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    ctas Dermosifiliogr. 2011;102(6):402416

    EVISIN

    asopatas: trastornos del desarrollo con predisposicin al cncermanifestaciones cutneas

    . Hernndez-Martn y A. Torrelo

    ervicio de Dermatologa, Hospital Infantil del Nino Jess, Madrid, Espana

    ecibido el 18 de enero de 2011; aceptado el 28 de febrero de 2011ccesible en lnea el 4 de mayo de 2011

    PALABRAS CLAVEVa RAS/MAPK;Rasopatas

    Resumen Las protenas de la va RAS/MAPK (mitogen activated protein kinase pathway)desempenan un papel fundamental en la proliferacin, diferenciacin, supervivencia y muertecelular. Desde hace ms de 30 anos se sabe que el 30% de los cnceres humanos presentan unamutacin somtica en alguno de los genes que codifican estas protenas. En contraste con elelevado potencial de malignidad de las mutaciones somticas, las mutaciones en la lnea ger-minal provocan anomalas en el desarrollo del individuo que, si bien dependen especficamentedel gen afectado, a menudo se superponen clnicamente. As, todos los pacientes compartenun grado variable de retraso mental o dificultades de aprendizaje, trastornos cardiacos, dis-morfismo facial, anomalas cutneas y, en algunas instancias, predisposicin al cncer. Entreestos sndromes, conocidos como rasopatas, se incluyen el sndrome de Noonan, el sndromede Costello, la neurofibromatosis 1, el sndrome LEOPARD, el sndrome cardio-facio-cutneo yel sndrome de Legius. Es interesante conocer las manifestaciones cutneas de las rasopatas,ya que estas pueden ayudar a esclarecer el diagnstico de la enfermedad. 2011 Elsevier Espana, S.L. y AEDV. Todos los derechos reservados.

    KEYWORDSRAS/Mitogenactivated proteinkinase pathway;Rasopathies

    Rasopathies: Developmental Disorders That Predispose to Cancer and SkinManifestations

    Abstract Proteins belonging to the RAS/mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway playkey roles in cell proliferation, differentiation, survival, and death. For more than 30 years nowwe have known that 30% of human cancers carry somatic mutations in genes encoding proteinsfrom this pathway. Whereas somatic mutations have a high malignant potential, germline muta-

    ado de http://http://www.actasdermo.org el 13/03/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

    tions are linked to developmental abnormalities that are often poorly clinically differentiated,although each is dependent upon the specific gene affected. Thus, all patients share varyingdegrees of mental retardation or learning difficulties, heart disease, facial dysmorphism,skin anomalies, and, in some cases, predisposition to cancer. These syndromes, known asrasopathies, include Noonan syndrome, Costello syndrome, neurofibromatosis-1, LEOPARD

    Autor para correspondencia.Correo electrnico: ahernandez hnj@yahoo.es (A. Hernndez-Martn).

    001-7310/$ see front matter 2011 Elsevier Espana, S.L. y AEDV. Todos los derechos reservados.oi:10.1016/j.ad.2011.02.010

    dx.doi.org/10.1016/j.ad.2011.02.010mailto:ahernandez_hnj@yahoo.esdx.doi.org/10.1016/j.ad.2011.02.010
  • Rasopatas: trastornos del desarrollo con predisposicin al cncer y manifestaciones cutneas 403

    syndrome, cardiofaciocutaneous syndrome, and Legius syndrome. Recognizing the skin mani-festations of rasopathies can facilitate diagnosis of these syndromes.

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    Documento descargado de http://http://www.actasdermo.org el 13/03/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

    2011 Elsevier Espaa, S.L

    La va metablica RAS/MAPK

    Los genes RAS desempenan un papel esencial en la vade senalizacin dependiente de la proteincinasa de activa-cin mitognica (MAPK), una cascada metablica encargadade regular la proliferacin, diferenciacin, supervivencia ymuerte celular. Estos genes deben su nombre a que fueroninicialmente identificados en muestras de tejido de cncerde vejiga y pulmn como secuencias homlogas de los onco-genes de los virus de los sarcomas de las ratas v-Harvey(HRAS) y Kirsten (KRAS)1. Cada uno de los genes que codi-fican las protenas de la va RAS/MAPK se localiza en uncromosoma distinto y codifica una protena diferente, porlo que su alteracin provocar tambin una enfermedaddiferente2 (tabla 1).

    La familia de protenas RAS es una subfamilia pertene-ciente a la superfamilia de protenas G pequenas, y a su vezconsta de distintos componentes como las protenas clsi-cas HRAS, KRAS, NRAS y otras como las R-RAS, TC21, M-RAS,Rap IA, Rap IB, Rap2A, Rap 2B, RaIA, and RaIB3. Las protenasRAS actan como mediadores esenciales en la transforma-cin de estmulos extracelulares en senales intracelularessegn su acoplamiento a GDP (forma inactiva) o GTP (formaactiva)4,5. La estimulacin de los receptores celulares pormedio de citocinas, canales de calcio, integrinas, recepto-res de protena G heteromrica, factores de crecimiento yotros pptidos, provoca la disociacin del GDP de la protenaRAS y el posterior acoplamiento de la misma con el GTP, quela activa y promueve la interaccin con diversos efectorescomo las protenas RAF y MEK6,7. El cambio GDP/GTP es esti-mulado por factores de intercambio de nucletido guanina(GEF) como el son-of-sevenless (SOS), el factor de liberacinde guanina del RAS (RASGRF) y la protena RAS de liberacindel guanilo (RASGRP); cuando el receptor celular es estimu-lado, este se une a un dominio SH2 de las protenas SHC,SHP2 y GRB2, las cuales reclutan al SOS intracitoplsmicoque a continuacin promueve el intercambio GDP/GTP enlas protenas RAS. Para limitar la activacin de las prote-nas RAS existe tanto una actividad GTPasa intrnseca comouna actividad GTPasa estimulada por las protenas activado-ras de GTPasa (GAPs), que determinan el intercambio de laforma activa unida a GTP a la forma inactiva unida a GDP(fig. 1). La activacin de RAS se acompana de la activacinde RAF (ARAF, BRAF, CRAF), que es la primera protena MAPKde la va metablica; a continuacin, se activa ERK1/ERK2,que son los ltimos efectores de la va con funcin sobre unagran cantidad de molculas tanto citoslicas como intranu-cleares, ltimas responsables del mantenimiento del ciclode vida celular8.

    Mutaciones germinales de los genes RAS:

    rasopatas

    La va RAS/MAPK fue inicialmente estudiada en el contextode la oncognesis, ya que su disregulacin est presente

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    AEDV. All rights reserved.

    n el 20-30% de los cnceres somticos9. A diferencia deas mutaciones somticas de la va RAS, cuyo potencial dealignidad es muy elevado, las mutaciones en la lnea ger-inal provocan anomalas en el desarrollo del individuoue, si bien dependen especficamente del gen afectado, aenudo se superponen clnicamente. As, todos los pacien-

    es afectados comparten un grado variable de retrasoental o dificultades de aprendizaje, trastornos cardiacos

    fundamentalmente estenosis pulmonar y miocardiopataipertrfica), dimorfismo facial, macrocefalia, talla baja,nomalas cutneas y, en algunas instancias, predisposicinl cncer (tabla 2). Probablemente, la superposicin clnicae debe a que cada alteracin repercute sobre el resto deos mediadores de la va RAS/MAPK, ya que, a excepcinel sndrome de LEOPARD, todas las mutaciones detecta-as hasta el momento se caracterizan por un aumento de lactividad fisiolgica de la protena mutada y el consiguientencremento de la senalizacin derivada de la misma10.

    Aunque la relacin geno-fenotpica es incierta, algunosutores proponen dividir estos sndromes neuro-cardio-acio-cutneos en tres grupos, segn el lugar de afectacine la va metablica11: a) sndromes causados por altera-in de los genes en la parte superior de la va (upstream),s decir, PTPN11, SOS1 y neurofibromina. En este grupo losacientes suelen tener un fenotipo de tipo Noonan, retrasoental leve y ms tendencia a sufrir lesiones pigmentadasue manifestaciones ectodrmicas. Adems, en el caso de laeurofibromina y el PTPN11, parece haber un riesgo ligera-ente aumentado de sufrir leucemia; b) sndromes causadosor la afectacin del gen KRAS y los genes de la parte inferiore la cascada (downstream). En este caso se afectan prin-ipalmente las funciones cognitivas, el desarrollo generalel tegumento cutneo, que muestra pliegues redundan-

    es, trastornos de la queratinizacin y anomalas del pelo.unque el riesgo de malignidad asociada es bajo, pudiera

    ncluir leucemias; y c) sndromes causados exclusivamenteor las mutaciones en el gen HRAS, cuyo mximo exponentes el sndrome de Costello. En estos pacientes destacana propensin a la propensin a fibrilacin auricular, laiperpigmentacin cutnea, los crecimientos cutneos papi-omatosos y la tendencia a los tumores de partes blandas.

    Adicionalmente, existen otras enfermedades relacio-adas con mutaciones germinales en la va RAS/MAPKomo el sndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS)12,l sndrome de malformaciones capilares y malformacionesrteriovenosas (CM-AVM)13 o la hiperplasia fibrosa gingivalipo 1 (HFG1)14, que no conllevan defectos generalizadosel desarrollo, pero que afectan a los mecanismos inmuno-gicos y la formacin de los vasos sanguneos, poniendo unaez ms de manifiesto la importancia de la va RAS/MAPK ena biologa humana.

    anifestaciones cutneas de las rasopatas

    as manifestaciones cutneas no son especficas de cadandrome. Los hallazgos dermatolgicos ms frecuentes en

  • 404 A. Hernndez-Martn, A. Torrelo

    Tabla 1 Caracterizacin biomolecular de las rasopatas

    Sndrome Gen Cromosoma Protena Funcin de laprotena

    Noonan PTPN11 12q24.1 SHP2 FosfatasaSOS1 2p22.1 SOS1 RasGEFKRAS 12p12.1 KRAS GTPasaRAF1 3p25.1 CRAF CinasaMAP2K1 15q22.31 MEK1 Cinasa

    Cardio-facio-cutneo KRAS 12p12.1 KRAS GTPasasBRAF 7q34 BRAF CinasaMAP2K1 15q22.31 MEK1 CinasaMAP2K2 19p13.3 MEK2 Cinasa

    Costello HRAS 11p15.5