kys.R1 = CH3, R2 = CH3, R3 = H- Pouze akutn stavy

Tolfenamov kys.R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = H- KI: tk pokozen jater a ledvin

Flufenamov kys.R1 = H, R2 = CF3, R3 = H

Derivty arylalkanovch kys.

Fenaky Derivty kys. fenyloctov Spolenou pedlohou je ibufenak (hepatotoxick, v praxi

se nepouv) vtina ltek se pedloze vzdlila Aryl i heteroaryl vzan na -uhlku substituce

aromatickm cyklem (pevn fenyl) pipojen pmo i pes spojovac mstek (-O-, -CO-, -NH-)

CH2CH

CH3

CH3

CH2 COOH

FenakyCl

C

N

O

CH3

CH2COOH

H3CO

Indometacin jeden z nejsilnjch inhibitor COX- ast a zvan N (GIT poruchy, bolesti hlavy, deprese, zmatenost, pokozen krvetvorby trombocytopenie)- uit jen krtkodob u akutnch stav specifickch onemocnn (perikarditida, znt il,)

Sulindak a tolmentin- men N, ale i ni innost ne indometacin

S

CH

CH3

CH2COOH

F

CH3

O

CH3

N

CH3

CH2COOH

O

Fenaky

CH2COOH

NH

Cl Cl

Diklofenak- nejpouvanj ltka ze skupiny fenak- Stedn siln protizntliv, dobr

analgetick a mrn antipyretick inek- Dobr tolerance trvicm strojm- N spe mrn- Pouit pi chronickch i akutnch

stavech, tak jako bn analgetikum- Ve form sodn i draseln soli

(rychlej nstup inku)- Strukturou podobn fenamtm

Derivty arylalkanovch kys.

Profeny Zklad skupiny ibuprofen substituc vodku na -

uhlku v molekule ibufenaku CH3 skupinou (eliminace hepatotoxicity)

Uhlk v poloze 2 chirln inn S-enantiomery, v praxi pouit racemickch sms (in vivo pemna neinn R-formy pomoc isomeras na S-formu)

Zven inku zaveden arylu i heteroarylu vzan pmo i pes ketonickou skupinu

V poloze para substituce halogenem Dobr analgetick a antipyretick inek, slab

protizntliv psoben

ProfenyIbuprofen- Nejpouvanj NSA- Bn analgetikum (dysmenorea, bolest zub, hlavy,)- Dobr antipyretick vlastnosti vhodn i pro dti- Dvky 200 400mg v odstupu 6 hodin (pro

antiflogistick inek vy (Ibalgin 600)- Nekombinovat s kys. acetylsalicylovou vzjemn

snen inku a zven N (pevn na aludek)- Krtkodob i kojc eny do mateskho mlka pronik

jen velmi omezen

CH

CH3

COOHCH2CH

CH3

CH3

ProfenyNaproxen- Na rozdl od ibuprofenu vrazn protizntliv inky- Od ostatnch se li dlouhm biologickm poloasem (13-

15 hodin, ibuprofen 1,5-2,5 h, diklofenak 1-1,5h) => lze podvat jen 1x denn

- Pouit tak pi migrnch

Flurbiprofen- Dobr protizntliv inky, ni analgetick ne

ibuprofen i diklofenak

H3CO

CH

CH3COOH

F

HC

CH3

COOH

ProfenyKetoprofen- Pouit celkov i lokln pozor na fototoxickou reakci

Kyselina tiaprofenov- Dobr analgetick i protizntliv inky- Hromad se v synoviln tekutin, etrn ke kloubn

chrupavce, vyrovnv poruenou rovnovhu mezi anabolickmi a katabolickmi procesy v chrupavce

- Pi kloubnch onemocnnch lze podvat jen 2x denn

O

CH

CH3

COOH

S

O

HC

CH3

COOH

Oxikamy

Derivty 2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamidu Kysel ltky typu enol, 2 tautomern formy Benzenov jdro benzothiazinu lze nahradit

heteroaromtem Methylov skupina na dusku podmnka inku Dusk karboxamidov skupiny mus bt substituovn

duskatm heterocyklem Dlouh biologick poloas podn 1x denn Siln drd aludek zk terapeutick e

Oxikamy

NS

OH

OO

CH3

NHR

O

PiroxikamR =

- Vzestup rizika zvanjch N pi zvyovn dvek

TenoxikamR =

- Ni N, dobe tolerovan ltka

Meloxikam- Nejni N- Nepokozuje kloubn chrupavku- COX-2 preferenn

N

NO

CH3

NS

S

OH

OO

CH3

NHN

O

Koxiby

Jsou to vicinln diarylderivty ptietnch heterocykl Zklad struktury ptietn heterocykl (pyrazol,

isoxazol, dihydrofuran) Sousedn polohy heterocyklu substituovny dvma

aromatickmi zbytky Selektivn inhibitory COX-2 => vylouen GIT N V posledn dob prostednictvm studi objeveny zven

N na srdce a kardiovaskulrn systm vy riziko infarktu myokardu a mrtvice

Rofekoxib staen z eskho trhu

Koxiby

NN

CF3

SO2NH2

CH3

Celekoxib- Sta podvat 2x denn- Metabolizuje se v jtrech- Slab inhibitor CYP450

monost interakc s antidepresivy, neuroleptiky, antiarytmiky

Rofekoxib- Del biologick poloas ne

celekoxib

O O

H3CO2S

Analgetika antipyretika

= neopioidn analgetika inky podobn NSA, rozdly spe kvantitativn Zkladn rozdl protizntliv inky bu pln chyb

(paracetamol), nebo se objev a pi vych dvkch (proto je do tto skupiny tak mono zaadit kys. acetylsalicylovou)

Dnes nkdy tyto ltky azeny mezi NSA Tlum pedevm bolest (na rozdl od opioidnch

analgetik perifern) a psob pokles horeky (psob tlumiv na hypothalamick termoregulan centrum)

Stejn jako u NSA je M inhibice syntzy prostaglandin ast pouit ve smsch kodein, dextropropoxyfen,

kofein inek se navzjem potencuje

Vvoj

Opt potek u vrbov kry kys. salicylovou mono zaadit do tto skupiny

17. stol. rozeno pouvn kry chinovnku alkaloid chinin, jeho tpn produkt chinolin pouit pro syntzu analgetik-antipyretik

Knorr zskn vznamn innho fenazonu

1866 (Prusko-rakousk vlka) antipyretick a analgetick inky anilidu a acetanilidu fenacetin, paracetamol

Derivty anilinu NHCOCH3 Nejstarm analgetikem anilidov ady je

acetanilid znan toxick V organismu je acetanilid oxidovn na

paracetamol , m se vysoce sniuje toxicita

Dve velmi dleit analgetikum tto skupiny fenacetin tm 100% se metabolizuje na paracetamol ji 1h po resorpci- asi 0,1% se deacetyluje na p-fenetidin vznik methemoglobinmie ohroen pevn malch dt- pi dlouhodobm pouvn mon vznik intersticiln nefritidy a zvislosti (fenacetinismus)

NHCOCH3

OH

NHCOCH3

OC2H5

NH2

OC2H5

Paracetamol Nejuvanj derivt anilinu a tak cel skupiny

analgetik-antipyretik Vborn tolerovan inn analgetikum a antipyretikum

srovnateln s kys. acetylsalicylovou Prakticky nem antiflogistick psoben M: mimo jin urychluje pemnu prostaglandin na

mn inn formy Prakticky nem GIT N, neovlivuje krevn srlivost Vhodn i pro dti Bn terapeutick dvka 0,5 1g (1g pi bolesti hlavy

apod.) Pi akutnm pedvkovn (10-15g) vyerpn zsob

glutathionu v jtrech, vznik reaktivnho N-acetylbenzochinoniminu pokozen jaternch bunk, selhn jater, a smrt; antidotum N-acetylcystein

Derivty pyrazolonu

Zkladn ltkou tto ady je fenazon Vy uplatnn 4-substitun derivty s vymi

analgetickmi vlastnostmi Nejznmj aminofenazon zaveden do praxe ji roku

1897- v kys. prosted v ptomnosti dusitan vznik dimethylnitrosaminu potenciln karcinogen

Propyfenazon a metamizol bez rizika kancerogenity, pouit jen krtkodob, nebezpe tlumu krvetvorby- siln analgetika, vzhledem k toxicit pouit tam, kde nezabraj jin ltky- metamizol rozpustn sodn sl mono podat injekn

Derivty pyrazolonu

FenazonR = H

AminofenazonR = N(CH3)2

PropyfenazonR = CH(CH3)2 = isopropyl

MetamizolR =

NN

O CH3

CH3R

NCH3CH2SO3H

Kontrola totonostiKyselina acetylsalicylov- povaen s roztokem NaOH alkalickou hydrolzou

vznikne salicylan sodn a octan sodn, po okyselen kys. srovou se vylou bl sraenina kys. salicylov, kter se identifikuje teplotou tn (156 - 161C)

Vznikl kys. salicylov se tak dle dokazuje reakc s FeCl3, vznik fialov zbarven komplex, kter je stl v prosted kys. octov, po pidn HCl se odbarvuje- tato reakce je velmi citliv pouit pro fotometrickstanoven salicylt

COOH

OCOCH3NaOH

var

COONa

OH

+ CH3COONa

Kontrola totonostiParacetamolVzorek liva + HCl, pova se, po ochlazen se pid

nkolik kapek dichromanu draselnho- Vznik fialov zbarven, kter se nemn (rozdl od

dkazu fenacetinu, kdy pechz na erven)- Podstatou je roztpen amidick vazby- Paracetamol se hydrolyzuje na p-aminofenol a kys.

octovou, p-aminofenol je oxidovn na fialov p-iminochinon, kter reaguje s dal molekulou p-aminofenolu

OH NH2ox.

O NH

O N

NH2

Recommended

View more >