Neurotoxicité des substances naturelles

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    25-Oct-2015

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<ul><li><p>Neurotoxicit des substances naturellesD Caparros-Lefebvre</p><p>Rsum. Identifier lorigine toxique environnementale dun syndrome neurologique aigu nest pas ais. Lamise en vidence dune toxicit chronique est encore plus difficile, ce dautant quil nexiste pas toujours decorrlation entre la toxicit cellulaire ou animale et les consquences humaines. Le lathyrisme, le cassavismeet le lytico-bodig de l le de Guam sont des entits bien caractrises, dont lorigine toxiqueenvironnementale est avre ou probable, mais dont les mcanismes pathogniques et parfois les principesneurotoxiques ne sont pas toujours lucids. Il faut savoir voquer une cause toxique devant un syndromeconfusionnel, un dficit moteur brutal en rapport avec une neuropathie aigu ou un syndrome myasthnique,en particulier dans des rgions rurales o il existe des pratiques de mdecine traditionnelle par les plantes. Larecherche du toxique est souvent ngative et un interrogatoire prcis est plus utile quune recherche tenduede toxiques. Un inventaire des principales substances neurotoxiques issues de plantes est propos. 2003 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.</p><p>Mots-cls : neurotoxicit, lathyrisme, alcalodes, neuromylites tropicales, lytico-bodig, syndromeparkinsonien.</p><p>Introduction</p><p>Le but de ce chapitre est daider le clinicien voquer une causetoxique naturelle devant une histoire neurologique aigu ouchronique, et de fournir un inventaire des neurotoxiques environnementaux. Cependant, cet inventaire ne peut prtendre treexhaustif. Spencer et Schaumburg, en 2000, dans un manuelencyclopdique sur la neurotoxicologie exprimentale et clinique,recensent plus dune centaine de familles de toxines naturellesconnues ce jour [64]. Leur description des plantes neurotoxiques estbase sur les ouvrages de rfrence de Bruneton, qui dcrit la toxicitde plusieurs centaines de plantes, chez lhomme et lanimal [7, 8]. Deplus, de nombreuses plantes contiennent vraisemblablement desneurotoxines non connues ce jour. Il en est de mme pour lesneurotoxines synthtises par certaines espces dinsectes, oudanimaux marins. Par exemple, les actognines [1], puissantesneurotoxines inhibant le complexe I de la chane respiratoiremitochondriale (qui seront voques plus loin), viennent dtredcouvertes chez une espce marine : le stolonica [22], et dans deslarves dinsectes [5].Enfin, la mise en vidence dune toxicit chronique est souvent lefait du hasard et sa confirmation est particulirement laborieuse.Prouver la toxicit long terme de substances naturelles chezlhomme ncessite non seulement une dmonstrationpidmiologique claire, mais aussi la cration dun modle animalreproduisant la fois le syndrome clinique et les lsionsneuropathologiques. Sur lle de Guam dans larchipel desMariannes, o la prvalence de la sclrose latrale amyotrophiqueet de syndromes parkinsoniens atypiques fut jusqu 100 foissuprieure celle des tats-Unis ou de lEurope, de nombreuseshypothses tiologiques ont t mises, et furent la source dun</p><p>dbat scientifique international [21, 33, 34, 54, 66]. Lhypothse dunetoxicit de la farine des graines de cycas circinalis a t battue enbrche, aprs avoir t dfendue pendant plus de 20 ans ; cest lemeilleur exemple de la difficile tche des neurotoxicologuescliniciens [78].</p><p>Syndromes neurotoxiques dallurepidmique</p><p>La toxicit de plantes alimentaires a t reconnue depuis plus de2000 ans, avec le lathyrisme. Le cassavisme fut dcrit ultrieurement.Les neuromylites optiques tropicales dont lorigine toxique nestpas formellement prouve constituent un groupe htrognedaffections, dans lesquelles prdomine tantt latteinte mylitique,tantt latteinte priphrique. Enfin, le syndrome lytico-bodig delle de Guam reprsente un modle trs intressant de pathologiedorigine environnementale, bien que la cause exacte demeuremystrieuse pour la plupart des observateurs.</p><p>LATHYRISME</p><p>Les plantes lgumineuses ou fabales, dont de nombreuses espcessont toxiques, constituent un groupe de 17 000 espces daspect trsdiffrent [7, 8]. Elles se divisent en deux groupes principaux : dunepart, des plantes tropicales (dont la neurotoxicit sera voque plusloin), dautre part des plantes europennes, qui sont le plus souventde petites herbaces dont les fruits sont des gousses ou lgumes .Les graines de ces gousses permettent la fabrication dune farine.Celles de certaines espces : jarosse (Lathyrus sativus), gesse chiche(Lathyrus cicera), gesse pourpre (Lathyrus clymenum) furent (et sontencore parfois) laliment de base en priode de grande famine. Laconsommation de cette farine est lorigine du lathyrisme [64], djdcrit par Hippocrate au IVe sicle avant JC, puis par Pline lAncienet Galien. Cest un syndrome mdullaire strotyp marqu par uneDominique Caparros-Lefebvre : MD, PhD. Service de neurologie, CHU, 97159 Pointe Pitre, France.</p><p>Ency</p><p>clop</p><p>die</p><p>Md</p><p>ico-</p><p>Chi</p><p>rurg</p><p>ical</p><p>e1</p><p>7-1</p><p>81</p><p>-C-0</p><p>5 17-181-C-05</p><p>Toute rfrence cet article doit porter la mention : Caparros-Lefebvre D. Neurotoxicit des substances naturelles. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Neurologie,17-181-C-05, 2003, 8 p.</p></li><li><p>paraparsie spastique isole, sans trouble sensitif, ni ataxie. Lesanciens auteurs avaient dj mis en vidence le lien entre lesyndrome clinique et la plante toxique [68]. Au XVIe, en Allemagne,un dit du duc de Wurtemberg en interdit la consommation [8].Malgr cela, la consommation de farine de lathyrus sest prenniseau cours des priodes de famine du XVIe au XVIIIe sicle. Denombreuses pseudopidmies de lathyrisme surviennent enItalie entre 1690 et 1873. Durant cette priode, Cantani dcrit pour lapremire fois la maladie sous le nom de lathyrisme [10]. De nombreuxcas surviennent aussi en Inde vers 1860, bien corrls limportancede la vente de lathyrus sur les marchs, qui devient un index de lapauvret des villages ou des familles. Des survivants de camps deconcentration, victimes du lathyrisme et vivant actuellement enIsral ont t dcrits avec prcision et suivis au long cours. Uneatteinte de la corne antrieure a t mise en vidence dans certainsde ces cas [19]. Les manifestations neurologiques de la phase aigu nesont pas seulement lies un facteur toxique, mais aussi auxprofondes carences alimentaires et vitaminiques. Il ne sagit doncpas dun modle neurotoxique pur . Le lathyrisme na pasdisparu : en 1999, une nouvelle pidmie fut dcrite en thiopie [25].Le diagnostic repose sur quatre critres :</p><p> la consommation de farine de lathyrus comme base delalimentation durant les mois prcdents ;</p><p> le dveloppement dune paraparsie pure ;</p><p> la stabilisation clinique aprs larrt de la consommation delathyrus ;</p><p> labsence dautre cause vidente [64].Sil nexiste pas de doute sur les dangers de lalimentation par lafarine de gesse, en revanche, il nest pas certain que la toxinecandidate, extraite de la graine du Lathyrus soit la cause de lamaladie. Il sagit dun dipeptide : lacide bta-N-oxalylamino-L-alanine (BOAA), dont ladministration lanimal reproduit defaon trs inconstante un syndrome clinique apparent au syndromemdullaire de lhomme [68]. Le BOAA serait un agoniste glutama-tergique [30, 61].</p><p>CASSAVISME</p><p>Le manioc est une des racines les plus consommes dans les rgionstropicales pauvres. La farine de manioc ou cassave, est connue enFrance sous le nom de tapioca. Il existe deux principales varits demanioc : le manioc doux et le manioc amer. Le manioc contient undriv cyanogne (le linamaroside), qui se localise dans la varitdouce dans lenveloppe et est facilement limin aprs pluchage etlavage. Dans la varit amre, il est prsent dans tout le tubercule etnest limin quaprs trempages et rinages itratifs de la pulpedans leau. Lintoxication aigu aprs ingestion de manioc amer setraduit par des troubles digestifs, voire un tat de choc et parfois undcs. Plusieurs pathologies neurologiques ont t associes laconsommation chronique de manioc amer, malgr sa dtoxificationtelle quvoque ci-dessus. Des troubles cognitifs ont t dcrits, lis une hypothyrodie rsultant dune inhibition de la fixation deliode sur la thyrode par le thiocyanate. Les manifestations le plusfrquemment rapportes sont des neuropathies et des mylites, avecatteinte du nerf optique, et parfois dautres nerfs crniens. Lesneuropathies tropicales ataxiantes dcrites au Nigeria associent desdegrs divers une neuropathie sensitivomotrice, une mylopathie,une atrophie optique bilatrale [50]. Le konzo, dcrit dans diffrentspays dAfrique noire, comporte une paraparsie spastiquedinstallation aigu, associe une atteinte optique [29, 74]. Plus de3 700 cas ont t rapports, surtout en zones rurales. Lexistence defoyers endmiques, voire pidmiques, a pu faire croire une causeinfectieuse. Plus frquent au Zare, le konzo a t dcrit galementen Tanzanie, au Sngal, en Sierra Leone, au Mali, en Cte dIvoire,au Ghana, au Togo, en Ouganda, en Afrique du Sud et auMozambique [16, 26, 30, 53]. Quelques cas ont t observs en Inde [52].Plusieurs hypothses tiologiques ont t discutes [15]. Si une originetoxique environnementale est vraisemblable, aucune certitude</p><p>nexiste quant au lien avec la consommation de manioc [20]. De plus,lexposition des drivs cyanognes provenant dautres sourcesnest pas associe ce type de troubles [64]. La toxine candidate varieselon les auteurs. Pour certains, il sagit du thiocyanate, pourdautres, il sagit du 2-iminothiazolidine-4-carboxylic acid, dont laneurotoxicit est avre in vitro. Les patients victimes de ces troublesne bnficient habituellement pas des examens morphologiques etneurophysiologiques qui permettraient dauthentifier les lsionsmdullaires et dobtenir un diagnostic syndromique formel. Lekonzo et la neuropathie ataxiante sont considrs comme deuxformes de cassavisme. Il est vraisemblable que ce groupe htrognede troubles sensitivomoteurs o prdomine tantt latteintepriphrique, tantt latteinte mdullaire, englobe en fait deuxsyndromes distincts : dune part une neuropathie priphrique,peut-tre dorigine carentielle, dautre part une mylite avec atteinteoptique, proche des neuromylites optiques et dont loriginepourrait tre toxique.Ces neuromylites sont trs proches de celles dcrites dans laCarabe.</p><p>NEUROMYLITES OPTIQUES TROPICALESDE LA CARABE</p><p>Les neuromylites optiques ont bnfici rcemment duneredfinition de leur cadre diagnostique. Cette pathologie, rare auxtats-Unis et en Europe, semble avoir une prvalence plusimportante sur les les de la Carabe. Lhistoire clinique est marquepar la survenue dune paraplgie ou dune ttraplgie rapidementspastique, chez une femme jeune, associe des phnomnesdouloureux svres, et une neuropathie optique souvent bilatralevoluant vers la ccit. Les patients, aprs plusieurs pisodesdaggravation, le plus souvent par pousses, dcdent de dtresserespiratoire lorsque les lsions mdullaires atteignent la moellecervicale haute.Dcrites ds 1897 par Strachan la Jamaque [69], les neuromylitesoptiques caribennes paraissent plus homognes que cellesrapportes en Afrique. Les patients, qui sont habituellementdorigine africaine, dveloppent dabord des douleurslatrovertbrales, dorsales ou lombaires, puis des paresthsies desextrmits, une hyperpathie, des douleurs constrictives en ceinturede topographie abdominale ou thoracique. Une paraparsiespastique survient secondairement, dont lvolution est variable.Une atteinte optique est frquemment associe. En 1964,Montgomery rapporte dans les petites Antilles (les de Trinidad,Barbade, Montserrat et Antigua) une srie de 181 cas de mylitesaigus, dont la smiologie est trs comparable [44]. Ltiologie restemystrieuse.La pseudopidmie de neuropathies et neuromylites de Cuba,au dbut des annes 1990, est, elle, trs htrogne. Plus de 50 000personnes dveloppent entre 1992 et 1993 une pathologieneurologique aigu ou subaigu [39], le plus souvent une neuropathieoptique (prs de 70 % des cas), plus rarement une neuromylite(24 % des cas), ce qui reprsente tout de mme plus de 10 000 cas !Les tudes pidmiologiques menes par des mdecins trangerssuggrent diverses hypothses, mais la piste toxique est rapidementabandonne au profit dune tiologie carentielle [56, 57], qui meutlopinion internationale et permet Cuba dobtenir un amnagementdu blocus conomique et lenvoi de supplments vitaminiques dugroupe B par laide humanitaire internationale. Malgr cet apportvitaminique, il semble persister de nouveaux cas de neuromylites Cuba.Dans les Antilles franaises, trois quatre nouveaux cas deneuromylite optique surviennent chaque anne pour unepopulation respective de 380 000 et 420 000 habitants. Vernant et alont rapport en 1997, huit cas de neuromylite optique, associeparfois une endocrinopathie (galactorrhe, hypothyrodie), etdmontr la svrit de la maladie (6 dcs sur 8), qui ne rpondpas aux traitements immunosuppresseurs classiques [76]. Neuf autrescas ont t colligs ultrieurement. En Guadeloupe, dix observationsde neuromylites optiques ont t recenses entre 1995 et 2000 [17],</p><p>17-181-C-05 Neurotoxicit des substances naturelles Neurologie</p><p>2</p></li><li><p>survenant chez des femmes jeunes, neuf fois sur dix, et consommantdes plantes mdicinales de faon rgulire. Un lien avec le SMON(subacute myelitis with optic neuritis) a t suggr en raison dunecommunaut smiologique (mylites, syndrome algiqueprdominant) et dun facteur causal proche. Le SMON, survenu surun mode pidmique au Japon partir de 1964, associe une mylite,une neuropathie priphrique et une atteinte optique rtrobulbaire,dont lintensit respective est variable [18, 59, 60]. Le SMON a trattach la consommation (importante cette poque au Japon) declioquinol, antiseptique intestinal. Le suivi pidmiologique apermis de confirmer cette hypothse, puisque le SMON a disparuaprs larrt de la commercialisation du clioquinol. Il fut rarementdcrit en dehors du Japon [55, 77], et exceptionnellement aprs laconsommation dautres formes disoquinolines [58]. Le mcanismetoxique pourrait tre la formation de complexes lipophiles, formspar le clioquinol, chlateur de mtaux lourds [71, 72]. Ces complexespourraient pntrer les cellules gliales, et tre lorigine dune lsioninflammatoire, primum movens de la maladie [48 , 75 ] . Desisoquinolines proches du clioquinol sont prsentes dans des plantesmdicinales utilises aux Antilles comme tisanes pour leurspossibles vertus purgatives et sdatives [ 3 1 ] . Lorigineenvironnementale des neuromylites a t voque rcemment enAfrique du Sud [43].</p><p> LYTICO-BODIG DE LLE DE GUAM</p><p>Le lytico-bodig recouvre deux affections distinctes et qui nontaucun lien, en apparence, avec les maladies inflammatoires dcritesci-dessus. Il fut essentiellement observ sur lle de Guam, lle laplus mridionale de larchipel des Mariannes, situ 5 000kilomtres louest dHawaii, et 3 000 kilomtres au sud du Japon.Cette le fut conquise par les Espagnols au XVIe sicle, puis reprisepar les Amricains au dbut du XXe sicle. Elle est essentiellementpeuple dIndiens Chamorros, dorigine indonsienne, mais depuis50 60 ans, les Philippins y reprsentent le deuxime groupeethnique. Ces derniers ne sont quexceptionnellement affects par lamaladie. Ds le dbut du XIXe sicle (vers 1805), une affectionressemblant la sclrose...</p></li></ul>

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