Nevirapine Once Daily

  • Published on
    03-Aug-2015

  • View
    41

  • Download
    5

Embed Size (px)

Transcript

Reading Assignment Divisi Penyakit Tropik & Infeksi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSHAM

Telah dibacakan

PEMAKAIAN NEVIRAPINE SEKALI SEHARI Andi Raga Ginting, Divisi Penyakit Tropik Infeksi - Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU - RSUP H. Adam Malik Medan PENDAHULUAN Penemuan obat antiretroviral (AV) pada tahun 1996 mendorong suatu revolusi dalam perawatan pasien HIV di negara maju. Meskipun belum mampu menyembuhkan penyakit dan menambah tantangan dalam efek samping serta resistensi kronis terhadab obat, namun secara dramatis terapi ARV menurunkan angka kematian dan kesakitan, meningkatkan kualitas hidup pasien dengan HIV, dan meningkatkan harapan masyarakat, sehingga pada saat ini HIV dan AIDS telah diterima sebagai penyakit yang dapat dikendalikan dan tidak lagi dianggap sebagai penyakit yang menakutkan.(1) Obat ARV terdiri dari beberapa golongan seperti nucleoside reverse transciptase inhibitor, nucleotide reverse transciptase inhibitor, non-nucleoside reverse transciptase inhibitor, dan inhibitor protease.(2) Baku pengobatan terdiri dari gabungan beberapa golongan obat, dan biasanya terdiri dari tiga obat atau disebut triple therapy dan kombinasi golongan obat HIV ini biasanya juga disebut dengan Highly Active Antiretrovial Therapy (HAART). WHO merekomendasikan bahwa rejimen lini pertama adalah 2 NRTI ditambah satu obat NNRTI.(3) NNRTI adalah golongan obat yang mengganggu proses penciptaan DNA virus dari RNA, dengan mengikat enzim reverse traskiptase dan menghalangi keiatannya. Bebepara penelitian menunjukan kepatuhan yang baik (>95%) terhadap rejimen antiretroviral dibutuhkan untuk mencapai supresi jangka panjang dari replikasi virus. Hal ini juga diketahui bahwa ketidakpatuhan menghasilkan resistensi virus terhadap obat dan kegagalan dalam pengobatan. Kepatuhan berbanding terbalik dengan jumlah dosis perhari. Dalam rangka upaya untuk menyederhanakan rejimen dan meningkatkan kepatuhan, maka dosis sekali sehari merupakan pilihan yang paling diinginkan oleh pasien yang terinfeksi HIV. Semakin banyak obat dari beberapa kelas dilisensikan untuk dosis sekali sehari (misalnya, tenefovir, evarenz dan atazanavir. Sebagai

1

tambahan, kelayakan dosis sekali sehari pada obat yang berlisensi untuk dosis dua kali sehari sedang di eksplorasi, salah satunya adalah nevirapine.(4)

NEVIRAPINE Nevirapine (NVP) adalah suatu non-nucleoside reverse transciptase inhibitor (NNRTI) untuk HIV-1. Hal ini menghambat replikasi HIV-1 dengan mengikat langsung transkiptse-balik (reverse transciptase RT) dan memblokir sentrum katalisis enzim. Setelah NVP berikatan dengan RT, akan menyebabkan perubahan konformasi yang menginaktivasi enzim, sehingga mencegah polimerisasi RNA virus ke DNA. NVP sangat spesifik untuk RT HIV-1 dan tidak mengganggu polimerasi DNA manusia. NVP dengan bebas memasuki sel dan aktif dalam banyak sel yang berbeda, termasuk T-limfosit dan makrofag, target yang dikenal HIV; ini berbeda dengan analog n e u k l o s i d a ( N u c l e o s i d e re v e r s e transciptase inhibitor ), yang memilikiVOL. 37, 1993

PHA

Plasma was assayed by hig after inactivatin aktivitas variabel dalam baris sel yang assay was valid from 25 to 10,00 berbeda. Tidak seperti NRTI, NVP tidak than 88% of th both nevirapine perlu terfosforilasi intrasel untuk menjadi free human pla interfering or c aktif; sebagai hasilnya, paparan obat curves were us coefficient of va mined from un sangat konsisten di dalam dan diantara different concen during the stud baris sel. NVP juga dapat mengikat RT deviations rang FIG. 1. Nevirapine, 5,11-dihydro-11-cyclopropyl-4-methyl-6H-dithe nominal val pyrido-[3,2-b2',3'e][1,4]diazepin-6-one (molecular weight, 266.302). virion ekstraseluler didalam plasma. Ini tion, defined as deviation of 8 asites) beresiko untuk menumpuknya NVP, dan yang lebih penting, NVP menimbulkan toksisitas hati. Dalam keadaan itu penggunaan NVP tidak dianjurkan. Jika NVP sangat diperlukan dalam kadaan seperti itu, pengurangan dosis harus dipertimbangkan.(5)

Penelitian oleh Hong-Brown et al juga menunjukkan penurunan sintesis protein dalam

miosit oleh karena keberadaan NVP dalam sel ini. Penurunan sintesa protein berkolerasi dengan penurunan tingkat fosforilasi dari translasi yang menginisiasi protein.(7)

4

Jenis Kelamin/Ras/Usia

Tidak ada perbedaan yang cukup besar terhadap jenis kelamin atau ras yang dilaporkan dalam beberapa uji klinis. Di dalam satu penelitian fase I melibatkan sukarelawan yang sehat (15 wanita, 15 pria), berat badan-disesuaikan distribusi volume (Vdss) dari NVP lebih tinggi pada wanita (1.54L/kg) dibandingkan dengan pria (1.38L/kg), menunjukkan bahwa NVP di distribusikan lebih banyak pada wanita. Namun, perbedaan ini diimbangi dengan waktu paruh fase terminal lebih pendek pada wanita. Sehingga tidak ada perbedaan jenis kelamin yang signikan dalam konsentrasi NVP setelah pemberian baik dosis tunggal ataupun dosis ganda.(5, 8) Pada orang dewasa, farmakokinetik NVP tidak berubah jauh pada usia (berkisar18-68 tahun). Tingkat pembersihan yang nyata pada anak-anak mencapai maksimum pada umur 1-2 tahun, dan kemudian menurun pada waktu kewaktu. akibatnya dosis yang dianjurkan untuk anak 2 bulan sampai 8 tahun adalah 4mg/kg sekali sehari untuk 14 hari pertama setelah itu diikuti dengan 7 mg/kg dua kali sehari. dibandingkan dengan 4mg/kg sekali sehari untuk 14 hari pertama diikuti dengan 4mg/kg dua kali sehari pada anak-aanak usia 8 tahun dan lebih tua.(5)

Studi Dosis Manusia

Dosis harian 12.50, 50, 200, dan 400 mg diteliti pada pasien dewasa dengan hitungan CD4+ T-limfosit 250 cells/mm3 atau gure 1, there is a clear demarcation in the risk dengan jumlah CD4+ Tpria of developing nevirapine-associated symptomatic hepatitis at the CD4 limfosit >400 cells/mm3 cell count cutoffs mentioned above. In our comprehensive (Gambar 3).(15)analyses, the freDiperlukan quency of patients with symptomatic hepatic events in the lowerlanjut untuk penelitian lebih CD4 cell count groups (women with counts !250 cells/ mengethui resiko mm3 and men withfaktor !400 cells/ counts 3 mm ) was signicantly reduced and was predisposisi pada pasien yang consistent with frequencies found in asGambar 3 Frequency of early symptomatic hepatic events in controlled and uncontrolled trials Figure 1. sociation with other antiretrovirals, inmengalami hepatitis, diduga with nevirapine. Data are from Boehringer Ingelheims Expanded Hepatic Analysis and are included cluding efavirenz (1%2%). We are conin EU/US VIRAMUNE prescribing information; early symptomatic events refers to events occurring pasien ko-infeksi during the rst 6 weeks of treatment. cerned that, dengan study FTC-302 because

for Long-Term Therapy

!200 cells/mm3, the major predictive fac-

Downloaded from http://jid.oxfordjournals.org/ by guest on April 8, 2012

hepatitis C mempunyai angka resiko lebih tinggi untuk mengalami hepatitis klinis ketika menggunakan terapi NVP.(16)CORRESPONDENCE JID 2005:192 (1 August) 545

PENYEDERHANAAN DOSIS

Saat ini direkomendasikan bahwa NVP diberikan dua kali sehari; namun karena panjang paruh waktu pada kadar optimal (25-30 jam), dosis sekali sehari sering digunakan dalam praktek klinik. Label terbuka, acak, studi crossover oleh garcia van Heeswijk et al menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan bermakna dalam keseluruhan paparan NVP (AUC) ketika dosis 400mg sekali sehari dibandingkan dengan 200mg dua kali sehari.(17)

7

patients with detectable HIV-1 RNA using NVP dosed

to a 400 mg once-d to discontinue NVP because of HSR (2 ra

Figure 1. Adverse events among patients initiating nevirapine

Efcacy

Kadar terendah25 NVP ketika diberikan dosis sehari sekali adalah 25% lebih patients (n=1,080), rendah jika Once daily Twice daily starting diberikan dosis dua kali sehari, ini masih jauh diatas IC50. Penelitian SCAN menemukan bahwaNVP hav 20Patients, %15

Antiretroviral efcac

(n=1,819), and trea

P=0.001 NVP sehari sekali adalah efektif dan ditoleransi dengan baik sama seperti NVP dua kaliing detectable HIV-1 sehari pada

8.9 infeksi HIV tahap awal.(18) P=0.036 pula, penelitian Atlantic menunjukkan bahwa tiga preventing the Demikian P=0.041 load, obat 8.4 10

patients had a miss

P=0.466 6.3 kombinasi termasuk dua nukleosida (didianosin dan stavudine) ditambah NVP dosis sekali sehari, NVP-ba 5 4.5 twice-daily 5 3.5 1.4 1.1 mempunyai efek antivirus dan CD+4 serupa dengan rejimen kombinasi termasuk duamen after a median nukleosida 0

ysis. A total of 734

NVP treatment and to a once-daily NV y h yang sama dan satu penghambat SR ty Hprotease (idinavir).(19) toxicit Ras xici y to NVP initiation. At to An pa

Dari penelitian Calmy A et al. menyatakanHe inisiasi dosis NVP sekali sehari pada RNA was undetecta pasien yang median (IQR) CD4 Adverse event telah tersupresi replikasi HIV-1nya, dan juga pasien yang beralih dari dosis NVP dua kali sehari (311670). At 96 weeks, 84% yang telah stabil ke rejimen sekali sehari, memiliki prole yang baik (Tablel 2).(20) HSR, hypersensitivity reaction. a twice-daily regime compared with 86% Table 2. Multivariate logistic regression analysis of risk factors (P=0.540). Kaplan Tabel 2. Multivariative logistic regression analysis of risk factors for hypersensitivity reactions. for hypersensitivity reactions ences between the gr able (log-rank P=0.7 Parameter OR (95% CI) P-value models conrmed th Nevirapine dose/plasma viral load daily hazard ratio [H Twice daily/detectablea 1 In treatment-expe Twice daily/undetectableb 0.67 (0.470.94) 0.021 with detectable HIVOnce daily/detectablea 1.52 (1.002.30) 0.049 associated with a bet Once daily/undetectableb 0.44 (0.200.98) 0.044 as compared with p Low pre-HAART CD4+ T-cell countc 0.67 (0.480.93) 0.016 schedule (71% versu Low cu