OBAT KOLINERGIK dan KOlinergiK blocking agent

  • Published on
    23-Feb-2016

  • View
    209

  • Download
    45

Embed Size (px)

DESCRIPTION

OBAT KOLINERGIK dan KOlinergiK blocking agent. By Warsi, S. Si., Apt. JUNI 2012. Pendahuluan, Arti Kolinergik dan Struktur Pokok Kolinergik. Sistem saraf. A. 1. Pendahuluan . Sistem saraf pusat (CNS). Sistem saraf perifer (PNS) : serat & ganglia . Somatik (sadar). Otonom (di luar sadar). - PowerPoint PPT Presentation

Transcript

Slide 1

OBAT KOLINERGIK dan KOlinergiK blocking agentBy Warsi, S. Si., Apt

JUNI 20122Pendahuluan, Arti Kolinergik dan Struktur Pokok KolinergikA. 1. Pendahuluan Sistem sarafSistem saraf pusat(CNS)1. Otak 2. Sumsum tulang belakang Otonom (di luar sadar)Somatik (sadar)Neuron rasa (afferent)Neuron gerak(Motor nerve = efferent)Sistem saraf perifer (PNS) : serat & ganglia SimpatisParasimpatisKolinergikAdrenergikKolinergikOtot rangka(Skeletal muscle)3 Sistem saraf otonom asetilkolin : mekanisme regulasi fisiologi manusia.

Asetilkolin : senyawa normal tubuh yg disintesis pd jaringan saraf (sinapsis kolinergik & dinding usus) Penghantar alam pd sistem kolinergik : Neuron gerak sampai otot rangka (mis: sambungan otot saraf = Neuromuscular junction) Saraf simpatis & parasimpatis ujung saraf preganglionic Saraf simpatik postganglionic kelenjar keringat & ludah Saraf parasimpatik postganglionic serat saraf

Sintesis, Pelepasan & Uptake asetilkolin4Keterangan gambar : Penghantaran rangsangan pada sistem saraf bersifat listrik : pertukaran antara ion2 Na & K (lingkungan luar & dalam sel) Penghantaran rangsangan pd sistem saraf kolinergik dilakukan oleh neurotransmitter (asetilkolin). Dilepaskan dari tempat penyimpanannya (ujung saraf) saat rangsangan listrik/ potensial-kerja ada. (Adanya perubahan konsentrasi Ca2+ dan Mg2)

Asetilkolin menyeberangi celah sinaptik dan berikatan dgn reseptornya perubahan konformasi kanal ion terbuka kation Na+ melintasi celah menuju sel & K+ keluar sel. Terjadi depolarisasi pada membran post sinaptik menginisiasi terjadinya potensial aksi sekitar membran& signal ditransmisikan Kontraksi otot* Otot jantung : hiperpolarisasi (permeabilitas K+ berubah)5Lanjutan keterangan gambar : Setelah berinteraksi dengan reseptor asetilkolin akan dihidrolisis oleh asetilkolinesterase kolin + asetat Hidrolisis oleh enzim tersebut : cara inaktivasi asetilkolin

Kolin diambil kembali (re-uptake) melalui membran neuron untuk sintesis asetilkolin lebih banyak lagi.

Pengetahuan ini berguna untuk mendesain obat yang dapat berubah2 kerjanya.

Target : - pelepasan asetilkolin pada ujung akson - Antaraksi dengan reseptor - Hidrolisis oleh asetilkolinesterase - Re-uptake asetilkolin - Sintesis asetilkolin - Penyimpanan asetilkolin

6 Senyawa kolinergik : senyawa yg secara langsung/ tidak langsung dapat menimbulkan efek seperti yang ditimbulkan asetilkolin. Fungsi asetilkolin pd manusia: memori & aktivitas

Penyakit : alzheimer, myasthenia gravis & overactive bladder

A. 2. Arti Kolinergik7 Obat2 yg menimbulkan efek thd saraf parasimpatis parasimpatomimetik Obat2 yg mengeblok saraf parasimpatis parasimpatolitik

A. 3. Struktur Pokok Kolinergik

Aksi kolinergik : Agonis Kolinergik indirect (antikolinesterase)8B. 1. Reseptor Kolinergik(a) Reseptor nikotinikSetiap rantai : muatan () binding site : tempat ikatan dgn gugus amonium kuarterner dari asetilkolin (bermuatan +)

9

10 Ketika asetilkolin berikatan dengan reseptor nikotinik : perubahan permeabilitas membran Na+, K+ depolarisasi Adanya depolarisasi : kontraksi muskular (neuromuscular junction/ ganglia otonom) impuls saraf

Timbul efek nikotinik : serupa denga efek yg dihasilkan oleh nikotin suatu alkaloid daun tembakau (Nicotiana tabacum) Efek tsb menyebabkan : peningkatan tonus otot rangka Efek terjadi pd ganglia & motor end plate. Subtipe : (1) Reseptor nikotinik N1: lokasi di neuromuscular junction, berbeda dg letak sarafnya (misal : CNS & ganglia otonom). (2) Reseptor nikotinik N2 : lokasi di ganglia otonom. 11(b) Reseptor muskarinik

5 Subtype :(tergandeng dg protein G)12IP3 : inositol trifosfat; DAG : diasil gliserol; PIP2 : fosfatidil inositol bifosfat

Aktivasi stimulasi reseptor M1 & M3 dimediasi oleh protein G melalui aktivasi fosfolipase C membentuk second messenger (IP3) & DAG.13 Reseptor muskarinik : pertama kali dikenal karena mampu mengikat muskarin (senyawa yg berasal dari jamur Amanita muscaria). Aktivasi reseptor ini pd saraf perifer timbul efek muskarinik Efek terjadi : pd reseptor postganglionic parasimpatis : - Berkurangnya frekuensi denyut jantung - Relaksasi pembuluh darah - Konstriksi saluran pernafasan - Peningkatan sekresi dari kelenjar keringat - Kontraksi pupil Di otak cerebral cortex, striatum, hippocampus, thalamus Berpartisipasi dalam : belajar, ingatan & kontrol postur tubuh

Amanita muscaria14 Reseptor M1 berlokasi di kelenjar eksokrin & ganglia otonom. Tidur REM (rapid eye movement), emosi, depresi, stress.Juga di Kelenjar submukosal : GI & ganglia otonom periferal (dinding perut). Efek stimulasi : sekresi asam lambung.

Reseptor M2 berlokasi di atria (jantung); aktivasi pengurangan kekuatan & kontraksi otot.Aktivasi karena adanya level K+ & Ca+ di sel jantung (hiperpolarisasi) bradycardia.Selain itu, juga melalui inhibitor protein G untuk mengurangi aktivitas adenilat siklase menghambat pelepasan asetilkolin

Reseptor M3 berlokasi di kelenjar eksokrin & otot polosAktivasi di sel endotelium vasodilatasi

Reseptor M4 = M2 (melalui protein G & menghambat adenilat siklase); Berlokasi di otot polos trakeaReseptor M5 : regulasi pelepasan dopamin15B. 2.1. Sisi Aktif AsetilkolinSisi2 aktif asetilkolin :Gugus onium (amonium kuaterner) Target Jembatan etil (atom C & C) pengembanganGugus esterB. 2. SAR Kolinergik

Asetilkolin : agonis paling kuat terhadap sistem saraf kolinergik. Daya tx lemah (garam amonium kuaterner = mudah larut dlm air & terhidrolisis. Per oral : terhidrolisis asam asetat + kolin efek farmakologi Dikembangkan dgn modifikasi struktur : melalui sintesis 1616 Gugus onium : penting untuk aktivitas instrinsik & afinitasnya dengan reseptor. N+ : berikatan dengan binding site dari reseptor muskarinik pada residu asam aspartat (bermuatan ).

B. 2.2. Pengubahan Struktur pada N Kuarterner17 Adanya peningkatan jumlah atom yang terikat pada gugus onium {N+(CH3)3} sampai R = 5 aktivitas meningkat R > 5 aktivitas turun Gugus onium (Nkationik) sangat penting untuk aktivitas kolinergik

Penggantian atom N dengan gugus elektronegatif lain (P, S, As) & penggantian gugus metil dengan gugus alkil yg lebih tinggi (etil) aktivitas turun

Urutannya : N+(Me)3 > N+(Me)2Et > P+(Me)3 > N+(Me)2H > As+(Me)3 > N+(Me)(Et)2 > N+(Et)3

18B. 2. 3. Pengubahan struktur pada alifatikAktivitas nikotinik kuat & aktivitas muskarinik lemahIsomer (+) & (-) : efek sama

19

Aktivitas nikotinik lemah & aktivitas muskarinik kuatIsomer L (+) sukar dihidrolisis oleh enzim kolinesterase 300x lebih aktif d.p isomer D (-) Pemasukan gugus alkil yang > (etil, propil) pd posisi atau menurunkan aktivitas

20B. 2.4. Pengubahan struktur pada gugus ester 710 x lebih aktif dibanding asetilkolin (reseptor muskarinik) 10 x kurang aktif dibanding asetilkolin (reseptor nikotinik)* Gugus ester kurang penting untuk aktivitas kolinergik* Dapat diganti dengan : gugus keton, eter, hidroksil / gugus lain tanpa kehilangan aktivitas kolinergik. Kontribusi : ikatan dengan reseptor formasi ikatan hidrogen dengan residu treonin dan aspartat pd sisi reseptor.21

B. 2.5. Penggantian gugus ester dengan amida

Aktivitas muskarinik & nikotinik Senyawa lebih tahan terhadap hidrolisis sehingga dapat diberikan per oral

Keduanya sama2223C. Obat Kolinergik Berdasarkan AktivitasnyaC. 1. Aktivitas Langsung Senyawa kolinergik dgn aktivitas langsung Kolinomimetik/ parasimpatolitik Efek muskarinik atau nikotinik saja atau keduanya Mekanisme kerja kolinomimetik : Obat2 golongan ini mpy struktur mirip asetilkolin shg dpt membentuk kompleks dgn reseptor asetilkolin. Mempengaruhi & meningkatkan keselektifan permeabilitas membran terhadap kation24

Sediaan : larutan 1 %Penggunaan : konjungtiva mata (topikal)Dosis : 23 ddSub kutan : 10 mg, setelah 20 dapat diberikan 25 mgPer oral : 1030 mg 3 ddSub kutan : 2,5 mg 3 ddC.1.1. Obat Kolinergik Golongan muskarin

Muskarin : mempunyai 4 macam isomer geometri reseptor muskarinik : stereoselektif 25C.1.2. Obat Kolinergik dari alkaloidArecoline : alkaloid dari buah palm areca (Areca catechu). Di beberapa negara asia : digunakan bersama daunnya utk mendapatkan efek stimulat ~ nikotin.Arecolin : agonis parsial reseptor muskarinik (M1M4). Efek parasimpatetik (konstriksi pupil, konstriksi bronkial).Penggunaan : tx penyakit alzheimer & anthelmintik. (karsinogen : bukan mrpk obat pilihan).

(1) Arecoline 26(2) Arecoline analog

Senyawa c, b, a afinitasnya thd reseptor M1 paling poten. Aktif thd reseptor muskarinik tx alzheimer. Semua senyawa tsb tdk toksik thd saraf kolinergik pd dosis tx.Kumar et al., 2008, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16, 51575163 27C.1.3. Obat kolinergik sintetik Senyawa2 tsb mpy konfigurasi S pd atom C koresponden dengan atom C pd asetilkolin. Aktif terhadap reseptor muskarinik

28 Senyawa kolinergik dengan aktivitas tak langsung antikolinesterase

Mekanisme kerja : Menghambat enzim kolinesterase dgn cara berinteraksi membentuk kompleks dgn enzim tsb shg tdk menghidrolisis asetilkolin mela