RDC 31 2010 Disp e sobre a realiza o dos Estudos de ... ?· RESOLUÇÃO-RDC Nº. 31, DE 11 DE AGOSTO…

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  • RESOLUO-RDC N. 31, DE 11 DE AGOSTO DE 2010 Publicada no DOU n 154, quinta-feira, 12 de agosto de 2010, pginas 36 a 38

    Dispe sobre a realizao dos Estudos de Equivalncia Farmacutica e de Perfil de Dissoluo Comparativo.

    A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), no uso da atribuio que lhe confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto n. 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n. 354 da Anvisa, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunio realizada em 5 de agosto de 2010, adota a seguinte Resoluo e eu Diretor-Presidente determino a sua publicao:

    CAPTULO I DAS DISPOSIES PRELIMINARES

    Art. 1 Esta Resoluo dispe sobre os requisitos para a realizao dos Estudos de Equivalncia Farmacutica e de Perfil de Dissoluo Comparativo, a serem atendidos pelos Centros de Equivalncia Farmacutica e Patrocinador do Estudo. Art. 2 Definies: I - Acessrio: complemento destinado a dosar, conduzir ou executar a administrao da forma farmacutica ao paciente. Comercializado dentro da embalagem secundria, junto com o medicamento e sem o contato direto com a forma farmacutica; II - Alta Solubilidade: considerada altamente solvel a substncia ativa cuja quantidade correspondente a sua maior dose posolgica disponvel no mercado nacional solvel em 250mL ou menos de meio aquoso em uma escala de pH de 1,2-6,8 em uma temperatura de 37 1C; III - Centro de Equivalncia Farmacutica: laboratrio habilitado pela Anvisa que realiza os ensaios fsico-qumicos mnimos e, quando aplicveis, microbiolgicos ou biolgicos mnimos dos Estudos de Equivalncia Farmacutica e de Perfil de Dissoluo Comparativo, de pelo menos uma das formas farmacuticas: slidas, lquidas e semi-slidas, responsabilizando-se tcnica e juridicamente pela veracidade dos dados e informaes constantes dos estudos, nos termos desta Resoluo, sem prejuzo das atribuies do Patrocinador do Estudo; IV - Centro Responsvel pelo Estudo: centro contratado pelo Patrocinador do Estudo, responsvel pelos Estudos de Equivalncia Farmacutica e de Perfil de Dissoluo Comparativo; V - Certificado de Equivalncia Farmacutica: documento elaborado pelo Centro de Equivalncia Farmacutica que atesta os resultados e conclui sobre o Estudo de Equivalncia Farmacutica, excluindo os dados brutos; VI - Certificado de Perfil de Dissoluo Comparativo: documento elaborado pelo Centro de Equivalncia Farmacutica que atesta os resultados e conclui sobre o Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo, excluindo os dados brutos;

  • VII - Dados Brutos: todos os registros e evidncias que resultam de observaes originais e das atividades de um determinado estudo. Podem incluir registros de dados, tabelas, cromatogramas, espectros, fotografias, dados manuscritos, dados eletrnicos, entre outros; VIII - Dissoluo muito rpida: dissoluo mdia de no mnimo 85% da substncia ativa em at 15 minutos; IX - Dissoluo rpida: dissoluo mdia de no mnimo 85% da substncia ativa em at 30 minutos; X - Ensaios Informativos: ensaios analticos preconizados na monografia individual ou nos mtodos gerais de compndios oficiais ou, ainda, em normas e regulamentos aprovados/referendados pela Anvisa, para os quais no exista especificao definida, cujos resultados no devem ser utilizados para fins de comparao entre os Medicamentos Teste e de Referncia/Comparador no Estudo de Equivalncia Farmacutica. Para tais ensaios, o medicamento teste deve cumprir com suas prprias especificaes; XI - Estudo de Equivalncia Farmacutica: conjunto de ensaios fsico-qumicos e, quando aplicveis, microbiolgicos e biolgicos, que comprovam que dois medicamentos so Equivalentes Farmacuticos; XII - Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo: ensaio analtico com coletas em mltiplos pontos para a avaliao da dissoluo de uma determinada substncia ativa comparando duas formulaes; XIII - Equivalentes Farmacuticos: so medicamentos que possuem mesma forma farmacutica, mesma via de administrao e mesma quantidade da mesma substncia ativa, isto , mesmo sal ou ster da molcula teraputica, podendo ou no conter excipientes idnticos, desde que bem estabelecidos para a funo destinada. Devem cumprir com os mesmos requisitos da monografia individual da Farmacopia Brasileira, preferencialmente, ou com os de outros compndios oficiais, normas ou regulamentos especficos aprovados/referendados pela Anvisa ou, na ausncia desses, com outros padres de qualidade e desempenho. Formas farmacuticas de liberao modificada que requerem reservatrio ou excesso podem conter ou no a mesma quantidade da substncia ativa, desde que liberem quantidades idnticas da mesma substncia ativa em um mesmo intervalo posolgico; XIV - Forma Farmacutica: estado final de apresentao que os princpios ativos farmacuticos possuem, aps uma ou mais operaes farmacuticas executadas com a adio de excipientes apropriados ou sem a adio de excipientes, a fim de facilitar a sua utilizao e obter o efeito teraputico desejado, com caractersticas apropriadas a uma determinada via de administrao; XV - Forma Farmacutica de Liberao Imediata: forma farmacutica em que a dose total da substncia ativa disponibilizada rapidamente aps sua administrao. Em ensaios in vitro apresenta, em geral, dissoluo mdia de no mnimo 75% da substncia ativa em at 45 minutos. Tal forma farmacutica pode ainda apresentar tipos de dissolues diferenciadas em rpida e muito rpida; XVI - Forma Farmacutica de Liberao Prolongada: forma farmacutica que apresenta liberao modificada em que a substncia ativa disponibilizada gradualmente da forma farmacutica por um perodo de tempo prolongado;

  • XVII - Forma Farmacutica de Liberao Retardada: forma farmacutica que apresenta liberao modificada em que a substncia ativa liberada em um tempo diferente daquele imediatamente aps a sua administrao. As preparaes gastro-resistentes so consideradas forma de liberao retardada, pois so destinadas a resistir ao fluido gstrico e liberar a substncia ativa no fluido intestinal; XVIII - Medicamento Comparador: medicamento submetido ao Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo para fins de mudanas ps-registro de medicamentos, conforme legislao especfica, com o qual o Medicamento Teste ser comparado; XIX - Medicamento de Referncia: medicamento inovador registrado no rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria e comercializado no Pas, cuja eficcia, segurana e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao rgo federal competente, por ocasio do registro; XX - Medicamento Teste: medicamento submetido aos Estudos de Equivalncia Farmacutica e de Perfil de Dissoluo Comparativo; XXI - Mtodo de Dissoluo Discriminativo: mtodo capaz de evidenciar mudanas significativas nas formulaes e nos processos de fabricao dos medicamentos testados que podem afetar o desempenho da formulao; XXII - Patrocinador do Estudo: pessoa jurdica, pblica ou privada, que apia financeiramente os Estudos de Equivalncia Farmacutica e de Perfil de Dissoluo Comparativo, co-responsvel tcnica e juridicamente, juntamente com o Centro Responsvel pelo Estudo, pela veracidade dos dados e informaes constantes dos estudos; XXIII - Protocolo de Estudo de Equivalncia Farmacutica: documento elaborado pelo Centro de Equivalncia Farmacutica que detalha a maneira como ser realizado o Estudo de Equivalncia Farmacutica; XXIV - Protocolo de Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo: documento elaborado pelo Centro de Equivalncia Farmacutica que detalha a maneira como ser realizado o Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo; XXV - Protocolo de Validao Parcial de Mtodos Analticos: documento elaborado pelo Centro de Equivalncia Farmacutica que detalha a maneira como ser realizada a Validao Parcial de Mtodos Analticos; XXVI - Relatrio de Estudo de Equivalncia Farmacutica: documento elaborado pelo Centro de Equivalncia Farmacutica que atesta os resultados e conclui sobre o Estudo de Equivalncia Farmacutica, incluindo os dados brutos; XXVII - Relatrio de Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo: documento elaborado pelo Centro de Equivalncia Farmacutica que atesta os resultados e conclui sobre o Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo, incluindo os dados brutos;

  • XXVIII - Relatrio de Validao Parcial de Mtodos Analticos: documento elaborado pelo Centro de Equivalncia Farmacutica que atesta os resultados e conclui sobre a Validao Parcial de Mtodos Analticos, incluindo os dados brutos; XXIX - Substncia Qumica de Referncia Farmacopica (SQR): substncia ou mistura de substncias estabelecidas e distribudas por farmacopias ou instituies pblicas oficiais autorizadas, possuindo alto grau de pureza e uniformidade. So planejadas para uso em ensaios qumicos e fsicos, nos quais suas propriedades so comparadas com as dos produtos que esto sendo analisados; XXX - Substncia Qumica de Referncia Caracterizada (SQT): material de referncia no estabelecido por farmacopias ou instituies pblicas oficiais autorizadas, devendo possuir alto grau de pureza e uniformidade. Deve ser cuidadosamente analisada em sua identificao, caracterizao, impurezas e anlise quantitativa; e XXXI - Validao Parcial de Mtodo Analtico: avaliao de alguns parmetros de validao de mtodos analticos, quando houver transferncia de metodologia do Patrocinador do Estudo para o Centro de Equivalncia Farmacutica.

    CAPTULO II DO ESTUDO DE EQUIVALNCIA FARMACUTICA

    Seo I

    Das Consideraes Gerais do Estudo de Equivalncia Farmacutica

    Art. 3 O Estudo de Equivalncia Farmacutica deve ser realizado: I - por Centro de Equivalncia Farmacutica devidamente habilitado pela Anvisa para essa finalidade, previamente realizao do Estudo de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalncia, quando aplicvel forma farmacutica; II - comparando, simultaneamente, Medicamento Teste e Medicamento de Referncia; e III - com lotes dentro do prazo de validade. 1 Os medicamentos j registrados na Anvisa devem estar acondicionados em suas embalagens comerciais. 2 No caso de realizao de estudos com lotes-piloto, os medicamentos devem estar acondicionados, no mnimo, em sua embalagem primria, devidamente identificada conforme legislao vigente, incluindo acessrio, se aplicvel. 3 O Estudo de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalncia, a que se refere o inciso I, deve utilizar obrigatoriamente os mesmos lotes dos Medicamentos Teste e de Referncia empregados no Estudo de Equivalncia Farmacutica.

  • Art. 4 O Estudo de Equivalncia Farmacutica pode ser realizado com medicamentos que se apresentem na forma de comprimido revestido/drgea, cujo Medicamento de Referncia seja comprimido simples ou vice-versa, desde que o revestimento no controle a liberao da substncia ativa. Art. 5 No caso de formas farmacuticas administradas como gotas, deve ser determinado o nmero de gotas que corresponde a 1mL, indicando-se a quantidade de substncia ativa por gota. Pargrafo nico. A diferena permitida em relao ao nmero determinado de gotas por mililitro do Medicamento Teste de at mais ou menos 10% em relao ao valor nominal declarado na bula do Medicamento de Referncia. Art. 6 No aceito Estudo de Equivalncia Farmacutica realizado com Medicamentos Teste e de Referncia acondicionados em embalagens primrias destinadas a dosar/conduzir/executar a administrao de suas formas farmacuticas ou que contenham acessrios que exijam ensaios especficos diferentes. Exemplo: soluo oral que utiliza colher de medida, que no exige ensaio de gotejamento, no pode ser comparada com soluo oral utilizando frasco gotejador, que exige o ensaio de gotejamento.

    Art. 7 Para as formas farmacuticas isentas do Estudo de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalncia, conforme disposto em normas e regulamentos especficos aprovados/referendados pela Anvisa, a diferena de teor entre os Medicamentos Teste e de Referncia pode ser superior a 5%, desde que ambos estejam dentro da especificao do mtodo analtico adotado. Art. 8 Para as formas farmacuticas no-isentas do Estudo de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalncia, recomenda-se que a diferena de teor da substncia ativa entre os Medicamentos Teste e de Referncia no seja superior a 5%.

    Seo II

    Dos Critrios para a Realizao do Estudo de Equivalncia Farmacutica

    Art. 9 Os Medicamentos Teste e de Referncia devem cumprir, em sua totalidade, com os requisitos da monografia individual da Farmacopia Brasileira, preferencialmente, ou com os de outros compndios oficiais, normas ou regulamentos especficos aprovados/referendados pela Anvisa, quando aplicveis, complementados com os ensaios descritos em mtodos gerais da Farmacopia Brasileira e de outros compndios oficiais para a forma farmacutica em estudo. Art. 10. Na ausncia de monografia descrita em compndio oficial, normas ou regulamentos especficos aprovados/referendados pela Anvisa, deve-se utilizar mtodo analtico validado pelo Patrocinador do Estudo ou Centro de Equivalncia Farmacutica. 1 No caso citado no caput desse artigo, o Estudo de Equivalncia Farmacutica deve ser complementado com os ensaios descritos em mtodos gerais da Farmacopia Brasileira e de outros compndios oficiais, normas ou regulamentos especficos aprovados/referendados pela Anvisa, para a forma farmacutica em estudo. 2 Os Medicamentos Teste e de Referncia devem cumprir com as mesmas especificaes e os resultados dos ensaios no informativos do Medicamento Teste devem ser comparativos aos do Medicamento de Referncia.

  • Art. 11. Quando o mtodo analtico for transferido pelo Patrocinador do Estudo, o Centro de Equivalncia Farmacutica deve realizar a validao parcial desse mtodo, previamente ao Estudo de Equivalncia Farmacutica. Pargrafo nico. A validao parcial deve cumprir com os requisitos dispostos no anexo I desta Resoluo e seus parmetros devem observar as normas e regulamentos especficos aprovados/referendados pela Anvisa. Art. 12. No aceito Estudo de Equivalncia Farmacutica em que se utilizem mtodos e especificaes de monografias de diversos compndios oficiais para um mesmo estudo. Pargrafo nico. Quando a Farmacopia Brasileira ou outro compndio oficial apresenta monografia para determinado medicamento em que no esto contemplados todos os ensaios necessrios para a comprovao de equivalncia farmacutica, o estudo deve ser complementado por ensaios de outro compndio oficial, normas ou regulamentos aprovados/referendados pela Anvisa ou de outros padres de qualidade aplicveis utilizando mtodo validado. Art. 13. So considerados ensaios informativos para fins de equivalncia farmacutica: I - aspecto; II - viscosidade; III - densidade; IV - valor do peso mdio; ou V valor do volume mdio. 1 As variaes do peso mdio e do volume mdio para cada medicamento testado no so informativas e as especificaes farmacopicas devem ser cumpridas. 2 Os ensaios mencionados nesse artigo no so tratados como informativos quando forem importantes para a determinao da qualidade, segurana e eficcia dos medicamentos ou apresentarem especificaes descritas em compndios oficiais, normas ou regulamentos aprovados/referendados pela Anvisa. Art. 14. Na ausncia de mtodo de dissoluo descrito em compndio oficial, normas ou regulamentos especficos aprovados/referendados pela Anvisa, de responsabilidade do Patrocinador do Estudo o relatrio de desenvolvimento e validao do mtodo de dissoluo que deve ser realizado conforme preconizado em guias nacionais e internacionais e conter dados que demonstrem que o mtodo discriminativo. I - o Centro Responsvel pelo Estudo deve arquivar cpia do relatrio de desenvolvimento do mtodo de dissoluo fornecido pelo Patrocinador do Estudo;

  • II - o Centro Responsvel pelo Estudo deve proceder validao parcial do mtodo de dissoluo desenvolvido e transferido pelo Patrocinador do Estudo; e III - o relatrio de desenvolvimento de dissoluo deve conter, no mnimo, as seguintes informaes: a) avaliao quantitativa da solubilidade da substncia ativa na faixa de pH fisiolgico (1,2 a 6,8), considerando a temperatura de 37C 1C, conforme, por exemplo, o mtodo de diagrama de fase para anlise de solubilidade. A avaliao requer que quantidades crescentes da substncia ativa sejam testadas em volume fixo de, pelo menos, trs diferentes meios como, por exemplo, em pH 1,2; 4,5 e 6,8; b) demonstrao de que o meio de dissoluo o mais adequado substncia ativa na forma farmacutica em estudo. A demonstrao requer a investigao de curvas de dissoluo na faixa de pH fisiolgico (1,2 a 6,8), como, por exemplo, em pH 1,2; 4,5 e 6,8, considerando a temperatura de 37C 1C; c) demonstrao de que o aparato, a rotao e os filtros utilizados no procedimento de coleta de amostras so os mais adequados substncia ativa e forma farmacutica em estudo; d) justificativa da necessidade da utilizao de ncoras, quando aplicvel; e) comprovao da necessidade de uso de tensoativos, bem como da quantidade empregada, quando aplicvel; f) demonstrao e justificativa da escolha do valor de Q (quantidade de substncia ativa dissolvida expressa como porcentagem do valor rotulado da dose unitria); e g) justificativa da necessidade da aplicao de mtodo de deaerao, quando aplicvel. 1 O relatrio de desenvolvimento do mtodo de dissoluo tambm pode ser adotado quando o mtodo de dissoluo descrito em compndio oficial, normas ou regulamentos especficos aprovados/referendados pela Anvisa, no adequado para o produto, desde que devidamente comprovado. 2 O pH do meio de dissoluo deve contemplar a faixa fisiolgica (1,2 a 6,8). Caso seja necessria a utilizao de outra faixa de pH, essa deve ser justificada no relatrio de desenvolvimento do mtodo de dissoluo. 3 O Patrocinador do Estudo pode contratar Centro de Equivalncia Farmacutica habilitado pela Anvisa para o desenvolvimento e validao do mtodo de dissoluo. Art. 15. O Estudo de Equivalncia Farmacutica de sprays e aerossis nasais e pulmonares deve ser realizado conforme compndios oficiais, normas ou regulamentos especficos aprovados/referendados pela Anvisa. Art. 16. Para sprays e aerossis administrados por via no contemplada no artigo 15, devem ser realizados os ensaios farmacopicos para a forma farmacutica em questo. Exemplo: para soluo spray administrado por via dermatolgica devem ser realizados todos os ensaios da monografia individual e mtodos gerais preconizados para a forma farmacutica soluo.

  • Pargrafo nico. Quando os medicamentos citados no caput desse artigo possurem dose definida em sua posologia, tambm deve ser comprovada a concentrao da substncia ativa por dose.

    CAPTULO III

    DO ESTUDO DE PERFIL DE DISSOLUO COMPARATIVO

    Seo I Das Consideraes Gerais do Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo

    Art. 17. O Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo deve ser realizado: I - por Centro de Equivalncia Farmacutica devidamente habilitado pela Anvisa para essa finalidade, previamente ao Estudo de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalncia, quando aplicvel; II - utilizando o mesmo mtodo de dissoluo empregado no Estudo de Equivalncia Farmacutica, quando aplicvel; III utilizando os mesmos lotes dos Medicamentos Teste e de Referncia empregados nos Estudos de Equivalncia Farmacutica e de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalncia, quando aplicveis; IV - simultaneamente entre Medicamento Teste e Medicamento de Referncia/Comparador; e V - com lotes dentro do prazo de validade. 1 Os medicamentos j registrados na Anvisa devem estar acondicionados em suas embalagens comerciais. 2 No caso de realizao de estudos com lotes-piloto, os medicamentos devem estar acondicionados, no mnimo, em sua embalagem primria, devidamente identificada conforme legislao vigente. 3 Nos casos de ps-registro, em que o Estudo de Equivalncia Farmacutica no aplicvel, o Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo deve ser realizado utilizando mtodo de dissoluo descrito na Farmacopia Brasileira, preferencialmente, ou em outros compndios oficiais, normas ou regulamentos especficos aprovados/referendados pela Anvisa. Na ausncia de monografia publicada em compndio oficial, normas ou regulamentos especficos aprovados/referendados pela Anvisa, proceder conforme os critrios do artigo 14 desta Resoluo. Art. 18. Para formas farmacuticas de liberao prolongada, a coleta de amostra deve ser representativa do processo de dissoluo em, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que ambos os medicamento apresentem dissoluo de 80% da substncia ativa ou o plat seja alcanado. Art. 19. Para formas farmacuticas de liberao retardada deve ser realizada dissoluo em meio HCl 0,1N durante 2 horas (etapa cida), seguida de dissoluo em meio tampo. Aps o momento em que se coloca o medicamento no meio tampo, a coleta de amostra deve ser representativa do processo de

  • dissoluo em, por exemplo, 15, 30, 45, 60 e 120 minutos at que ambos os medicamentos apresentem dissoluo de 80% da substncia ativa ou o plat seja alcanado. Art. 20. O Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo pode ser realizado com medicamentos que se apresentem na forma de comprimido revestido/drgea, cujo Medicamento de Referncia/Comparador seja comprimido simples ou vice-versa, desde que o revestimento no controle o mecanismo de liberao da substncia ativa. Art. 21. Quando o resultado do Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo for no semelhante, a comprovao da equivalncia teraputica entre os Medicamentos Teste e de Referncia/Comparador pode, a critrio da Anvisa, ser baseada no resultado do Estudo de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalncia. Art. 22. No se aplica a realizao do Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo para as seguintes formas farmacuticas: I - ps, granulados e formas farmacuticas efervescentes que ao serem reconstitudos tornam-se solues; II - semi-slidos, excetuando-se supositrios; III - formas farmacuticas administradas como sprays ou aerossis nasais ou pulmonares de liberao imediata; IV - gases; ou V - lquidos, exceto suspenses. 1 Para as formas farmacuticas citadas, quando houver metodologia de dissoluo descrita em compndio oficial, normas ou regulamentos especficos aprovados/referendados pela Anvisa, o Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo, ou ensaio complementar a critrio da Anvisa, deve ser realizado. 2 Para as formas farmacuticas no citadas, deve ser realizado o Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo.

    Seo II Da Comparao de Perfis de Dissoluo

    Art. 23. A comparao de perfis de dissoluo til nos casos em que se deseja conhecer o comportamento de dois medicamentos antes de submet-los a Estudo de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalncia, para iseno de menores dosagens desses estudos e para alteraes ps-registro. Art. 24. Nesta comparao avalia-se a curva como um todo empregando o Mtodo Modelo Independente Simples.

  • I - um Mtodo Modelo Independente Simples aquele que emprega um fator de diferena (F1) e um fator de semelhana (F2). Nos termos desta Resoluo, os perfis de dissoluo comparativos so avaliados apenas utilizando-se o clculo do fator de semelhana (F2); e II - o fator F2 corresponde a uma medida de semelhana entre as porcentagens dissolvidas de ambos os perfis:

    ( )

    +=

    =

    1001

    1log5025,0

    1

    2n

    t

    TtRtn

    F

    onde: n = nmero de tempos de coleta considerados para fins de clculo de F2; Rt = valor de porcentagem dissolvida no tempo t, obtido com o Medicamento de Referncia ou Comparador; Tt = valor de porcentagem dissolvida do Medicamento Teste ou da formulao alterada, no tempo t. Pargrafo nico. O fator de semelhana (F2) somente deve ser calculado quando as condies do ensaio de dissoluo forem exatamente as mesmas empregadas na avaliao dos Medicamentos Teste e de Referncia/Comparador.

    Subseo I

    Do Procedimento para Comparao de Perfis de Dissoluo

    Art. 25. A comparao de perfis de dissoluo deve seguir os seguintes procedimentos: I - empregar doze unidades do Medicamento Teste e doze unidades do Medicamento de Referncia/Comparador; e II - calcular o fator F2 utilizando a equao apresentada no inciso II do Art. 24. Art. 26. Para que dois perfis de dissoluo sejam considerados semelhantes, devem atender aos seguintes critrios: I - os Medicamentos Teste e de Referncia/Comparador devem apresentar tipos de dissolues correspondentes. Por exemplo, se o Medicamento de Referncia/Comparador apresentar dissoluo mdia de 85% em 30 minutos (dissoluo rpida) o Medicamento Teste deve apresentar tambm dissoluo rpida; II - o valor do fator de semelhana (F2) deve estar compreendido entre 50 a 100; III - os tempos de coleta devem ser os mesmos para as duas formulaes; III - o nmero de pontos de coleta deve ser representativo do processo de dissoluo at que se obtenha plat na curva, sendo obrigatria a quantificao de amostras de, no mnimo, cinco tempos de coleta; IV - para fins de clculo F2, utilizar, no mnimo, os trs primeiros pontos, excluindo o tempo zero; V - para fins de clculo F2, incluir apenas um ponto da curva aps ambos os medicamentos atingirem a mdia de 85% de dissoluo; e

  • VI - para permitir o uso de mdias, os coeficientes de variao para os primeiros pontos de coleta no podem exceder 20%. Para os demais pontos considera-se o mximo de 10%. So considerados como primeiros pontos de coleta o correspondente a 40% do total de pontos coletados. Por exemplo, para um perfil de dissoluo com cinco tempos de coleta, consideram-se primeiros pontos os dois primeiros tempos de coleta. Pargrafo nico. Quando a substncia ativa apresentar alta solubilidade e a formulao for de liberao imediata, apresentando dissoluo muito rpida para ambos os medicamentos, o fator F2 perde o seu poder discriminativo e, portanto, no necessrio calcul-lo. Nesses casos deve-se comprovar a dissoluo muito rpida dos produtos, por meio do grfico da curva, realizando coletas em, por exemplo: 5, 10, 15, 20 e 30 minutos. O coeficiente de variao no ponto de 15 minutos que no pode exceder 10%.

    CAPTULO IV

    DAS AMOSTRAS PARA A REALIZAO DOS ESTUDOS DE EQUIVALNCIA FARMACUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUO COMPARATIVO

    Art. 27. A quantidade de amostras a ser adquirida pelo Centro deve possibilitar um Estudo completo de Equivalncia Farmacutica e de Perfil de Dissoluo Comparativo e um reteste. 1 O prazo para a reteno dos lotes deve ser correspondente a, no mnimo, um ano aps o prazo de validade do medicamento que expire por ltimo. 2 Para as formas farmacuticas estreis, obrigatria a realizao dos ensaios de esterilidade e endotoxina bacteriana ou pirognio no Estudo de Equivalncia Farmacutica, tanto para o Medicamento Teste como para o Medicamento de Referncia/Comparador. As amostras de reteno referentes a esses ensaios so dispensadas para o Medicamento de Referncia/Comparador.

    CAPTULO V DAS SUBSTNCIAS QUMICAS DE REFERNCIA PARA REALIZAO DOS ESTUDOS DE

    EQUIVALNCIA FARMACUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUO COMPARATIVO

    Art. 28. Deve-se utilizar Substncia Qumica de Referncia (SQR) oficializada pela Farmacopia Brasileira, preferencialmente, ou por outros compndios oficiais. Art. 29. No caso da inexistncia da SQR, ser admitido o uso de Substncia Qumica de Trabalho (SQT), desde que sejam devidamente determinados: identidade, teor, perfil quantitativo de impurezas e, quando aplicveis, perfil qualitativo de impurezas e outros ensaios especficos. 1 de responsabilidade do Patrocinador do Estudo ou do Centro Responsvel pelo Estudo garantir a confiabilidade dos dados da SQT, por meio de uma anlise crtica de seu laudo analtico. 2 O prazo de validade da SQT deve respeitar o prazo de validade da matria-prima determinado por seu fabricante. No so permitidas revalidaes da matria-prima pelo Patrocinador do Estudo e/ou Centro de Equivalncia Farmacutica, com o objetivo de extenso do prazo de validade da SQT.

    CAPTULO VIII

  • DOS CERTIFICADOS DOS ESTUDOS DE EQUIVALNCIA FARMACUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUO COMPARATIVO

    Art. 30. O Certificado do Estudo de Equivalncia Farmacutica deve obedecer aos seguintes critrios: I - quando houver especificaes quantificveis, os resultados dos ensaios devem ser descritos como grandezas numricas em unidades preconizadas pelos compndios oficiais ou pelo Sistema Internacional de Medidas. No so aceitos resultados descritos como conforme, de acordo ou outros; II - para o ensaio de esterilidade, admite-se a descrio dos resultados somente como: estril ou no estril; III - nos ensaios de dissoluo, desintegrao, peso mdio, volume mdio, dureza e uniformidade de doses unitrias devem ser informados: mdia, resultados mnimo e mximo e, quando aplicvel, desvio padro relativo/limite de variao, tanto para o Medicamento Teste quanto para o Medicamento de Referncia/Comparador; IV - nos resultados do ensaio de aspecto, devem ser descritas as caractersticas dos Medicamentos Teste e de Referncia/Comparador, tais como: formato, dimenso, cor, presena de sulcos, presena de revestimento, gravaes, odor caracterstico ou outras que permitam identificar as amostras; V - para metodologias descritas em compndios oficiais, no campo Referncias Bibliogrficas do Certificado deve ser reportada a referncia do compndio adotado com, no mnimo, o ano, o fascculo, a edio e a pgina. Quando o compndio utilizado for eletrnico, dispensa-se a informao do nmero da pgina; e VI - para metodologias no descritas em compndios oficiais, no campo Referncias Bibliogrficas do Certificado deve ser reportado o cdigo de identificao da metodologia analtica adotada, bem como o cdigo de identificao do respectivo Relatrio de Validao. Art. 31. O Certificado do Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo deve obedecer aos seguintes critrios: I - no campo Especificao do Mtodo de Quantificao, alm das especificaes do mtodo, deve ser reportado o critrio de aceitao do ensaio; II - para metodologias descritas em compndios oficiais, no campo Referncias Bibliogrficas do Certificado deve ser reportada a referncia do compndio adotado com, no mnimo, o ano, o fascculo, a edio e a pgina. Quando o compndio utilizado for eletrnico, dispensa-se a informao do nmero da pgina; e III - para metodologias no descritas em compndios oficiais, no campo Referncias Bibliogrficas do Certificado deve ser reportado o cdigo de identificao da metodologia analtica adotada, bem como o cdigo de identificao do respectivo Relatrio de Validao.

    CAPTULO IX DAS DISPOSIES FINAIS

  • Art. 32. O Patrocinador do Estudo deve encaminhar Anvisa o Certificado do Estudo de Equivalncia Farmacutica e de Perfil de Dissoluo Comparativo, conforme modelos disponveis no stio eletrnico da Anvisa.

    Art. 33. Devem estar disposio da Anvisa e do Patrocinador do Estudo os Protocolos e Relatrios dos Estudos de Equivalncia Farmacutica, Perfil de Dissoluo Comparativo, Validao e de Validao Parcial de Mtodos Analticos, bem como os dados brutos e estatsticos da avaliao de cada ensaio com os Medicamentos Teste e de Referncia/Comparador. Pargrafo nico. de responsabilidade do Centro Responsvel pelo Estudo o arquivamento de toda a documentao citada no caput do artigo. Art. 34. Documentao e ensaios adicionais podem ser solicitados a qualquer momento pela Anvisa para complementao da avaliao dos Estudos de Equivalncia Farmacutica, Perfil de Dissoluo Comparativo, Validao e Validao Parcial de Mtodos Analticos. Art. 35. Os Centros de Equivalncia Farmacutica devem observar as normas e regulamentos tcnicos em vigor. Art. 36. Esta Resoluo entra em vigor aps 60 dias de sua publicao oficial. Art. 37. Fica revogada a Resoluo-RE n. 310, de 1 de setembro de 2004.

    DIRCEU RAPOSO DE MELLO

  • ANEXO I REQUISITOS PARA A VALIDAO PARCIAL DE MTODOS ANALTICOS

    1. Os ensaios submetidos validao parcial so classificados em quatro categorias segundo sua finalidade, conforme Tabela 1. Tabela 1: classificao das categorias, segundo a finalidade dos ensaios: Categoria Ensaios

    I Ensaios cuja finalidade o doseamento do(s) ativo(s) do(s) medicamento(s) em estudo. Esto includos nessa categoria: doseamento (teor) e uniformidade de doses unitrias.

    II Ensaios para quantificao de substncias qumicas presentes em menor quantidade nos medicamentos testados. Esto includos nessa categoria: quantificao de impurezas e substncias relacionadas.

    III Testes de desempenho (por exemplo: dissoluo, perfil de dissoluo, liberao do ativo).

    IV Ensaios de identificao da substncia ativa em uma formulao, no sendo necessria sua quantificao.

    2. Para cada categoria de ensaio, a respectiva metodologia ser considerada validada parcialmente, desde que avaliados o conjunto de parmetros relacionados na Tabela 2. Tabela 2: parmetros necessrios para a validao parcial do mtodo analtico, segundo a categoria do ensaio:

    Categoria II

    Parmetro Categoria I Quantitativo ou Semi-

    Quantitativo

    Ensaio limite

    Categoria III Categoria IV

    Especificidade Sim* No No Sim Sim* Linearidade Sim Sim No Sim No Intervalo Sim Sim No Sim No Preciso Repetibilidade

    Sim Sim No Sim No

    Intermediria Sim Sim No Sim No Limite de deteco

    No No Sim No No

    Limite de quantificao

    No Sim No No No

    Exatido Sim Sim No Sim No * O Centro deve solicitar o placebo ou adquirir cpia da documentao referente a esse parmetro realizado pelo patrocinador na validao do mtodo.

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