PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO-ASSISTENZIALE ?· utilizzando colture cellulari dal liquido amniotico…

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__________________________________________ ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO Via Francesco Sforza n. 28 20122 MILANO UO/SERVIZIO Tel. 02 Fax. 02 Mail

PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO-ASSISTENZIALE (PDTA) PER LA GESTIONE DEL PA-ZIENTE AFFETTO DA IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE OMOZIGOTE

Dr. Tiziano Lucchi. Responsabile Ambulatorio Malattie Metaboliche.

1 INTRODUZIONE.......................................................................................................................................................... 2

1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA ..................................................................................................... 2 1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA .............................................................................................. 2

1.2.1 Diagnosi differenziale ...................................................................................................................................... 2 1.2.2 Complicanze..................................................................................................................................................... 3

1.3 EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI...................................................................................................... 3 1.4 RISULTATO ATTESO .................................................................................................................................................. 4 1.5 BIBLIOGRAFIA........................................................................................................................................................... 4

2 DESCRIZIONE ............................................................................................................................................................ 4

2.1 CRITERI DI INGRESSO ................................................................................................................................................ 4 2.2 DESCRIZIONE DEL PROCESSO TABELLA/FLOW CHART............................................................................................. 4 2.3 CRITERI DI DIMISSIONE ............................................................................................................................................. 7

3 MONITORAGGIO........................................................................................................................................................ 7

3.1 MODALIT ADOTTA 7

Rev. Data Descrizione modifica Redazione Verifica Approvazione

1 INTRODUZIONE 1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA Attualmente presso il Nostro Centro non seguito alcun paziente affetto da Ipercolesterolemia Familiare Omozigote. 1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA LIpercolesterolemia Familiare (FH) una dislipidemia su base genetica a trasmissione autosomica dominante caratte-rizzata da livelli di colesterolo totale (col-Tot) ed LDL (col-LDL) molto elevati, livelli di colesterolo HDL (col-HDL) lievemente diminuiti, livelli di trigliceridi normali (fenotipo II A di Fredrickson) o pi raramente elevati (fenotipo II B di Fredrickson). I soggetti affetti da Ipercolesterolemia Familiare Omozigote (FHO) presentano valori di col-Tot compresi tra 600 e 1200 mg/dl e livelli di col-LDL aumentati di sei volte rispetto ai valori normali. I soggetti affetti da Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote (FHE) presentano livelli di col-Tot compresi tra 350 e 550 mg/dl e livelli di col-LDL raddoppiati o triplicati rispetto ai soggetti normali. Dal punto di vista clinico lFH caratterizzata inoltre dalla deposizione di col-LDL a livello della parete arteriosa con formazione di ateromi (specie a livello coronarico) e a livello dei tendini e della cute con formazione di xantomi. Il difetto genetico risiede in mutazioni a carico del gene per il recettore delle LDL (LDLR). Sono state inoltre descritte forme di FH dovute a mutazioni a carico del gene localizzato sul cromosoma 2 che codifica l'apoproteina B (Apo B), proteina strutturale delle LDL, del gene localizzato sul cromosoma 1 che codifica l'enzima PCSK9 (Proproteina Convertasi Subtilisina/Kexina tipo 9) coinvolto nella degradazione del recettore delle LDL e del gene localizzato sul cromosoma 1 che codifica per un adattatore intracellulare denominato ARH ( Autosomal Recessive Hypercholesterolaemia) coinvolto nellinternalizzazione del recettore delle LDL tramite endocitosi. Tali mutazioni pro-vocano rispettivamente l'Ipercolesterolemia Familiare da difetto di Apo B-100, l'Ipercolesterolemia autosomica domi-nante tipo 3 entrambe con fenotipo clinico analogo a quello della FH e lIpercolesterolemia autosomica recessiva (ARH) con fenotipo clinico intermedio tra quello della FH eterozigote ed omozigote e di cui sono stati descritti alcuni casi nella popolazione della Sardegna. E' stata infine descritta una forma di FH a trasmissione autosomica recessiva e particolarmente sensibile alla dieta ipolipidica: l'Ipercolesterolemia pseudomozigote tipo 2, il cui difetto genetico e la cui patogenesi non sono tuttora noti. 1.2.1 Diagnosi differenziale Per la diagnosi di Ipercolesterolemia Familiare sono stati proposti vari criteri, tra i pi noti quelli del Simon Broome Register Group del Regno Unito, del MedPed Program degli Stati Uniti e del Dutch Lipid Clinic Network dellOlanda. Nella tabella 1 sono riportati i criteri del Simon Broome Register Group, a cui si fa spesso riferimento nella pratica cli-nica. Criterio Descrizione

A Col-Tot > 7.5 mmol/l (290 mg/dl) negli adulti o > 6.7 mmol/l (259 mg/dl) in soggetti < 16 anni, ovvero col-LDL > 4.9 mmol/l (189 mg/dl) negli adulti o > 4 mmol/l (155 mg/dl) in soggetti < 16 anni

B Xantomi tendinei nel probando o parenti I grado

C Analisi molecolare di una mutazione nel gene LDLR o APOB

D Storia familiare d'infarto del miocardio prima dei 50 anni in parente di II grado, ovvero prima dei 60 in un parente di I grado

E Storia familiare di livelli del col-Tot > 7.5 mmol/l (290 mg/dl) in parenti di I o II grado

Diagnosi definita se sono contemporaneamente verificati i criteri A e B oppure A e C probabile se sono contemporaneamente verificati i criteri A e D oppure A e E

Tabella 1. Criteri del Simon Broome Register Group per la diagnosi di Ipercolesterolemia Familiare. La diagnosi differenziale viene posta con:

- Ipercolesterolemia Familiare da difetto di Apo B-100 - Ipercolesterolemia autosomica dominante tipo 3 - Ipercolesterolemia autosomica recessiva - Ipercolesterolemia pseudomozigote tipo 2 - Iperlipidemia Familiare combinata

- Disbetalipoproteinemia Familiare (tipo III di Fredrickson) - Sitosterolemia - ipercolesterolemie secondarie a: malattie sistemiche (diabete mellito, ipotiroidismo, IRC, sindrome nefrosica,

sindrome di Cushing, porfiria acuta intermittente, colestasi, anoressia nervosa), assunzione di farmaci (proge-stinici, steroidi anabolizzanti, corticosteroidi, ciclosporine, diuretici tiazidici, sertralina)

1.2.2 Complicanze Nei soggetti omozigoti un'importante ipercolesterolemia presente gi dalla nascita. Gli xantomi cutanei possono essere presenti dalla nascita e comunque si sviluppano entro i 4 anni di et. Xantomi tendinei, arco corneale ed aterosclerosi generalizzata si sviluppano prima dei 10 anni. La coronaropatia provoca spesso la morte prima dei 30 anni di et. E stato osservato un IMA in un bambino di 18 mesi. Nei soggetti eterozigoti l'ipercolesterolemia presente in molti pazienti gi dalla nascita. L'arco corneale e gli xantomi tendinei compaiono a partire dalla seconda decade di vita. Lo xantoma del tendine di Achille che patognomonico di FHE compare nel 50% dei soggetti entro i 30 anni di et e nel 70% entro i 40 anni. I segni clinici della coronaropatia si manifestano a partire dalla terza decade di vita; il rischio relativo di IMA rispetto alla popolazione generale del 30% nelle donne entro i 60 anni di et ed > del 50% negli uomini entro i 50 anni di et. Nella FH la formazione di ateromi, che interessa primariamente il distretto coronarico, pu coinvolgere precocemente anche le carotidi, l'aorta addominale e l'asse arterioso femoro-popliteo-tibiale con aumentato rischio di ictus cerebri, aneurisma dell'aorta addominale ed arteriopatia obliterante periferica. Gli xantomi sono dovuti alla deposizione degli esteri del col-LDL, con un meccanismo non recettore dipendente, a li-vello dei macrofagi della cute e dei tendini. La deposizione direttamente proporzionale alla gravit e alla durata del-l'aumento dei livelli di col-LDL. Gli xantomi piani di colore giallastro, tipici della FHO, si sviluppano a livello della cute delle mani, della piega interdigitale tra il primo e secondo dito e a livello delle natiche. Gli xantomi tendinei inte-ressano soprattutto i tendini achillei e i tendini estensori delle dita della mano. Si osservano anche xantomi tuberosi sot-tocutanei che si sviluppano principalmente a livello dei gomiti, xantomi subperiostei a livello della tuberosit tibiale e dell'olecrano e xantelasmi a livello delle palpebre. Gli xantomi tendinei risultano duri alla palpazione e spesso sono confusi con l'osso sottostante; la cute sovrastante gli xantomi tendinei e subperiostei presenta normale colorazione. Sia gli eterozigoti che gli omozigoti possono manifestare ricorrenti attacchi di poliartrite a livello di caviglie, ginocchia, polsi ed articolazioni interfalangee prossimali. L'attacco inizia tipicamente in maniera rapida, con sintomatologia mas-sima entro 24 ore; i segni e i sintomi persistono per 3-12 giorni per poi risolversi completamente. Nei soggetti omozigo-ti attacchi ripetuti di artrite possono determinare deformit. L'arco corneale o arcus lipoide dovuto alla deposizione