RDC nº 210, de 04 de agosto de 2003

  • Published on
    12-Dec-2016

  • View
    216

  • Download
    4

Transcript

  • Agncia Nacional de Vigilncia Sanitriawww.anvisa.gov.br

    Resoluo - RDC n 210, de 04 de agosto de 2003D.O.U de 14/08/2003

    A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da Anvisa, aprovado pelo Decreto no. 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alnea b, 1 do Regimento Interno aprovado pelaPortaria no. 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunio realizada em 30 de julho de 2003,

    considerando a Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976;

    considerando o Decreto n 79.094, de 5 de janeiro de 1977;

    considerando a Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999;

    considerando a necessidade de atualizar as Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos, com o objetivo de acompanhamento do desenvolvimento de novas tecnologias, nos ltimos anos, e a relevncia de documentos nacionais e internacionais a respeito do tema;

    considerando as recomendaes da Organizao Mundial da Sade (OMS), sobreCertificao de Qualidade de Produtos Farmacuticos, objeto do comrcio internacional;

    considerando a necessidade de padronizar as aes de Vigilncia Sanitria;

    adota a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao:

    Art. 1 Determinar a todos os estabelecimentos fabricantes de medicamentos, ocumprimento das diretrizes estabelecidas no Regulamento Tcnico das Boas Prticas para aFabricao de Medicamentos, conforme ao Anexo I da presente Resoluo .

    Art. 2 Instituir e aprovar a Classificao e Critrios de Avaliao dos itens constantes do Roteiro de Inspeo para Empresas Fabricantes de Medicamentos, com base no risco potencial de qualidade e segurana, inerentes aos processos produtivos de medicamentos, conforme Anexo II desta Resoluo.

    Art. 3 Instituir como norma de inspeo para fins da verificao do cumprimento das Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos, para os rgos de vigilncia sanitria do Sistema nico de Sade, o Roteiro de Inspeo para Empresas Fabricantes de Medicamentos, conforme Anexo III desta Resoluo.

    Art. 4 As empresas fabricantes de medicamentos devem proceder auto-inspees,conforme o Regulamento Tcnico das Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos e oRoteiro de Inspeo em Indstria Farmacutica, previstos nesta Resoluo, como parte dasmedidas necessrias implementao das mesmas.

  • Pargrafo nico. Os relatrios de auto-inspees, de que trata este artigo, devem estardisponveis, para serem entregues e/ou enviados imediatamente aos rgos de fiscalizao,sempre que solicitados por estes, formalmente.

    Art. 5 Fica revogada a Resoluo - RDC n 134, de 13 de julho de 2001.

    Art. 6 Fica revogada os Anexos A, B, I e L da Portaria - n 500, de 9 de outubro de 1997.

    Art. 7 As atualizaes desta Resoluo, com vistas ao acompanhamento dodesenvolvimento de novas tecnologias, no setor farmacutico, devem ser aprovadas pela Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, e publicadas em Dirio Oficial da Unio.

    Art. 8 A inobservncia ou desobedincia ao disposto na presente Resoluo configurainfrao de natureza sanitria, na forma da Lei n 6437, de 20 de agosto de 1977, sujeitando o infrator s penalidades previstas nesse diploma legal.

    Art. 9 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.

    CLUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES

    ANEXO I

    REGULAMENTO TCNICO DAS BOAS PRTICAS PARA A FABRICAO DE MEDICAMENTOSndice

    A. CONSIDERAES GERAIS

    1. Glossrio

    B. PRIMEIRA PARTE: Gerenciamento da Qualidade na Fabricao de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais.

    1. Garantia da Qualidade

    2. Boas Prticas de Fabricao para Medicamentos (BPF)

    3. Controle de Qualidade

    4. Sanitizao e Higiene

    5. Validao

    6. Reclamaes

    7. Recolhimento de Produtos

    8. Contrato de Fabricao e/ou de Anlise

    9. Auto-Inspeo e Auditoria da Qualidade

    9.1 Equipe de auto-inspeo

    9.2 Freqncia de auto-inspeo

  • 9.3 Relatrio de auto-inspeo

    9.4 Aes de acompanhamento

    9.5 Auditoria da qualidade

    9.6 Auditoria de fornecedores

    10. Pessoal

    10.1 Generalidades

    10.2 Pessoal Principal

    10.3 Treinamento

    10.4 Sade, Higiene, Vesturio e Conduta

    11. Instalaes

    11.1 Generalidades

    11.2 reas auxiliares

    11.3 reas de armazenamento

    11.4 rea de pesagem

    11.5 rea de produo

    11.6 rea de controle de qualidade

    12. Equipamentos

    13. Materiais

    13.1 Generalidades

    13.2 Matrias-primas

    13.3 Materiais de embalagem

    13.4 Produtos intermedirios e produtos a granel

    13.5 Produtos terminados

    13.6 Materiais e produtos reprovados e devolvidos

    13.7 Produtos recolhidos

    13.8 Produtos devolvidos

    13.9 Reagentes e meios de cultura

  • 13.10 Padres de referncia

    13.11 Materiais residuais

    13.12 Materiais diversos

    14. Documentao

    14.1 Aspectos gerais

    14.2 Rtulos

    14.3 Especificaes e procedimentos de ensaio de controle de qualidade

    14.4 Especificaes para matrias-primas e materiais de embalagem

    14.5 Especificaes para produtos intermedirios e produtos a granel

    14.6 Especificaes para produtos terminados

    14.7 Frmula mestra / Frmula padro

    14.8 Instrues de embalagem

    14.9 Registros dos lotes de produo

    14.10 Registros de embalagem dos lotes

    14.11 Procedimentos Operacionais Padro POPs e seus registros

    B. SEGUNDA PARTE: Boas Prticas na Produo e Controle de Qualidade15. Boas prticas de produo

    15.1 Aspectos Gerais

    15.2 Preveno de contaminao cruzada e de contaminao bacteriana na produo.

    15.3 Operaes de produo: produtos intermedirios e a granel

    15.4 Operaes de embalagem

    16. Boas prticas de controle de qualidade

    16.1 Controle de matrias-primas, de produtos intermedirios, a granel e terminados16.2 Ensaios necessrios

    16.3 Controle em processo

    16.4 Produtos terminados

  • 16.5 Reviso dos registros de produo

    16.6 Estudo de estabilidade

    C. TERCEIRA PARTE: Diretrizes Suplementares

    17. Produtos estreis

    17.1 Aspectos gerais

    17.2 Produo de produtos estreis

    17.3 Produtos com esterilizao final

    17.4 Produtos esterilizados por filtrao

    17.5 Produtos estreis preparados a partir de matrias-primas estreis, em condies asspticas17.6 Pessoal

    17.7 Instalaes

    17.8 Equipamentos

    17.9 Sanitizao

    17.10 Produo

    17.11 Esterilizao

    17.12 Esterilizao por calor

    17.13 Esterilizao por calor mido

    17.14 Esterilizao por calor seco

    17.15 Esterilizao por radiao

    17.16 Esterilizao por xido de etileno

    17.17 Filtrao de medicamentos que no podem ser esterilizados em seus recipientes finais17.18 Finalizao das etapas de fabricao

    17.19 Controle de qualidade

    18. Produtos biolgicos

    18.1 Alcance

    18.2 Glossrio

    18.3 Consideraes gerais

  • 18.4 Pessoal

    18.5 Instalaes e Equipamentos

    18.6 Produo

    18.7 Rotulagem

    18.8 Registros de lote

    18.9 Garantia da Qualidade

    18.10 Controle de Qualidade

    18.11 Instalaes para os animais

    19. Validao dos processos de fabricao

    19.1 Alcance

    19.2 Glossrio

    19.3 Consideraes gerais

    19.4 Tipos de validao de processo

    19.5 Pr-requisitos para a validao de um processo produtivo

    19.6 Abordagens

    19.7 Organizao

    19.8 Escopo de um programa de validao de processo

    19.9 Plano Mestre de Validao

    A. CONSIDERAES GERAISOs medicamentos registrados somente devem ser produzidos por fabricantes licenciados,detentores de Autorizao para Fabricao, que tenham suas atividades regularmenteinspecionadas pelas Autoridades Sanitrias Nacionais competentes. Este Regulamento de Boas Prticas de Fabricao (BPF), deve ser tomado como referncia na inspeo de instalaes da fbrica, dos processos de produo e controle de qualidade e como material de treinamento dos inspetores na rea de medicamentos, assim como, no treinamento de profissionais responsveis pelo processo de produo e de Controle de qualidade nas indstrias.As BPF so aplicveis a todas as operaes envolvidas na fabricao de medicamentos, incluindo aqueles medicamentos em desenvolvimento destinados a ensaios clnicos.As Boas Prticas de Fabricao (BPF) descritas neste documento so passveis de atualizao contnua, de forma a acompanhar a evoluo de novas tecnologias. Podem ser adaptadas aes alternativas de forma a atender necessidades especficas de determinado produto, desde queessas sejam validadas para garantir a qualidade do produto. As BPF no abrangem aspectos ligados segurana do pessoal envolvido no processo de fabricao; tais aspectos soregulamentados por legislao especifica. Entretanto, o fabricante deve garantir a segurana deseus trabalhadores.Este documento est dividido em trs partes:

  • B. Primeira Parte: "Gerenciamento da Qualidade na Fabricao de Medicamentos: filosofia eelementos essenciais" sintetiza os conceitos gerais de Garantia da Qualidade, bem como osprincipais componentes e subsistemas das BPF, determina as responsabilidades da administrao superior, do gerenciamento de produo e do Controle de qualidade, dentre os quais incluem-sehigiene, validao, auto-inspeo, pessoal, instalaes, equipamentos, materiais e documentao.C. Segunda Parte: "Boas Prticas na Produo e no Controle de qualidade", que serve como guia das aes a serem tomadas separadamente pelas pessoas responsveis pela produo e peloControle de qualidade na implementao dos princpios gerais de Garantia da Qualidade.D. Terceira Parte: Contm as diretrizes suplementares para a fabricao de medicamentosestreis, produtos biolgicos e validao, porm, no uma seo concluda, porque prev aincluso de outros temas, como por exemplo, os referentes a fitoterpicos e ingredientes ativos farmacuticos (APIs).1. GlossrioAs definies apresentadas abaixo se aplicam aos termos utilizados neste Regulamento. Elas podem ter significados diferentes em outros contextos.AjusteOperao destinada a fazer com que um instrumento de medio tenha desempenho compatvel com o seu uso.reaEspao fsico delimitado, onde so realizadas operaes sobre condies ambientais especficas.rea limparea com controle ambiental definido em termos de contaminao por partculas viveis e noviveis, projetada, construda e utilizada de forma a reduzir a introduo, gerao e reteno de contaminantes em seu interior.AntecmaraEspao fechado com duas ou mais portas, interposto entre duas ou mais reas de classes de limpeza distintas, com o objetivo de controlar o fluxo de ar entre ambas, quando precisarem ser adentradas. A antecmara projetada de forma a ser utilizada por pessoas ou materiais.Amostra de refernciaAmostra de matrias-primas e de produtos terminados conservados pelo fabricante, devidamenteidentificada, por um perodo definido aps a data de vencimento do produto terminado. Aquantidade de amostra deve ter pelo menos o dobro das unidades requeridas para efetuar todas as anlises previstas em compndios oficiais. Amostra representativaQuantidade de amostra estatisticamente calculada, representativa do universo amostrado, tomada para fins de anlise para liberao do lote.CertificaoVerificao, mediante inspeo sanitria, do cumprimento integral das Boas Prticas de Fabricaoem determinada linha de produo em funcionamento, por forma farmacutica.CalibraoConjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, a relao entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medio ou valores representados por uma medida materializada ou um material de referncia, e os valores correspondentes das grandezasestabelecidas por padres.Certificado de registro do produtoDocumento legal emitido pela Autoridade Sanitria competente, no qual consta a formulaoqualitativa e quantitativa do produto incluindo detalhes sobre embalagem, rotulagem e prazo devalidade.Certificado de Boas Prticas de Fabricao Documento legal emitido pela Autoridade Sanitria competente, atestando que determinada linha de produo da empresa cumpre com os requisitos de Boas Praticas de Fabricao.ConcentraoQuantidade de substncia(s) ativa(s) ou inativa(s) em determinada unidade de massa ou volumedo produto.Contaminao-cruzada

  • Contaminao de determinada matria-prima, produto intermedirio, produto a granel ou produtoterminado com outra matria-prima, produto intermedirio, produto a granel ou produto terminado, durante o processo de produo.Controle em processoVerificaes realizadas durante a produo, a fim de monitorar e, se necessrio, ajustar o processo de forma a assegurar que o produto esteja em conformidade com as suas especificaes. Ocontrole do ambiente ou dos equipamentos pode tambm ser considerado parte integrante docontrole em processo.ComponenteQualquer substncia ou material a ser utilizado na fabricao de um produto farmacutico.Desvio de qualidadeAfastamento dos parmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo.EdificaoConjunto de instalaes arquiteturais que contm as reas, instalaes e recursos auxiliares.EmbalagemTodas as operaes, incluindo o envase e a rotulagem, pelas quais o produto a granel deve passar a fim de tornar-se produto terminado. Normalmente, o envase estril no considerado parte do processo de embalagem, embora o produto a granel esteja contido no envase primrio.EspecificaoDocumento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricao. As especificaes servem como base da avaliao da qualidade.FabricaoTodas as operaes que incluem a aquisio de materiais, produo, controle de qualidade,liberao, estocagem, expedio de produtos terminados e os controles relacionados.FabricanteDetentor da Autorizao de Funcionamento para fabricao de medicamentos, expedida pelorgo competente do Ministrio da Sade, conforme previsto na legislao sanitria vigente.Frmula-mestra/Frmula-padroDocumento ou grupo de documentos que especificam as matrias-primas e os materiais deembalagem com as suas quantidades, juntamente com a descrio dos procedimentos eprecaues necessrias para a produo de determinada quantidade de produto terminado. Alm disso, fornece instrues sobre o processamento, inclusive sobre os controles em processo.InstalaoEspao fsico delimitado acrescido das mquinas, aparelhos, equipamentos e sistemas auxiliares utilizados para executar os processos.LoteQuantidade definida de matria-prima, material de embalagem ou produto terminado fabricado em um nico processo ou srie de processos, cuja caracterstica essencial a homogeneidade equalidade dentro dos limites especificados. Na fabricao contnua, o lote corresponde a umafrao definida da produo. Algumas vezes necessrio dividir o lote em sub-lotes queposteriormente sero misturados para formar um lote homogneo final.Matria-primaQualquer substncia ativa ou inativa, com especificao definida, utilizada na produo demedicamentos.Material de embalagemQualquer material, empregado no processo de embalagem de determinado produto farmacutico.MedicamentoProduto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profiltica, curativa,paliativa ou para fins de diagnstico.Nmero do loteCombinao definida de nmeros e/ou letras que identificam um determinado lote.Ordem de produoDocumento de referncia para a produo de um lote de medicamento, que contemple asinformaes da frmula mestre/frmula padro.Pessoa Autorizada

  • Profissional habilitado na rea de medicamentos, designado pela empresa, responsvel pelaliberao dos lotes de produtos terminados para sua distribuio e venda.PotnciaAtividade teraputica do produto farmacutico conforme indicado por ensaios de laboratrio, ou por dados clnicos desenvolvidos e controlado adequadamente.Prazo de ValidadeData limite para a utilizao de um produto farmacutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condies de armazenamento e transporte estabelecidas pelo mesmo.Procedimento Operacional Padro (POP)Procedimentos escritos e autorizados que do instrues detalhadas para a realizao deoperaes especficas na produo de produto farmacutico e outras atividades de natureza geral.ProcessoConjunto de procedimentos para realizao de determinada operao, obedecendo a tcnicas,normas e especificaes.ProduoTodas as operaes envolvidas no preparo de determinado produto farmacutico, desde orecebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, at a obteno do produto terminado.Produto a granelQualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produo, sem incluir o processo de embalagem. Os injetveis na sua embalagem primria so considerados produto a granel.Produto devolvidoProduto terminado, comercializado e expedido, devolvido ao fabricante.Produto intermedirioProduto parcialmente processado, que deve sofrer subseqentes etapas de produo.Produto terminado Produto que tenha passado por todas as etapas de produo, incluindo rotulagem e embalagem final.Programa de Controle Mdico de Sade Ocupacional:Objetivo de promoo e preservao da sade do conjunto dos trabalhadores. a parte integrante do conjunto mais amplo de iniciativas da empresa no campo da sade dos trabalhadores. Dever considerar as questes incidentes sobre o indivduo e a coletividade de trabalhadores,privilegiando o instrumental clnico-epidemiolgico na abordagem da relao entre sua sade e o trabalho. Dever ter carter de preveno, rastreamento e diagnstico precoce dos agravos sade relacionados ao trabalho, inclusive de natureza subclnica, alm da constatao daexistncia de casos de doenas profissionais ou danos irreversveis sade dos trabalhadores. QualificaoOperaes documentadas de acordo com um plano de testes pr-determinados e critrios deaceitao definidos, garantindo que componentes, equipamentos e instalaes estejam adequados ao uso pretendido.QuarentenaReteno temporria de matria-prima, material de embalagem, produtos intermedirios, a granel ou terminados, enquanto aguardam deciso de liberao, rejeio ou reprocessamento.ReanliseAnlise realizada em matria-prima, previamente analisada e aprovada, para confirmar amanuteno das especificaes estabelecidas pelo fabricante, dentro do seu prazo de validade. ReconciliaoProcedimento que tem como objetivo fazer uma comparao nas diferentes etapas de produo de um lote de produto, entre a quantidade real de produo e a quantidade terica estabelecida.RecuperaoIncorporao total ou parcial de lotes anteriores, de qualidade comprovada, a outro lote, em umaetapa definida da produo.Registro de lote

  • Conjunto de documentos relacionados fabricao de um determinado lote de produto terminado. Tais documentos descrevem os procedimentos de produo e registram todas as operaesrelacionadas qualidade do lote.ReprocessamentoRetrabalho de todo ou de parte de um lote de produto fora de um ou mais parmetros de qualidade estabelecidos, a partir de uma etapa definida de produo, de forma que sua qualidade possatornar-se aceitvel atravs de uma ou mais operaes adicionais. O reprocessamento deve serpreviamente autorizado e realizado de acordo com procedimentos aprovados.SistemaPadro regulado de atividades e tcnicas interativas reunidas para formar um todo organizado.Solues Parenterais de Grande Volume (SPGV)Solues em base aquosa, estreis, apirognicas, acondicionadas em recipiente nico de 100 ml ou mais, com esterilizao final. Inclui-se nesta definio as solues para administraoendovenosa, solues para irrigao e solues para dilise peritoneal.Substncia ativaQualquer substncia que apresente atividade farmacolgica ou outro efeito direto no diagnstico, cura, alivio, tratamento ou preveno de doenas, ou afete qualquer funo do organismo humano.ValidaoAto documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material,operao ou sistema realmente conduza aos resultados esperados.

    B. PRIMEIRA PARTE: Gerenciamento da Qualidade na Fabricao de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais.O gerenciamento da qualidade o aspecto da funo de gerenciamento que determina eimplementa a "Poltica da Qualidade, ou seja, as intenes e direes globais relativas qualidade, formalmente expressa e autorizada pela administrao superior da empresa.Os elementos bsicos do gerenciamento da qualidade so:- uma infra-estrutura apropriada ou "sistema de qualidade", englobando a estrutura organizacional,os procedimentos, os processos e os recursos; - aes sistemticas e precisas para assegurar que determinado produto (ou servio) satisfaa as exigncias quanto sua qualidade. A totalidade dessas aes chamada "Garantia da Qualidade".Dentro de uma organizao, a Garantia da Qualidade serve como ferramenta de gerenciamento. Em situaes contratuais, a Garantia da Qualidade serve tambm para gerar confiana nofornecedor.Na fabricao e no fornecimento de medicamentos, o termo "Garantia da Qualidade" englobaelementos tais como a estrutura organizacional, os processos e os procedimentos.Os conceitos de Garantia da Qualidade, de BPF e de Controle de Qualidade so aspectos inter-relacionados do gerenciamento da qualidade. Esto descritos neste Regulamento de forma quesejam enfatizadas as suas relaes e a fundamental importncia para a fabricao demedicamentos.1. Garantia da Qualidade1.1 "Garantia da Qualidade" a totalidade das providncias tomadas com o objetivo de garantir que os medicamentos estejam dentro dos padres de qualidade exigidos, para que possam ser utilizados para os fins propostos. Portanto, a Garantia da Qualidade incorpora as BPF e outros fatores, incluindo o projeto e o desenvolvimento de um produto, que no esto contemplados nafinalidade deste Regulamento.1.2 Um sistema apropriado da Garantia da Qualidade, aplicado fabricao de medicamentos, deve assegurar que:(a) os medicamentos sejam projetados e desenvolvidos considerando a necessidade documprimento das BPF e outros requisitos como Boas Prticas de Laboratrio (BPL) e BoasPrticas Clnicas (BPC);(b) as operaes de produo e controle estejam claramente especificadas por escrito e asexigncias de BPF cumpridas;(c) as responsabilidades gerenciais estejam claramente especificadas na descrio de cargos efunes;

  • (d) sejam tomadas providncias quanto fabricao, suprimento e utilizao correta das matrias-primas e materiais de embalagem;(e) sejam realizados todos os controles nas matrias-primas, produtos intermedirios, produtos a granel, bem como outros controles em processo, calibraes e validaes;(f) o produto terminado seja corretamente processado e conferido, segundo procedimentosdefinidos;(g) os medicamentos no sejam expedidos antes que as pessoas autorizadas tenham certificado que cada lote de produo foi produzido e controlado de acordo com os requisitos do registro e outros regulamentos relevantes produo, controle e liberao de produtos farmacuticos;(h) sejam fornecidas instrues e tomadas as providncias necessrias para garantir que osmedicamentos sejam armazenados pelo fabricante, distribudos e subseqentementemanuseados, de forma que a qualidade dos mesmos seja mantida por todo o prazo de validade;(i) haja procedimento de auto-inspeo e/ou auditoria interna de qualidade que avalie regularmente a efetividade e a aplicao do sistema de Garantia da Qualidade.1.3 O fabricante responsvel pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados, assegurando que estes so adequados aos fins aos quais se destinam, cumprem com os requisitosestabelecidos em seu registro e no colocam os pacientes em risco por apresentar segurana, qualidade ou eficcia inadequadas. O cumprimento deste objetivo responsabilidade daadministrao superior da empresa e exige a participao e o compromisso dos funcionrios nos diversos departamentos e em todos os nveis da organizao, das empresas fornecedoras e dos distribuidores. Para que o objetivo de qualidade seja atingido de forma confivel, deve haver um sistema da Garantia da Qualidade totalmente estruturado e corretamente implementado, queincorpore as BPF. Esse sistema deve estar totalmente documentado e ter sua efetividademonitorada. Todas as partes do sistema de Garantia da Qualidade devem estar constitudas por pessoal competente e habilitado, alm de possuir espao, equipamentos e instalaes suficientes e adequadas.2. Boas Prticas de Fabricao para Medicamentos (BPF)2.1 Boas Prticas de Fabricao a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos so consistentemente produzidos e controlados, com padres de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. O cumprimento das BPF est dirigidoprimeiramente diminuio dos riscos inerentes a qualquer produo farmacutica, os quais no podem ser detectados atravs da realizao de ensaios nos produtos terminados. Os riscos so constitudos essencialmente por: contaminao-cruzada, contaminao por partculas e troca oumistura de produto.2.2. As BPF determinam que:(a) todos os processos de fabricao devem ser claramente definidos e sistematicamenterevisados em funo da experincia adquirida. Alm disso, devem mostrar ser capazes de fabricar medicamentos, dentro dos padres de qualidade exigidos, atendendo s respectivasespecificaes;(b) as etapas crticas dos processos de fabricao e quaisquer modificaes significativas devem ser sistematicamente validadas;(c) as reas de produo devem ser providas de toda a infra-estrutura necessria, o que inclui:pessoal qualificado e devidamente treinado; espao e instalaes adequadas; equipamentos e servios adequados; materiais, recipientes e rtulos corretos; procedimentos e instrues aprovadas; armazenamento e transporte adequados;instalaes, equipamentos e pessoal qualificado, para controle em processo;(d) as instrues e os procedimentos devem ser escritos em linguagem clara, inequvoca e serem aplicveis de forma especfica s instalaes utilizadas;(e) os operadores devem ser treinados para desempenharem corretamente os procedimentos;(f) devem ser feitos registros (manualmente e/ou atravs de instrumentos de registro) durante aproduo para demonstrar que todas as etapas constantes nos procedimentos e instrues foram seguidas e que a quantidade e a qualidade do produto obtido esto em conformidade com oesperado. Quaisquer desvios significativos devem ser registrados e investigados;

  • (g) os registros referentes fabricao e distribuio, que possibilitam o rastreamento completo de um lote, sejam arquivados de maneira organizada e de fcil acesso;(h) o armazenamento adequado e a distribuio dos produtos devem minimizar qualquer risco sua qualidade;(i) esteja implantado um sistema capaz de recolher qualquer lote, aps sua venda ou fornecimento;(j) as reclamaes sobre produtos comercializados devem ser examinadas, registradas e ascausas dos desvios de qualidade, investigadas e documentadas. Devem ser tomadas medidas com relao aos produtos com desvio de qualidade e adotadas as providncias no sentido de prevenir reincidncias.

    3. Controle de Qualidade 3.1 O controle de qualidade a parte das BPF referente amostragem, especificaes, ensaios, procedimentos de organizao, documentao e procedimentos de liberao que asseguram que os ensaios necessrios e relevantes sejam executados e que os materiais no so liberados para uso, nem os produtos liberados para venda ou fornecimento, at que a qualidade dos mesmos seja julgada satisfatria. O controle de qualidade no deve limitar-se s operaes laboratoriais, deve estar envolvido em todas as decises relacionadas qualidade do produto.3.2 Todos os detentores de Autorizao de Funcionamento para fabricar medicamentos devem ter um Controle de Qualidade. A independncia do controle de qualidade em relao produo fundamental. O controle de qualidade deve ser independente dos demais departamentos e deveestar sob direo de pessoa qualificada e com experincia na rea, que tenha a sua disposio um ou vrios laboratrios de controle. Devem estar disponveis recursos adequados para garantir que todas as atividades do controle de qualidade sejam efetiva e confiavelmente realizadas. Os requisitos mnimos para o controle de qualidade so os seguintes:(a) instalaes e equipamentos adequados, pessoal treinado e procedimentos operacionaisaprovados devem estar disponveis para que possam ser realizadas a amostragem, inspeo eensaios das matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, produtos a granel e produtos terminados e, quando necessrio, para o monitoramento das condies ambientais das reas;(b) as amostragens de matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios,produtos a granel e produtos terminados devem ser realizadas por mtodos aprovados e porpessoal qualificado;(c) os mtodos de anlise devem ser validados;(d) os registros devem ser feitos (manualmente e/ou atravs de instrumentos de registro), de modo a demonstrar que todos os procedimentos de amostragem, inspees e ensaios requeridos,tenham sido realmente executados e que quaisquer desvios tenham sido totalmente investigados e documentados;(e) os produtos terminados devem conter insumos, que atendam composio quantitativa equalitativa descrita no registro do produto; as substncias devem apresentar a pureza exigida, estarem acondicionadas em recipientes adequados, corretamente rotulados.(f) devem ser registrados os resultados obtidos na inspeo e os ensaios de controle dos materiais, dos produtos intermedirios, a granel e terminados, quanto ao atendimento das especificaes. A avaliao dos lotes de produtos deve incluir a reviso e a avaliao da documentao deproduo, bem como, a avaliao dos desvios aos procedimentos especficos;(g) nenhum lote de produto pode ser liberado para expedio antes de ser aprovado pela pessoa autorizada que deve indicar que o mesmo est em conformidade com suas especificaes;(h) amostras suficientes das matrias-primas e dos produtos terminados devem ser retiradas, a fim de que, se necessrio, possam ser feitos exames futuros do produto; as amostras retidas deproduto terminado devem ser mantidas em suas embalagens finais, nas condies dearmazenamento estabelecidas, a menos que as mesmas sejam excepcionalmente grandes;3.3 O controle de qualidade tem ainda outras atribuies, tais como: estabelecer, validar eimplementar seus procedimentos para avaliar, manter e armazenar os padres de referncia das substncias ativas utilizadas; assegurar a correta rotulagem dos recipientes de materiais eprodutos; garantir que a estabilidade das substncias ativas e dos produtos seja monitorada;participar da investigao de reclamaes relacionadas qualidade do produto e participar no

  • monitoramento ambiental. Todas estas operaes devem ser realizadas de acordo comProcedimentos Operacionais Padro (POP) aprovados e, quando necessrio, registradas.3.4 A avaliao dos produtos terminados deve englobar todos os fatores relevantes, incluindo as condies de produo, os resultados do controle em processo, os documentos de fabricao, o cumprimento das especificaes do produto terminado e o exame da embalagem final.3.5 O pessoal do Controle de Qualidade da empresa deve ter acesso s reas de produo para realizar as atividades de amostragem e investigaes, conforme apropriado.4.Sanitizao e Higiene 4.1 A produo de medicamentos exige um alto nvel de sanitizao e higiene que deve serobservado em todos os procedimentos de fabricao. As atividades de sanitizao e higienedevem abranger pessoal, instalaes, equipamentos e aparelhos, materiais de produo erecipientes, produtos para limpeza e desinfeco e qualquer outro aspecto que possa constituirfonte de contaminao para o produto. As fontes potenciais de contaminao devem sereliminadas atravs de um amplo programa de sanitizao e higiene.

    5.Validao5.1 Os estudos de validao constituem parte essencial das BPF e devem, portanto serconduzidos de acordo com protocolos pr-definidos. Deve ser mantido relatrio escrito com oresumo dos resultados obtidos e as concluses. Os processos e procedimentos devem serestabelecidos, de acordo com os resultados do estudo de validao e devem sofrer revalidaes peridicas, para que seja assegurado que os mesmos permaneam capazes de atingir osresultados planejados. Ateno especial deve ser dada validao dos processos, dos ensaios de controle e dos procedimentos de limpeza.5.2 Os processos considerados crticos devem ser validados, concorrente, prospectiva e/ouretrospectivamente.5.3 Quando houver alteraes na frmula-mestra/frmula-padro ou um novo mtodo depreparao for introduzido aos processos normais de fabricao, deve demonstrar-se porvalidao, a adequao do novo mtodo aos processos de rotina estabelecidos. O processodefinido mediante a utilizao dos materiais e dos equipamentos especificados, deve mostrar-secapaz de dar origem a produtos uniformes, dentro dos padres de qualidade exigidos.5.4 Devem tambm ser validados os processos de fabricao que tiveram quaisquer modificaes significativas, incluindo qualquer mudana de equipamento ou de materiais que possa afetar aqualidade e/ou a reprodutibilidade do processo.6. Reclamaes6.1 Todas as reclamaes e demais informaes referentes a produtos com possveis desvios de qualidade, devem ser cuidadosamente investigadas e registradas de acordo com procedimentos escritos.6.2 Deve ser designada pessoa responsvel pelo recebimento das reclamaes e pelas medidas a serem adotadas. Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxili-la em sua funo. Se a pessoa designada no for o Responsvel Tcnico do produto o mesmo deve serinformado.6.3 Em caso de reclamao de possveis desvios de qualidade de um produto, devem seradotados procedimentos escritos que descrevam as aes a serem adotadas, incluindo anecessidade de realizar um provvel recolhimento.6.4 Qualquer reclamao referente a desvio de qualidade em determinado produto deve serregistrada, juntamente com todos os detalhes no registro do lote e, em seguida, ser completamente investigada. A pessoa responsvel pelo Controle de qualidade deve ser envolvida no estudo dodesvio em questo. 6.5 Se for detectado um desvio de qualidade em algum lote do produto, ou se houver suspeita de possibilidade de desvio em determinado lote, deve ser levada em considerao a possibilidade de que outros lotes apresentem o mesmo problema e portanto, os mesmos devem ser verificados. Outros lotes que contiverem produto reprocessado do lote com desvio, devem ser especialmente investigados.6.6 Quando necessrio, devem ser adotadas providncias adequadas de acompanhamento aps a investigao e a avaliao da reclamao, incluindo a possibilidade de recolhimento do produto.

  • 6.7 Todas as decises e medidas tomadas como resultado de determinada reclamao devem ser registradas e citadas nos registros do lote correspondente. 6.8 Os registros de reclamaes devem ser regularmente revisados com a finalidade de detectar qualquer indicio de problemas especficos ou recorrentes, que exijam maior ateno e possam justificar o recolhimento dos produtos comercializados.6.9 As autoridades sanitrias competentes devem ser informadas pelo fabricante quando fordetectado qualquer desvio significativo de qualidade no processo de fabricao, deteriorao de produto, ou quando estiver sendo investigado problema srio com a qualidade de algum produto.7. Recolhimento de Produtos7.1 Deve haver um sistema que retire imediata e efetivamente do mercado os produtos queapresentem desvios de qualidade ou que estejam sob suspeita.7.2 Deve ser designada uma pessoa responsvel pelas medidas a serem adotadas e pelacoordenao do recolhimento do produto no mercado. Essa pessoa deve dispor de pessoal deapoio suficiente para auxili-la em todos os aspectos do recolhimento e com o grau de urgncia necessrio. Normalmente, essa pessoa no deve pertencer ao rgo de venda e comercializao e se no for o Responsvel Tcnico do produto, deve o mesmo, ser informado de qualquer ao efetuada.7.3 Devem existir procedimentos escritos, regularmente conferidos e atualizados, para proceder a qualquer atividade de recolhimento. As operaes de recolhimento do produto no mercado devem ser imediatas, iniciando-se preferencialmente pelos hospitais e farmcias. Devem ser previstos procedimentos que contemplem o destino dos produtos recolhidos, que tenham sido desviados da cadeia de, transporte e/ou distribuio.7.4 Todas as autoridades sanitrias competentes dos pases para os quais o produto tenha sido enviado, devem ser imediatamente informadas sobre qualquer inteno de recolhimento deproduto que apresente ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade.7.5 Os registros sobre a distribuio do lote que apresente ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade devem ser prontamente colocados disposio da pessoa responsvel pelorecolhimento. Os registros devem conter informaes suficientes sobre os distribuidores e sobre os compradores aos quais o produto tenha sido diretamente fornecido, incluindo em caso de produtos exportados informaes sobre os compradores que tenham recebido amostras para realizao de ensaios clnicos e amostras mdicas, para que o produto em questo seja efetivamente retirado do mercado.7.6 O progresso do processo de recolhimento deve ser registrado, incluindo a reconciliao entre as quantidades distribudas e as quantidades resgatadas do produto em questo, bem como orelatrio final.7.7 As efetividades das atividades relativas ao recolhimento devem ser avaliadas periodicamente.7.8 Deve ser includa instruo indicando as condies de armazenamento dos produtos retirados do mercado, que devem ser mantidos em segurana, em reas separadas, enquanto aguardam deciso sobre seu destino. 8. Contrato de Fabricao e/ou de Anlise 8.1 O contrato de fabricao e/ou de anlise deve ser mutuamente acordado e controlado entre as partes, de modo a evitar equvocos que possam resultar em um processo, produto ou anlise de qualidade insatisfatria. Deve ser firmado um contrato escrito entre o contratante e o contratado,que estabelea claramente as atribuies de cada parte. O contrato deve estabelecer oprocedimento mediante o qual a pessoa autorizada deve exercer as suas responsabilidades,quanto liberao de cada lote de produto para venda ou quanto emisso de certificado deanlise.8.2 Todas as condies estabelecidas no contrato de fabricao e/ou de anlise, devem incluirqualquer mudana proposta nos procedimentos tcnicos que devem estar de acordo com oregistro do respectivo produto.8.3 O contrato escrito firmado deve estabelecer os procedimentos de fabricao e/ou de anlise do produto com todas as atividades tcnicas a ambos relacionadas.8.4 O contrato deve estabelecer que o contratante pode fazer auditoria nas instalaes docontratado.8.5 Em caso de contratao de anlise, a aprovao final para a liberao do produto terminado para comercializao, deve ser dada pela Pessoa autorizada do contratante.

  • 8.6 O contratante responsvel pela avaliao da qualificao do contratado para realizar osservios contratados. Alm disso, deve ser assegurado, atravs do contrato firmado, que osprincpios das BPF descritos neste Regulamento sejam cumpridos.8.7 O contratante deve fornecer ao contratado todas as informaes necessrias para que omesmo realize as operaes contratadas de acordo com o registro do produto bem como,quaisquer outras exigncias legais. O contratante deve assegurar que o contratado seja informado de quaisquer problemas associados ao produto, servio ou ensaios, que coloquem em risco suas instalaes, seus equipamentos, seu pessoal, demais materiais ou outros produtos.8.8 O contratante deve garantir que todos os produtos processados e materiais entregues pelocontratado, cumpram com suas especificaes ou que o produto tenha sido liberado pela Pessoa Autorizada.8.9 O contratado deve possuir instalaes, equipamentos e conhecimentos adequados, alm deexperincia e pessoal qualificado, para desempenhar satisfatoriamente o servio solicitado pelocontratante. A contratao de fabricao somente pode ser efetuada por fabricantes que detenham Autorizao de Funcionamento e Licena Sanitria.8.10 O contratado no pode repassar para terceiros os servios previstos no contrato, sem que o contratante avalie e aprove previamente tal modificao do contrato. Os acordos firmados entre o contratado e terceiros, devem prever a disponibilidade de informaes analticas e de informaes sobre a fabricao, da mesma maneira que os acordos firmados entre o contratante e ocontratado.8.11 O contratado deve abster-se de realizar qualquer atividade que possa afetar adversamente a qualidade do produto fabricado e/ou analisado para o contratante.8.12 O contrato firmado entre o contratante e o contratado deve especificar as responsabilidades das respectivas partes quanto fabricao e ao controle do produto. Aspectos tcnicos do contrato devem ser redigidos por pessoas qualificadas, que detenham conhecimentos necessrios emtecnologia farmacutica, anlise de controle de qualidade e BPF. Todas as provi dncias relativas produo e anlise devem estar em conformidade com o registro do produto e devem seracordadas por ambas as partes.8.13 O contrato deve especificar o meio pelo qual a Pessoa Autorizada garanta que cada lote seja fabricado de acordo com o Registro do Produto.8.14 O contrato deve descrever claramente as responsabilidades pela aquisio, ensaio decontrole e liberao dos materiais, pela produo e pela realizao dos controles de qualidade, incluindo os controles em processo, assim como, a responsabilidade pela amostragem e realizao das anlises.8.15 O contrato deve estabelecer que os registros de fabricao, os registros analticos e as amostras de referncia devem ser mantidos pelo contratante ou estar a sua disposio. 8.16 O contrato deve estabelecer que os registros de distribuio devem ser mantidos pelocontratante.8.17 O contrato deve prever as aes a serem adotadas quando houver reprovao de matrias-primas, produtos intermedirios, granel e terminados.9. Auto-Inspeo e Auditoria da Qualidade O objetivo da auto-inspeo avaliar o cumprimento das BPF pelo fabricante em todos osaspectos da produo e do Controle de qualidade. O programa de auto-inspeo deve serprojetado de forma a detectar quaisquer deficincias na implementao das BPF e de recomendar as aes corretivas necessrias. A auto-inspeo deve ser realizada rotineiramente, nos casos de recolhimento de produtos ou de reprovaes repetidas. A equipe responsvel pela auto-inspeodeve estar constituda de profissionais que possam avaliar com objetividade o cumprimento das BPF. Todas as recomendaes sobre medidas corretivas devem ser implementadas. Osprocedimentos para a realizao da auto-inspeo devem ser documentados e tambm possuir um programa efetivo de acompanhamento. Devem ser elaborados procedimentos escritos sobre a auto-inspeo, a fim de que haja umapadronizao mnima e uniforme das exigncias. Esses procedimentos devem englobar, pelomenos os seguintes aspectos:(a) pessoal;(b) instalaes;(c) manuteno de prdios e equipamentos;

  • (d) armazenamento de matria-prima, material de embalagem e produto terminado;(e) equipamentos;(f) produo e controle em processo;(g) controle de qualidade;(h) documentao;(i) sanitizao e higiene;(j) programas de validao e revalidao;(k) calibrao de instrumentos e de sistemas de medidas;(l) procedimentos de recolhimento de produto do mercado;(m) gerenciamento de reclamaes;(n) controle de rtulos;(o) descarte de resduos.(p) resultados das auto-inspees anteriores e quaisquer aes corretivas adotadas;9.1 Equipe de auto-inspeo9.1.1 A gerncia da Garantia da Qualidade deve nomear uma equipe para conduzir a auto-inspeo, formada por profissionais qualificados e peritos em suas prprias reas de atuao efamiliarizados com as BPF. Os membros da equipe podem ser profissionais da prpria empresa ou especialistas externos. 9.2 Freqncia de auto-inspeo9.2.1 A freqncia das auto-inspees deve ser, no mnimo, anual. 9.3 Relatrio de auto-inspeo9.3.1 Deve ser feito um relatrio aps o trmino da auto-inspeo, que deve conter:(a) os resultados da auto-inspeo;(b) avaliaes e concluses;(c) as aes corretivas recomendadas.9.4 Aes de acompanhamento 9.4.1 A Gerncia da Empresa e da Garantia da Qualidade devem avaliar o relatrio da auto-inspeo, quanto as aes corretivas recomendadas, se necessrias.9.4.2 A verificao do cumprimento das aes corretivas, recomendadas no relatrio de Auto-Inspeo, deve constar de um relatrio especifico.9.5 Auditoria da qualidade 9.5.1 A complementao da auto-inspeo com auditorias da qualidade pode ser necessria. A auditoria da qualidade consiste no exame e na avaliao de todo ou parte de determinado sistema de qualidade, com o objetivo especfico de aperfeio-lo. Em geral, realizada por especialistas externos, independentes, ou por equipe designada pela gerncia para tal finalidade. Alm disso, as auditorias podem ser estendidas aos fornecedores e aos contratados. 9.6 Auditoria de fornecedores9.6.1 A Garantia da Qualidade deve responsabilizar-se, juntamente com os departamentosenvolvidos na fabricao, pela qualificao dos fornecedores de matrias-primas e de materiais de embalagem, para que atendam s especificaes estabelecidas.9.6.2 Antes que os fornecedores sejam aprovados e includos nas lista de fornecedores daempresa, os mesmos devem ser avaliados, quando for o caso, por meio de auditorias, com vistas a verificao do cumprimento das BPF.10. Pessoal10.1. Generalidades10.1.1 O estabelecimento e a manuteno de um sistema de Garantia da Qualidade e a fabricao de medicamentos, dependem das pessoas que os realizam. Por essa razo, deve haver pessoal qualificado em quantidade suficiente para desempenhar todas as atividades, pelas quais ofabricante responsvel. Todas as responsabilidades individuais devem estar estabelecidas em procedimentos escritos e ser claramente compreendidas por todos os envolvidos.10.1.2 O fabricante deve ter um nmero suficiente de pessoas qualificadas. As responsabilidades atribudas a cada funcionrio no devem ser to extensas de modo a colocar a qualidade doproduto em risco. 10.1.3 A empresa deve ter um organograma. Todos os funcionrios em situaes deresponsabilidade devem ter suas atribuies especficas escritas e autoridade suficiente paradesempenh-las. Suas atribuies podem ser delegadas a substitutos designados, que tenham o

  • nvel de qualificao satisfatrio. No pode haver falta ou sobreposio nas responsabilidades do pessoal no que se refere aplicao das BPF. 10.1.4 Todo o pessoal deve conhecer os princpios das BPF e receber treinamento inicial econtnuo, incluindo instrues de higiene de acordo com a necessidade. Todo o pessoal deve ser motivado a apoiar a empresa na manuteno dos padres de qualidade.10.1.5 Devem ser tomadas providncias no sentido de evitar a entrada de pessoas noautorizadas nas reas de produo, armazenamento e Controle de qualidade. As pessoas que no trabalham nestas reas no devem utiliz-las como passagem. 10.2 Pessoal Principal10.2.1 Todo profissional na atividade de fabricao de medicamentos que ocupa postos principais na empresa e tem poder de deciso. O pessoal principal inclui o responsvel pela produo, o responsvel pela Garantia da Qualidade, o responsvel pelo controle de qualidade, o responsvelpela vendas e distribuio e o responsvel tcnico. Os responsveis pela produo e Controle de qualidade devem ser independentes um do outro.10.2.2 Os postos principais devem ser ocupados por pessoas que trabalhem em tempo integral na empresa. Em empresas de grande porte, pode haver necessidade de delegar algumas funes, entretanto, a responsabilidade no pode ser delegada.10.2.3 Os responsveis pelos departamentos de produo, de controle e de Garantia da Qualidade dos medicamentos, devem possuir as qualificaes de escolaridade previstas pela legislaovigente e experincia prtica.10.2.4 Os responsveis pela produo, Controle e Garantia da Qualidade devem exercer emconjunto, determinadas atividades relativas qualidade, tais como: (a) autorizao dos procedimentos e documentos, inclusive suas atualizaes;(b) monitoramento e o controle do ambiente de fabricao;(c) higiene;(d) validao de processo e a calibrao de instrumentos analticos;(e) treinamento, incluindo a aplicao dos princpios de garantia da qualidade;(f) aprovao e o monitoramento de fornecedores de materiais;(g) aprovao e o monitoramento dos fabricantes contratados;(h) especificaes e o monitoramento das condies de armazenamento de materiais e produtos;(i) arquivo de documentos/ registros;(j) monitoramento do cumprimento das BPF;(k) inspeo, investigao e amostragem, de modo a monitorar fatores que possam afetar aqualidade do produto.10.2.5 O responsvel pela produo detm geralmente as seguintes responsabilidades:(a) assegurar que os produtos sejam produzidos e armazenados de acordo com os procedimentos apropriados, com a qualidade exigida;(b) aprovar as instrues relativas s operaes de produo, inclusive os controles em processo, e assegurar a estrita implementao das mesmas;(c) assegurar que os registros de produo sejam avaliados e assinados por pessoal designado, antes que sejam colocados disposio do controle de qualidade;(d) verificar a manuteno das instalaes e dos equipamentos;(e) assegurar que as validaes dos processos, as calibraes e controle dos equipamentos sejam executados e registrados e que os relatrios estejam disponveis;(f) assegurar que seja realizado treinamento inicial e contnuo do pessoal da rea de produo e que o mesmo seja adequado s necessidades.10.2.6 O responsvel pelo Controle de qualidade possui as seguintes responsabilidades:(a) aprovar ou rejeitar as matrias-primas, os materiais de embalagem e os produtosintermedirios, a granel e terminados;(b) avaliar os registros dos lotes;(c) assegurar que sejam realizados todos os ensaios necessrios;(d) aprovar as instrues para amostragem, as especificaes, os mtodos de ensaio e osprocedimentos de controle de qualidade;(e) aprovar e monitorar as anlises realizadas, previstas em contrato;(f) verificar a manuteno das instalaes e dos equipamentos ;

  • (g) assegurar que sejam feitas as validaes necessrias, inclusive a validao dos procedimentos analticos e calibrao dos equipamentos de controle;(h) assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e contnuos do pessoal da rea deControle de qualidade, de acordo com as necessidades do setor.10.3 Treinamento10.3.1 O fabricante deve mediante um programa escrito e definido, treinar as pessoas envolvidas nas reas de produo, nos laboratrios de controle de qualidade, bem como todo pessoal cujas atividades possam interferir na qualidade do produto.10.3.2 Alm de treinamento bsico sobre a teoria e a prtica das BPF, o pessoal recentemente contratado deve participar do programa de integrao e receber treinamento apropriado quanto s suas atribuies e ser treinado e avaliado continuamente. Os programas de treinamento devem ser colocados a disposio de todo pessoal, bem como aprovados pelos responsveis da produo, do controle de qualidade e da Garantia da Qualidade, sendo mantidos registros.10.3.3 O pessoal que trabalha em reas limpas, em reas onde h risco de contaminao, onde so manipulados materiais altamente ativos, txicos, infecciosos ou sensibilizantes, devem receber treinamento especfico.10.3.4 O conceito de Garantia da Qualidade e todas as medidas capazes de melhorar suacompreenso e sua implementao devem ser amplamente discutidos durante o treinamento.10.4 Sade, Higiene, Vesturio e Conduta10.4.1 Todo o pessoal deve ser submetido a exames de sade para admisso e posteriormente a exames peridicos, necessrios s atividades desempenhadas, de acordo com procedimentos estabelecidos.10.4.2 Todo o pessoal deve ser treinado nas prticas de higiene pessoal. Todas as pessoasenvolvidas nos processos de fabricao devem cumprir com as normas de higiene;particularmente, devem ser instrudas a lavarem suas mos antes de entrarem nas reas deproduo. Para que isto seja obedecido, devem ser afixados sinais instrutivos que devem serobservados.10.4.3 As pessoas com suspeita ou confirmao de enfermidade ou leso exposta que possaafetar de forma adversa a qualidade dos produtos, no podem manusear matrias-primas,materiais de embalagem, produtos intermedirios e a granel ou produtos terminados at que sua condio de sade no represente risco ao produto. 10.4.4 Todos os funcionrios devem ser instrudos e incentivados a relatar a seu supervisorimediato quaisquer condi0, relativas produo, ao equipamento ou ao pessoal, queconsiderem que possam interferir adversamente nos produtos.10.4.5 Deve ser evitado o contato direto entre as mos do operador e as matrias-primas, os materiais de embalagem primrios, os produtos intermedirios e a granel.10.4.6 Para que seja assegurada a proteo do produto contra contaminao, os funcionriosdevem vestir roupas limpas e apropriadas a cada rea de produo. Os uniformes, se forem reutilizveis, devem ser guardados em ambientes fechados, at que sejam lavados e quando for o caso, desinfetados ou esterilizados.10.4.7 Os uniformes devem ser fornecidos pelo fabricante conforme procedimentos escritos. Alavagem dos uniformes de responsabilidade da empresa.10.4.8 Para que seja assegurada a proteo dos funcionrios, o fabricante deve disponibilizarEquipamento de Proteo Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteo Individual (EPI) de acordocom as atividades desenvolvidas.10.4.9 proibido fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos, bebidas, fumo emedicamentos pessoais nas reas de produo, do laboratrio de controle de qualidade e dearmazenamento ou em quaisquer outras reas em que tais aes possam influir adversamente na qualidade do produto.10.4.10 Os procedimentos de higiene pessoal, inclusive o uso de roupas apropriadas, devem ser utilizados por todas as pessoas que entrarem nas reas de produo.10.4.11 Visitantes e pessoas no treinadas, devem ser proibidas de entrarem nas reas deproduo. Se isso for inevitvel, essas pessoas devem ser antecipadamente orientadas sobre ahigiene pessoal e o uso de vestimentas apropriadas e devem ser acompanhadas por profissional designado.11. Instalaes

  • 11.1 Generalidades11.1.1 As instalaes devem ser localizadas, projetadas, construdas, adaptadas e mantidas deforma que sejam adequadas s operaes a serem executadas. Seu projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza e manuteno, de modo a evitar a contaminao cruzada, oacmulo de poeira e sujeira ou qualquer efeito adverso que possa afetar a qualidade dos produtos.11.1.2 As instalaes devem possuir ambientes que quando considerados em conjunto com as medidas destinadas a proteger as operaes de fabricao, apresentem risco mnimo decontaminao dos materiais ou produtos neles manipulados.11.1.3 As instalaes utilizadas na fabricao de medicamentos devem ser projetadas econstrudas de forma a possibilitar a limpeza adequada.11.1.4 As instalaes devem ser mantidas em bom estado de conservao, higiene e limpeza. Deve ser assegurado que as operaes de manuteno e reparo no representem qualquer risco qualidade dos produtos.11.1.5 O fornecimento de energia eltrica, iluminao, ar acondicionado (temperatura e umidade) e ventilao, devem ser apropriados, de modo a no afetar direta ou indiretamente, osmedicamentos durante os processos de fabricao e armazenamento ou o funcionamentoadequado dos equipamentos.11.1.6 As instalaes devem ser projetadas e equipadas de forma a permitirem a mxima proteo contra a entrada de insetos e outros animais.11.2. reas auxiliares 11.2.1 As salas de descanso e refeitrio devem ser separadas das demais reas.11.2.2 Os vestirios, lavatrios e os sanitrios devem ser de fcil acesso e apropriados para onmero de usurios. Os sanitrios no devem ter comunicao direta com as reas de produo e armazenamento.11.2.3 As reas de manuteno devem estar situadas em locais separados das reas deproduo. Se as ferramentas e peas de reposio, so mantidas nas reas de produo, as mesmas devem estar em salas ou armrios reservados para este fim.11.2.4 O biotrio deve ser isolado das demais reas, possuir entrada separada e sistema deventilao exclusivo. 11.3. reas de armazenamento 11.3.1 As reas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoqueordenado de vrias categorias de materiais e produtos: matrias-primas; materiais de embalagem; produtos intermedirios; a granel e produtos terminados, em sua condio de quarentena,aprovado, reprovado, devolvido ou recolhido.11.3.2 As reas de armazenamento devem ser projetadas de forma que assegurem condies ideais de estocagem. Devem ser limpas, secas e mantidas em temperaturas compatveis com os materiais armazenados. Quando forem exigidas condies especiais de armazenamento,temperatura e umidade, tais condies devem ser providenciadas, verificadas, monitoradas eregistradas.11.3.3 Nas reas de recepo e expedio os materiais devem ser protegidos das variaes climticas. As reas de recebimento devem ser projetadas e equipadas de forma a permitir que os recipientes de materiais recebidos sejam limpos antes de serem estocados.11.3.4 Os produtos em quarentena devem estar em rea restrita e separada na rea dearmazenamento. Essa rea deve ser claramente demarcada e o acesso s mesmas somente pode ser efetuado por pessoas autorizadas. Qualquer outro sistema que substitua a quarentena fsica deve oferecer a mesma segurana, garantindo sua liberao para comercializao.11.3.5 Deve haver uma rea separada para a coleta de amostras das matrias-primas. Se aamostragem for feita na rea de armazenamento, a mesma deve ser realizada em ambienteespecfico para essa finalidade, de forma que no haja possibilidade de contaminaomicrobiolgica e/ou contaminao cruzada.11.3.6. O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em rea separada e identificada.11.3.7 Os materiais altamente ativos, substncias que apresentam riscos de dependncia, incndio ou exploso e outras substncias perigosas devem ser estocados em reas seguras e protegidas, devidamente segregados e identificados, de acordo com legislao especifica vigente.

  • 11.3.8 O armazenamento de materiais impressos deve ser efetuado de forma segura, com acesso restrito, evitando misturas e desvios, devendo ser manuseado por pessoal designado, seguindoprocedimentos definidos e escritos.

    11.4. rea de pesagem11.4.1 As reas destinadas pesagem das matrias-primas podem estar localizadas noalmoxarifado ou na rea de produo, devendo as mesmas serem projetadas e separadas paraesse fim, possuindo sistema de exausto independente e adequado, que evite a ocorrncia decontaminao cruzada.

    11.5. rea de produo 11.5.1 Para minimizar a probabilidade de ocorrncia de contaminao cruzada, devem existirinstalaes exclusivas e separadas para a produo de determinados medicamentos comopreparaes biolgicas (microrganismos vivos), hormnios e substncias citotxicas. recomendvel a existncia de edifcios separados para substncias altamente sensibilizantes(penicilina, cefalosporina e seus respectivos derivados).11.5.2 A produo de determinados medicamentos, como alguns antibiticos e produtos altamente ativos, no deve ser realizada nas mesmas instalaes. Em casos excepcionais, como sinistros (incndio, inundao, etc) ou situaes de emergncia (guerra, etc.), o princpio do trabalho em campanha nas mesmas instalaes pode ser conduzido, desde que sejam tomadas todas asprecaues especficas e conduzidas as validaes necessrias.11.5.3 As instalaes fsicas devem estar dispostas, segundo o fluxo operacional continuo, deforma a permitir que a produo corresponda seqncia das operaes de produo e aos nveis exigidos de limpeza.11.5.4 As reas de produo e de armazenamento devem permitir o posicionamento lgico eordenado dos equipamentos e dos materiais, de forma a minimizar o risco de mistura entrediferentes medicamentos ou seus componentes e a evitar a ocorrncia de contaminao cruzada e diminuir o risco de omisso ou aplicao errnea de qualquer etapa de fabricao ou controle.11.5.5 Nas reas onde as matrias-primas, os materiais de embalagem primrios, os produtos intermedirios ou a granel estiverem expostos ao ambiente, as superfcies interiores (paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso, impermevel lavvel e resistente, livres de juntas e rachaduras, de fcil limpeza, permitindo a desinfeco e no devendo liberar partculas.11.5.6 As tubulaes, luminrias, pontos de ventilao e outras instalaes devem ser projetadas e instaladas de modo a facilitar a limpeza. Sempre que possvel o acesso para manuteno deve estar localizado externamente as reas de produo.11.5.7 Os ralos devem ser de tamanho adequado, sifonados, para evitar os refluxos de lquidos ou gs e mantidos fechados. Sempre que possvel, deve ser evitada a instalao de canaletesabertos. Se necessrios, devem ser rasos para facilitar a limpeza e a desinfeco.11.5.8 As reas de produo devem possuir sistema de ventilao efetivo, com unidades decontrole de ar incluindo o controle de temperatura e, quando necessrio, de umidade e filtraoapropriados aos produtos nela manipulados, s operaes realizadas e s condies do ambiente. Essas reas devem ser regularmente monitoradas durante o perodo de produo e em repouso, a fim de assegurar o cumprimento das especificaes da rea.11.5.9 As instalaes fsicas para a embalagem dos medicamentos devem ser projetadas de forma a evitar a ocorrncia de misturas ou contaminaes cruzadas.11.5.10 As reas de produo devem ser iluminadas, de acordo com a necessidade de cadaoperao, especialmente nos locais onde for realizado o controle visual na linha de produo.

    11.6 rea de Controle de qualidade 11.6.1 Os laboratrios de controle de qualidade devem ser separados das reas de produo. As reas onde forem realizados os ensaios microbiolgicos, biolgicos ou com radioistopos devem ser independentes e separadas e contar com instalaes independentes, especialmente o sistema de ar.11.6.2 Os laboratrios de controle devem ser projetados de forma a facilitar as operaes neles realizadas. Devem dispor de espao suficiente para evitar a ocorrncia de misturas e decontaminao cruzada. Alm disso, deve haver espao suficiente e adequado para o

  • armazenamento de amostras de referncia, padres de referncia e documentao dos registros dos lotes.11.6.3 O laboratrio deve ser projetado considerando a utilizao de materiais de construoadequados e deve possuir sistema de ar para prevenir a formao de vapores nocivos. 11.6.4 Pode ser necessria a utilizao de salas separadas para proteger determinadosinstrumentos de interferncias eltricas, vibraes, contato excessivo com umidade e outrosfatores externos.12.Equipamentos12.1 Os equipamentos devem ser projetados, construdos, adaptados, instalados, localizados emantidos de forma a facilitar as operaes a serem realizadas. O projeto e a localizao dos equipamentos devem minimizar os riscos de erros e permitir limpeza e manuteno adequadas de maneira a evitar a contaminao cruzada, acmulo de poeira e sujeira e, em geral, evitar todoefeito que possa influir negativamente na qualidade dos produtos. 12.2 As tubulaes fixas destinadas conduo de fludos, devem ser devidamente identificadas, conforme legislao vigente e quando aplicvel, a direo do fluxo deve ser indicada. Quando se tratar de gases e lquidos perigosos, devem ser empregados conexes ou adaptadores que no sejam trocados entre si.12.3 Todos os instrumentos utilizados devem ser devidamente identificados.12.4 As balanas e instrumentos de medida das reas de produo e de controle de qualidade, devem ter a capacidade e a preciso requerida e devem ser periodicamente calibrados.12.5 Os instrumentos e os equipamentos do laboratrio de controle devem ser adequados aos procedimentos de anlises previstos e em nmero suficiente ao volume das operaes.12.6 Os equipamentos utilizados na produo no devem apresentar quaisquer riscos para os produtos. As partes destes equipamentos em contato direto com o produto no devem ser reativas, aditivas ou absortivas de forma a influir na qualidade do produto.12.7 Os processos de limpeza e lavagem dos equipamentos no devem constituir fonte decontaminao12.8 Todo equipamento em desuso ou com defeito deve ser retirado das reas de produo e do controle de qualidade, se possvel, caso contrrio, deve estar devidamente identificado.Materiais13.1 Generalidades13.1.1 Todos os materiais e produtos devem ser postos em quarentena imediatamente aps orecebimento ou produo, at que sejam liberados pelo controle de qualidade, para uso oudistribuio.13.1.2 Todos os materiais e produtos devem ser armazenados sob condies apropriadas deacordo com os procedimentos estabelecidos pelo fabricante. A separao dos lotes e arotatividade do estoque devem obedecer regra: primeiro que expira, primeiro que sai (PEPS).13.2 Matrias- primas13.2.1 A aquisio das matrias-primas deve ser realizada por funcionrios qualificados etreinados.13.2.2 As matrias-primas devem ser adquiridas somente dos fornecedores qualificados eincludos na lista de fornecedores da empresa, preferencialmente, diretamente do produtor. Asespecificaes estabelecidas pelo fabricante relativas s matrias-primas devem ser discutidas com os fornecedores. Todos os aspectos da produo e do controle das matrias-primas, oprocesso de aquisio, o manuseio, a rotulagem e as exigncias referentes embalagem, assim como os procedimentos de reclamao e reprovao, devem ser discutidos entre o fabricante e os fornecedores.13.2.3. Para cada entrega de recipientes com matria-prima, devem ser verificadas a integridade das embalagens recebidas e do lacre e a correspondncia entre o pedido, a nota de entrega do fornecedor e os rtulos do produto, que devem estar no corpo do recipiente.13.2.4 Todas as matrias primas recebidas devem ser verificadas de forma que seja assegurado que a entrega esteja em conformidade com o pedido. As embalagens devem ser limpasexternamente e, quando necessrio, rotuladas com os dados correspondentes.13.2.5 As avarias nos recipientes ou quaisquer outros problemas que possam afetar a qualidade da matria-prima devem ser registrados e relatados ao departamento de controle de qualidadedevendo ser investigados.

  • 13.2.6 Se uma nica remessa de matria-prima contiver lotes distintos, cada lote deve serconsiderado separadamente para amostragem e ensaios de liberao.13.2.7 As matrias-primas colocadas na rea de armazenamento devem estar adequadamenteidentificadas. Os rtulos devem conter, pelo menos, as seguintes informaes:(a) nome da matria-prima e o respectivo cdigo interno de referncia, caso a empresa tenhaestabelecido o sistema;(b) nmero do lote atribudo pelo produtor/fornecedor e o nmero dado pela empresa quando do recebimento;(c) situao da matria-prima no armazenamento (em quarentena, em anlise, aprovado,reprovado, devolvido);(d) data de fabricao, o prazo de validade e quando aplicvel, a data de reanlise;(e) produtor, origem e procedncia da matria-prima.13.2.8 permitida a identificao por sistema eletrnico validado. Neste caso, no necessrioconstar do rtulo todas as informaes acima descritas.13.2.9 Devem ser utilizados procedimentos que garantam a identificao do contedo de cadarecipiente de matria-prima. Os recipientes dos quais tenham sido retiradas amostras, devem ser identificados.13.2.10 Somente as matrias-primas liberadas pelo departamento de controle de qualidade e que estejam dentro dos respectivos prazos de validade devem ser utilizadas.13.2.11 As matrias-primas devem ser fracionadas somente por funcionrios designados, deacordo com procedimentos escritos. As matrias-primas devem ser cuidadosamente pesadas ou medidas, em recipientes limpos e corretamente identificados.13.2.12 As matrias-primas fracionadas, assim como seus respectivos pesos ou volumes, devem ser conferidos por outro funcionrio e a conferncia registrada.13.2.13 As matrias-primas fracionadas para cada lote de produo devem ser mantidas juntas e visivelmente identificadas como tal.13.3 Materiais de embalagem13.3.1 A aquisio, o manuseio e o controle de qualidade dos materiais de embalagem primrios, secundrios e de materiais impressos devem ser realizados da mesma forma que para as matrias primas.13.3.2 Os materiais impressos devem ser estocados em condies seguras, para que apossibilidade de acesso no autorizado seja evitada. Os rtulos e os demais materiais impressos reprovados devem ser guardados e transportados, de forma segura e devidamente identificados, antes de serem destrudos. Deve haver registro da destruio dos materiais impressos.13.3.3 Cada lote de material impresso e de material de embalagem deve receber um nmeroespecfico de referncia ou marca de identificao.13.3.4 Os materiais impressos, de embalagens primrias ou secundrias, desatualizados eobsoletos devem ser destrudos e esse procedimento deve ser registrado.13.3.5 Todos os materiais de embalagem a serem utilizados devem ser conferidos em relao quantidade, identidade e conformidade com as instrues de embalagem, no momento em que forem entregues.13.4 Produtos intermedirios e produtos a granel 13.4.1 Os produtos intermedirios e os produtos a granel devem ser mantidos sob condiesespecificas determinadas para cada produto.13.4.2 Os produtos intermedirios e os produtos a granel adquiridos, devem ser manuseados no recebimento como se fossem matrias-primas.13.5 Produtos terminados13.5.1 A introduo da totalidade ou de parte de lotes anteriores produzidos que atendam aos padres de qualidade exigidos, a outro lote do mesmo produto, em determinado estgio dafabricao, deve ser previamente autorizada e realizada de acordo com procedimentos definidos, aps a avaliao dos riscos envolvidos, inclusive qualquer possvel efeito sobre o prazo devalidade. O processo deve ser registrado.13.5.2 Os produtos terminados devem ser mantidos em quarentena at que sejam finalmenteliberados pelo controle de qualidade. Em seguida, devem ser armazenados como estoquedisponvel, de acordo com as condies estabelecidas pelo fabricante.13.6 Materiais e produtos reprovados e devolvidos

  • 13.6.1 Os materiais e os produtos reprovados devem ser identificados como tal e armazenados separadamente, em reas restritas. Podem ser devolvidos aos fornecedores, reprocessados oudestrudos. A ao adotada deve ser aprovada por Pessoa Autorizada e devidamente registrada.13.6.2 O reprocessamento de produtos reprovados somente pode ser permitido se a qualidade do produto terminado no for afetada, se as especificaes forem atendidas e se a operao forrealizada de acordo com procedimentos autorizados e definidos aps a avaliao dos riscosenvolvidos. Deve ser mantido registro do reprocessamento. Qualquer lote reprocessado devereceber identificao que permita sua rastreabilidade.13.6.3 O Controle de Qualidade deve realizar ensaios adicionais para qualquer produto terminado que tenha sido reprocessado, ou ao qual tenha sido incorporado determinado produto recuperado.

    13.7 Produtos recolhidos 13.7.1 Os produtos recolhidos do mercado devem ser identificados e armazenados separadamente em rea segura, at que seja definido seu destino. A deciso final deve ser tomada mais rpido possvel.13.8 Produtos devolvidos13.8.1 Os produtos devolvidos pelo mercado devem ser identificados e armazenadosseparadamente em rea segura at que seja definido seu destino. Somente podem serconsiderados para revenda, re-embalados ou incorporados em outro granel de um lotesubseqente, aps terem sido criticamente avaliados pelo Controle de qualidade, de acordo com procedimentos escritos. A natureza do produto, assim como quaisquer condies especiais dearmazenamento exigidas, suas condies, seu histrico e, o tempo decorrido desde sua expedio at a devoluo, deve ser levado em considerao na referida avaliao. 13.8.2 Quando surgir qualquer dvida quanto qualidade do produto, este no deve serconsiderado adequado para ser incorporado ou reutilizado, entretanto, se possvel, pode serefetuado um reprocessamento qumico para recuperao da substncia ativa. Toda ao deve ser devidamente registrada. 13.9 Reagentes e meios de cultura 13.9.1 Todos os reagentes e meios de cultura devem ser registrados ao serem recebidos oupreparados.13.9.2 Os reagentes preparados devem ser elaborados de acordo com procedimentos escritos e apropriadamente rotulados. O rtulo deve indicar a concentrao, a data de preparo, o fator depadronizao, o prazo de validade, a data em que se deve fazer nova padronizao e ascondies de armazenamento. O rtulo deve ser assinado e datado pela pessoa que preparou o reagente.13.9.3 Devem ser feitos controles positivos, assim como os controles negativos, para que sejaverificada a adequao dos meios de cultura. O tamanho do inculo utilizado nos controlespositivos deve ser apropriado sensibilidade exigida.13.10 Padres de referncia13.10.1 Os padres de referncia podem estar disponveis sob a forma de padres oficiais dereferncia As referncias secundrias, referncias de trabalho, preparadas pelo produtor devemser conferidas e liberadas e em seguida guardadas da mesma forma que os padres oficiais.Alm disso, devem ser mantidas sob responsabilidade de pessoa designada para tal, em rea segura.13.10.2 Os padres oficiais de referncia somente devem ser utilizados para os fins descritos na monografia.13.10.3 Os padres secundrios ou de trabalho podem ser conferidos mediante ensaios deverificaes apropriados, a intervalos regulares, de forma a assegurar a padronizao. Todos os padres de referncia secundrios devem ser baseados em padres de referncias oficiais.13.10.4 Todos os padres de referncia devem ser guardados e utilizados de maneira que notenham sua qualidade afetada.13.11 Materiais residuais 13.11.1 Devem ser tomadas providncias quanto guarda apropriada e segura dos materiais residuais a serem eliminados. As substncias txicas devem ser guardadas em locais de acesso restrito. Os materiais inflamveis devem ser guardados em locais separados e projetados paraesse fim, conforme exigido pela legislao vigente.

  • 13.11.2 O material residual no deve ser acumulado. Ele deve ser coletado em recipientesadequados, em local especifico, devendo ser eliminado de forma segura e sanitria, a intervalos regulares e freqentes.13.12 Materiais diversos 13.12.1 No deve ser permitido que os produtos raticidas, inseticidas, agentes fumigantes emateriais sanitizantes contaminem os equipamentos, as matrias-primas, os materiais deembalagem, os materiais em processo ou os produtos terminados.DocumentaoA documentao constitui parte essencial do sistema de Garantia da Qualidade e, deve estarrelacionada com todos os aspectos das BPF. Tem como objetivo definir as especificaes de todos os materiais e os mtodos de fabricao e controle, a fim de assegurar que todo pessoal envolvido na fabricao saiba decidir o que fazer e quando faz-lo. Alm disso, tem a finalidade de garantir que a Pessoa Autorizada tenha todas as informaes necessrias para decidir se libera ou no determinado lote de medicamento para venda, alm de possibilitar um rastreamento que permita a investigao da histria de qualquer lote sob suspeita de desvio de qualidade. Todos osdocumentos podem ser reunidos em uma nica pasta, ou permanecerem separados, facilmentedisponveis, constituindo o registro do lote de fabricao.14.1 Aspectos Gerais 14.1.1 Os documentos devem ser redigidos, revistos e distribudos somente pessoasdesignadas. Eles devem atender a todas as etapas de fabricao, autorizadas pelo registro.14.1.2 Os documentos originais devem ser aprovados, assinados e datados pela pessoadesignada. Nenhum documento deve ser modificado sem autorizao prvia.14.1.3 O contedo dos documentos no pode ser ambguo: o ttulo, a natureza e o seu objetivo devem ser apresentados de forma clara, precisa e correta. Alm disso, devem ser dispostos de forma ordenada e serem de fcil verificao. Os documentos reproduzidos devem ser legveis e ter garantida a sua fidelidade em relao ao original.14.1.4 Os documentos devem ser regularmente revistos e atualizados. Quando determinadodocumento for revisto, deve haver um sistema que impea o uso inadvertido da verso substituda.14.1.5 Quando os documentos exigirem a entrada de dados, estes devem ser claros, legveis e indelveis. Deve ser deixado espao suficiente para cada entrada de dados.14.1.6 Toda alterao efetuada em qualquer documento deve ser assinada e datada, a alterao deve possibilitar a leitura da informao original. Quando for o caso, deve ser registrado o motivo da alterao.14.1.7 Deve ser mantido registro de todas as aes efetuadas ou terminadas, de tal forma que todas as atividades significativas referentes a fabricao de medicamentos, possam ser rastreadas Todos os registros, incluindo os referentes aos Procedimentos Operacionais Padro (POP) devem ser retidos por, pelo menos, um ano aps o vencimento do prazo de validade do produtoterminado.14.1.8 Os dados podem ser registrados atravs de sistema de processamento eletrnico ou por meios fotogrficos ou outros meios confiveis As frmulas mestras/frmulas padres e osProcedimentos Operacionais Padro POPs relativos ao sistema em uso, devem estar disponveis, assim como a exatido dos dados registrados conferidos Se o registro dos dados for feito atravs de processamento eletrnico, somente pessoas designadas podem modificar os dados contidos nos computadores. Deve haver registro das alteraes realizadas. O acesso aos computadores deve ser restrito por senhas ou outros meios. A entrada de dados considerados crticos deve ser conferida por outra pessoa designada. Os registros eletrnicos dos dados dos lotes, devem serprotegidos por transferncia de cpias em fita magntica, microfilme, impresso em papel ououtros meios. particularmente importante que, durante o perodo de reteno, os dados estejam prontamente disponveis.14.2 Rtulos 14.2.1 A identificao afixada nos recipientes, nos equipamentos, nas instalaes e nos produtos deve ser clara, sem ambigidade e em formato aprovado pela empresa, contendo os dadosnecessrios, podendo ser utilizados alm do texto, cores diferenciadas, indicando sua condio(exemplo: em quarentena, aprovado, reprovado, limpo).14.2.2 Todos os produtos terminados devem ser identificados por rtulo, conforme exigido pelalegislao sanitria vigente.

  • 14.2.3 Os rtulos dos padres de referncia e documentos que os acompanhem, devem indicar a concentrao, a data de fabricao e prazo de validade, a data em que o lacre foi aberto e as condies de armazenamento, quando necessrio.14.3 Especificaes e procedimentos de ensaio de controle de qualidade 14.3.1 Os procedimentos dos ensaios de controle de qualidade descritos no documento devem ser validados considerando as instalaes e os equipamentos disponveis, antes de serem adotados rotineiramente.14.3.2 Todas as especificaes devem estar devidamente autorizadas e datadas, em relao aos ensaios de identificao, do teor, da pureza e da qualidade, das matrias-primas, dos materiais de embalagem e dos produtos terminados. Alm disso, devem ser realizados ensaios nos produtos intermedirios e no produto a granel. Devem existir especificaes relacionadas gua, aossolventes e aos reagentes (cidos e bases) utilizados na produo.14.3.3 Os procedimentos dos ensaios devem ser aprovados e mantidos pelo Controle deQualidade e estarem disponveis nas unidades responsveis pela execuo dos ensaios. 14.3.4 Devem ser realizadas revises peridicas das especificaes para que sejam atualizadas conforme s novas edies da farmacopia nacional, ou outros compndios oficiais.14.3.5 As farmacopias, os padres de referncia, as referncias de espectrometria e outrosmateriais de referncia necessrios devem estar disposio no laboratrio de controle dequalidade.14.4 Especificaes para matrias-primas e materiais de embalagem 14.4.1 As especificaes das matrias-primas, dos materiais de embalagem primria e dosmateriais impressos, devem possuir uma descrio, incluindo, no mnimo:(a) nome e o cdigo interno de referncia;(b) referncia se existir, da monografia farmacopica; e(c) requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitao.14.4.2 Dependendo da prtica adotada pela empresa, podem ser adicionados outros dados s especificaes, tais como:(a) identificao do fornecedor e o produtor original dos materiais;(b) modelo do material impresso;(c) orientaes sobre a amostragem, os ensaios de qualidade e a referncia utilizada nosprocedimentos de controle;(d) condies de armazenamento e as precaues;(e) perodo mximo de armazenamento antes que seja realizado novo exame.14.4.3 Os materiais de embalagem devem atender s especificaes, dando nfase compatibilidade dos mesmos com o produto farmacutico que contm. O material deve serexaminado com relao a defeitos fsicos visveis e crticos, bem como quanto s especificaes requeridas.14.4.4 Os documentos com a descrio dos procedimentos de ensaio de controle devem indicar a freqncia com que devem ser feitos novos ensaios de cada matria-prima.14.5 Especificaes para produtos intermedirios e produtos a granel 14.5.1 As especificaes dos produtos intermedirios e a granel devem estar disponveis sempre que estes materiais forem adquiridos ou expedidos, ou se os dados sobre os produtosintermedirios tiverem de ser utilizados na avaliao do produto final. As especificaes devem ser compatveis com as especificaes relativas s matrias-primas ou aos produtos terminados.14.6 Especificaes para os produtos terminados 14.6.1 As especificaes devem incluir: (a) nome genrico do produto e marca ou denominao comercial, quando for o caso;(b) nome(s) do(s) princpio(s) ativo(s) com suas respectivas DCB ou DCI;(c) frmula ou referencia mesma;(d) forma farmacutica e detalhes de embalagem;(e) referncias utilizadas na amostragem e nos ensaios de controle;(f) requisitos qualitativos e quantitativos, com os respectivos limites de aceitao;(g) condies e precaues a serem tomadas no armazenamento, quando for o caso;(h) prazo de validade.14.7 Frmula mestra / Frmula padro

  • 14.7.1 Deve existir uma frmula mestra/padro autorizada para cada produto e tamanho de lote a ser fabricado.14.7.2 A frmula mestra/padro deve incluir:(a) o nome do produto com o cdigo de referncia relativo sua especificao;(b) descrio da forma farmacutica, concentrao do produto e tamanho do lote;(c) lista de todas as matrias-primas a serem utilizadas (com suas respectivas DCB ou DCI); com a quantidade utilizada de cada uma, usando o nome genrico e referncia que so exclusivos para cada material. Deve ser feita meno a qualquer substncia que possa desaparecer no decorrer do processo;(d) declarao do rendimento final esperado, com os limites aceitveis, e dos rendimentosintermedirios, quando for o caso;(e) indicao do local de processamento e dos equipamentos a serem utilizados;(f) os mtodos (ou referncia aos mesmos) a serem utilizados no preparo dos principaisequipamentos, como limpeza (especialmente aps mudana de produto), montagem, calibrao e esterilizao;(g) instrues detalhadas das etapas a serem seguidas na produo (verificao dos materiais, pr- tratamentos, a seqncia da adio de materiais, tempos de mistura, temperaturas);(h) instrues relativas a quaisquer controles em processo com seus limites de aceitao;(i) exigncias relativas ao acondicionamento dos produtos, inclusive sobre o recipiente, arotulagem e quaisquer condies especiais de armazenamento;(j) quaisquer precaues especiais a serem observadas.14.8 Instrues de embalagem 14.8.1 Deve haver instrues autorizadas quanto ao processo de embalagem, relativas a cadaproduto e ao tamanho e tipo de embalagem. Estas instrues devem incluir os seguintes dados: nome do produto;(b) descrio de sua forma farmacutica, sua concentrao e via de aplicao, quando for o caso;(c) dimenses da embalagem, expressam em termos numricos, o peso ou volume do produtocontido no recipiente final;(d) listagem completa de todo material de embalagem necessrio para um tamanho de lote padro, incluindo as quantidades, os tamanhos e os tipos, com o cdigo ou nmero de referncia relativo s especificaes de cada material;(e) amostragem ou reproduo dos materiais utilizados no processo de embalagem, indicando o local onde tenham sido impressos ou gravados, o nmero do lote e sua data de vencimento;(f) precaues especiais devem ser observadas, como o exame cuidadoso dos equipamentos e da rea onde se realizar a embalagem, a fim de garantir a ausncia de materiais impressos deprodutos anteriores nas linhas de embalagem;(g) descrio das operaes de embalagem, e dos equipamentos a serem utilizados:(h) detalhes dos controles em processo, juntamente com as instrues para a amostragem e os limites de aceitao.14.9 Registros dos lotes de produo14.9.1 Deve ser mantido registro da produo de cada lote. Esses registros devem se basear na frmula mestra/padro aprovada e em uso, evitando erros de transcrio.14.9.2 Antes de iniciar um processo de produo, deve ser verificado se os equipamentos e o local de trabalho esto livres de produtos anteriormente produzidos, assim como os documentos e materiais necessrios para o processo planejado. Alm disso, deve ser verificado se osequipamentos esto limpos e adequados para uso. As verificaes desses itens devem serregistradas.14.9.3 Durante o processo de produo, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas, contemplando o tempo inicial e o final de execuo de cada operao e, devidamente assinadas e datadas pelas pessoas responsveis pela realizao de cada etapa, ratificada pelo supervisor da rea. Os registros dos lotes de produo devem conter pelo menos as seguintes informaes:nome do produto;(b) nmero do lote que estiver sendo fabricado;c) datas e horrios do incio e de trmino das principais etapas intermedirias de produo;(d) nome da pessoa responsvel por cada etapa da produo;

  • (e) identificao do(s) operador(es) das diferentes etapas de produo e, quando apropriado, da(s) pessoa (s) que verifica (m) cada uma dessas operaes(f) nmero dos lotes e/ou o nmero de controle analtico e a quantidade de cada matria prima utilizada, incluindo o nmero de lote e a quantidade de qualquer material devolvido oureprocessado que tenha sido adicionado;(g) qualquer operao ou evento relevante observado na produo e, os principais equipamentos utilizados;(h) controles em processo realizados, a identificao da (s) pessoa (s) que os tenha (m) executado e os resultados obtidos;(i) quantidades obtidas de produto nas diferentes etapas da produo (rendimento), juntamentecom os comentrios ou explicaes sobre qualquer desvio significativo do rendimento esperado;(j) observaes sobre problemas especiais, incluindo detalhes como a autorizao assinada para cada alterao da frmula de fabricao ou instrues de produo.

    14.10 Registros de embalagem dos lotes14.10.1 Devem ser mantidos registros da embalagem de cada lote ou parte de lote, de acordo comas instrues de embalagem. Os registros devem ser preparados de forma a evitar erros detranscrio.14.10.2 Antes que qualquer processo seja iniciado, deve ser verificado se os equipamentos e o local de trabalho esto isentos de produtos e de documentos utilizados anteriormente, se os equipamentos esto limpos e so adequados para uso. A verificao destes aspectos deve serregistrada.14.10.3 Durante o processo de embalagem, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas, datadas e assinadas pelos responsveis e pelo supervisor da rea, contemplando o tempo inicial e o final de execuo de cada operao. Os registros dos lotes de fabricao devem conter :(a) nome do produto, o nmero do lote do produto a granel e a quantidade a ser embalada, bem como o nmero de lote do produto terminado, a quantidade planejada de produto final, aquantidade real obtida e a reconciliao;(b) data(s) e o horrio(s) das operaes de embalagem;(c) nome da pessoa responsvel pela operao de embalagem;(d) identificao dos operadores nas principais etapas;(e) verificaes feitas quanto identificao e conformidade com as instrues para embalagem, incluindo os resultados dos controles em processo;(f) detalhes das operaes de embalagem, incluindo referncias aos equipamentos, s linhas de embalagens utilizadas e, quando necessrio, as instrues e registros relativos ao armazenamento dos produtos no embalados;(g) amostras dos materiais de embalagem impressos utilizados, contendo o nmero de lote, a data de fabricao, quando aplicvel, o prazo de validade e qualquer impresso adicional;(h) observaes sobre quaisquer problemas especiais, incluindo detalhes acerca de qualquerdesvio das instrues fornecidas quanto ao processo de embalagem, com a autorizao escrita da pessoa designada;(i) as quantidades de todos os materiais de embalagem impressos com o nmero de referncia ou identificao e dos produtos a granel entregues para serem embalados, utilizados, destrudos ou devolvidos ao estoque e a quantidade obtida do produto, a fim de que possa ser feita umareconciliao correta.14.11 Procedimentos Operacionais Padro POPs e seus registros14.11.1 Deve haver Procedimentos Operacionais Padro e registros sobre o recebimento dematrias-primas e dos materiais de embalagem .14.11.1.1 Dentre os registros feitos no recebimento, devem estar includos :(a) nome do material descrito na nota de entrega e nos recipientes;(b) denominao interna e/ou cdigo do material;(c) data de recebimento;(d) nome do fornecedor e do fabricante;(e) nmero de referncia ou o nmero de lote atribudo pelo fabricante;(f) quantidade total e o nmero de recipientes recebidos;(g) nmero atribudo ao lote aps o recebimento;

  • (h) qualquer comentrio relevante (o estado dos recipientes, por exemplo).14.11.2 Deve haver Procedimentos Operacionais Padro para a identificao interna dos produtos armazenados em quarentena e liberados (matrias-primas, materiais de embalagem e outrosmateriais).14.11.3 Deve haver Procedimentos Operacionais Padro para cada instrumento ou equipamento, os quais devem estar disponveis prximos aos respectivos equipamentos e instrumentos.14.11.4.Deve haver Procedimentos Operacionais Padro relativos amostragem e queespecifiquem as pessoas designadas a coletar amostras.14.11.4.1 As instrues relativas amostragem devem incluir:(a) mtodo e plano de amostragem;(b) equipamento a ser utilizado;(c) quaisquer precaues a serem observadas no sentido de evitar que haja contaminao domaterial ou qualquer deteriorao em sua qualidade;(d) a quantidade de amostra (s ) a ser retirada;(e) instrues quanto necessidade de qualquer subdiviso da amostra;(f) tipo de recipiente a ser utilizado no acondicionamento das amostras, bem como se oprocedimento de amostragem deve ser realizado em condies asspticas ou no;(g) quaisquer precaues especficas a serem observadas, especialmente em relao amostragem de materiais estreis ou nocivos;14.11.5 Deve haver um Procedimento Operacional Padro que descreva os detalhes do sistema de numerao de lotes, com o objetivo de assegurar que cada lote de produto intermedirio, a granel ou acabado seja identificado com um nmero de lote especfico.14.11.5.1 Os Procedimentos Operacionais Padro relativos a numerao de lotes que foremaplicados s etapas de embalagem devem estar relacionados uns aos outros.14.11.5.2 O Procedimento Operacional Padro relativo numerao dos lotes deve garantir queno sejam reutilizados os mesmos nmeros de lote, o que tambm se aplica ao reprocessamento.14.11.5.3 A atribuio de um nmero de lote deve ser imediatamente registrada. O registro deve incluir a data em que o referido nmero tenha sido atribudo, a identificao do produto e otamanho do lote.14.11.6 Deve haver procedimentos escritos relativos aos ensaios de controle realizados nosmateriais e nos produtos, nas diferentes etapas de fabricao, descrevendo os mtodos e osequipamentos a serem utilizados. Os ensaios realizados devem ser registrados.14.11.6.1 Os registros de anlise devem incluir, pelo menos, os seguintes dados: (a) nome do material ou do produto e, quando for o caso a forma farmacutica;(b) nmero do lote e, quando for o caso, o fabricante e/ou fornecedor;(c) referncias para procedimentos de anlise;(d) resultados analticos, incluindo observaes, clculos, referncias utilizadas e as especificaes (limites);(e) data em que so realizados os ensaios;(f) identificao das pessoas que tenham realizado os ensaios;(g) identificao das pessoas que tenham conferido os ensaios e os clculos;(h) declarao de aprovao ou reprovao (ou outra deciso), datada e assinada pela pessoa responsvel.14.11.7 Devem estar disponveis procedimentos escritos quanto a aprovao ou reprovao demateriais e produtos e, particularmente, quanto liberao para venda do produto terminadoatravs da pessoa autorizada.14.11.8 Devem ser mantidos registros sobre a distribuio de cada lote de determinado produto, a fim de facilitar o recolhimento dos mesmos, se necessrio.14.11.9 Devem estar disponveis Procedimentos Operacionais Padro e registros das aesdesenvolvidas para as atividades de fabricao e quando apropriado, das concluses dosseguintes aspectos:montagem e validao de equipamento;aparelhos analticos e calibrao;manuteno, limpeza e sanitizao;dados pessoais, inclusive qualificao, treinamento, vesturio e higiene;monitoramento ambiental;

  • controle de pragas;reclamaes;recolhimento;devolues;14.11.10. Os livros de registros dirios devem ser mantidos junto aos principais equipamentos, e devem registrar sua utilizao, validao, calibrao, manuteno, limpeza ou operaes dereparo, inclusive as datas e a identificao da pessoa que os tenha realizado.14.11.11. O registro do uso dos equipamentos, assim como as reas onde os produtos estiveremsendo processados deve ser feito em ordem cronolgica.14.11.12 Devem existir procedimentos escritos que atribuam as responsabilidades relacionadas sanitizao e que descrevam com detalhes os cronogramas, os mtodos, os equipamentos e os materiais de limpeza a serem utilizados, bem como as instalaes a serem limpas. Osprocedimentos descritos devem ser cumpridos.B.- SEGUNDA PARTE: Boas Prticas na Produo e Controle de Qualidade15. Boas prticas de produo As operaes de produo devem seguir Procedimentos Operacionais Padro POPs claramente definidos e aprovados, em conformidade com o Relatrio Tcnico aprovado quando da concesso do registro junto ao rgo sanitrio competente, com o objetivo de obter produtos que estejam dentro dos padres de qualidade exigidos.15.1 Aspectos Gerais 15.1.1 Todo o manuseio de materiais e de produtos, tais como: recebimento, quarentena,amostragem, armazenamento, suprimento, processamento, rotulagem, e embalagem deve serrealizado de acordo com os procedimentos e instrues estabelecidos e registrados.15.1.2 Qualquer desvio das instrues ou dos procedimentos deve ser evitado. Caso ocorramdesvios, os mesmos devem ser aprovados por escrito por pessoa designada para tal, com aparticipao da Garantia da Qualidade.15.1.3.Devem ser realizadas conferncias quanto ao procedimento e reconciliao, de forma aassegurar que no haja discrepncia alm dos limites aceitveis.15.1.4 As operaes realizadas em produtos distintos no devem ser executadas de formasimultnea ou consecutiva na mesma sala, a no ser que se comprove ausncia de risco demistura ou de contaminao cruzada.15.1.5 Durante todo o tempo de produo, os materiais, recipientes com produtos, osequipamentos principais e as salas utilizadas devem estar devidamente identificadas, constando o produto ou o material que est sendo processado, sua concentrao (quando aplicvel), e onmero do lote. Quando necessrio, a indicao deve tambm mencionar o estgio de produo.15.1.6 O acesso s instalaes de produo deve ser restrito ao pessoal autorizado.15.1.7 Os produtos no farmacuticos, no devem ser produzidos em reas ou com equipamentos destinados produo de medicamentos.15.1.8 Os controles em processo so, na maioria das vezes, realizados na rea de produo. Eles no devem representar qualquer risco qualidade do produto.15.2 Preveno de contaminao cruzada e de contaminao microbiana na produo15.2.1 Quando forem utilizados materiais e produtos em p, devem ser tomadas precauesespeciais no sentido de que sejam evitadas a formao e a disseminao de partculas.15.2.2 A contaminao de uma matria-prima ou de determinado produto por outro material ou produto deve ser evitada. O risco de contaminao cruzada acidental decorre da liberaodescontrolada de ps, gases, vapores, aerossis, ou organismos provenientes dos materiais eprodutos em processo, de resduos nos equipamentos, da introduo de insetos, da roupa dos operadores e de sua pele, etc. A significncia desse risco varia com o tipo de contaminante e do produto que foi contaminado.15.2.3 Dentre os contaminantes mais perigosos, esto os materiais altamente sensibilizadores, os preparados biolgicos com organismos vivos, determinados hormnios, substncias citotxicas e outros materiais altamente ativos. Os produtos cuja contaminao pode ocasionar maiores danos aos usurios so aqueles administrados por via parenteral ou aplicados em ferimentos abertos, assim como, os produtos administrados em grandes doses e/ou por longos perodos de tempo. 15.2.4 A ocorrncia de contaminao cruzada deve ser evitada atravs de tcnicas apropriadas ou de medidas organizacionais, tais como:

  • (a) produo em instalaes exclusivas e separadas (que podem ser necessrias para produtos como vacinas, preparados bacteriolgicos vivos), edifcios separados (penicilmicos ecefalospornicos), em campanha (separao no tempo) no caso da ocorrncia de sinistros(incndio, inundao, etc) e em situaes de emergncia (guerra, etc), nesse caso acompanhadas de processos de limpeza e descontaminao, devidamente validados;(b) utilizao de antecmaras, com diferenciais de presso de ar;(c) reduo ao mnimo do risco de contaminao causada pela recirculao ou reentrada de ar no tratado ou insuficientemente tratado;(d) utilizao de roupas protetoras nas reas onde estejam sendo processados produtos queapresentem risco de contaminao cruzada;(e) utilizao de procedimentos validados de limpeza e de descontaminao;(f) utilizao de um sistema fechado de produo;(g) ensaios de resduos;(h) utilizao de rtulos indicando o estado de limpeza nos equipamentos.15.2.5 Deve ser verificada periodicamente a eficcia das medidas adotadas para prevenir acontaminao cruzada. Essa verificao deve ser feita em conformidade com ProcedimentosOperacionais Padro.15.2.6 As reas de produo onde estiverem sendo processados produtos susceptveis acontaminao por microrganismos devem ser monitoradas periodicamente.15.3 Operaes de produo: produtos intermedirios e a granel 15.3.1 Antes que qualquer operao de produo seja iniciada, devem ser adotadas asprovidncias necessrias para que as reas de trabalho e os equipamentos estejam limpos e livres de qualquer matria-prima, produtos, resduos de produtos, rtulos ou documentos que no sejam necessrios para a nova operao a ser iniciada.15.3.2 Todos os controles em processo e controles ambientais devem ser realizados e registrados.15.3.3 Devem ser adotados procedimentos destinados a detectar falhas nos equipamentos ou instalaes (por exemplo, gua, gs). Os equipamentos defeituosos devem ser identificados como tal e no utilizados at que seus defeitos sejam corrigidos. Os equipamentos utilizados naproduo devem ser limpos de acordo com os procedimentos estabelecidos.15.3.4 Os recipientes utilizados no processo de envase devem ser previamente limpos eesterilizados, quando for caso. Deve-se ter o cuidado de evitar e de remover quaisquercontaminantes.15.3.5 Qualquer desvio significativo do rendimento esperado deve ser investigado e registrado.15.3.6 Deve ser assegurado que a tubulao ou outros equipamentos utilizados para o transporte de produtos de uma rea para outra estejam conectados de forma correta.15.3.7 As tubulaes utilizadas no transporte de gua para injetveis e purificada devem ser limpas e descontaminadas, segundo procedimentos escritos que determinem os limites da contaminao microbiana e as medidas a serem adotadas.15.3.8 Os equipamentos e instrumentos utilizados nos procedimentos de medidas, pesagens, registros e controles devem ser submetidos a manuteno e a calibrao a intervalos pr-estabelecidos e os registros de tais operaes devem ser mantidos. Para assegurar umfuncionamento satisfatrio, os instrumentos devem ser verificados diariamente ou antes de serem utilizados para ensaios analticos. As datas de calibrao, manuteno e de quando devem serfeitas as futuras calibraes, devem estar claramente estabelecidas e registradas.15.3.9 As operaes de reparo e manuteno no devem representar risco qualidade dosprodutos.15.4 Operaes de embalagem 15.4.1 Na programao das operaes de embalagem deve ser dada ateno especial aosprocedimentos que minimizam a ocorrncia de risco de contaminao cruzada, de misturas ou de substituies. Produtos diferentes no devem ser embalados prximos uns dos outros, a menos que haja separao fsica ou sejam aplicados controles eletrnicos.15.4.2 Antes das operaes de embalagem serem iniciadas, devem ser adotadas medidas nosentido de garantir que as reas de trabalho, as linhas de embalagem, as mquinas de impresso e os demais equipamentos estejam limpos e liberados de quaisquer produtos ou materiaisanteriormente utilizados e que no sejam mais necessrios para a nova operao a ser iniciada. A

  • liberao da linha de embalagem deve ser feita mediante uma inspeo apropriada e serregistrada.15.4.3 O nome e o nmero de lote do produto em processo deve ser exibido em cada etapa de embalagem ou na linha de embalagem.15.4.4 As etapas de envase e de fechamento devem ser imediatamente seguidas pela etapa de rotulagem. Se isto no for possvel, devem ser aplicados procedimentos apropriados paraassegurar que no ocorram misturas ou erros de rotulagem.15.4.5 Deve ser verificado e registrado o correto desempenho das operaes de impresso, feitas separadamente ou no decorrer do processo de embalagem. Deve ser dada maior ateno simpresses manuais, as quais devem ser conferidas em intervalos regulares.15.4.6 A fim de se evitar mistura/troca deve ser tomado cuidado especial, quando forem utilizados rtulos avulsos ou quando forem feitas grandes quantidades de impresso fora da linha deembalagem, bem como quando forem adotadas operaes de embalagem manual. A conferncia de todos os rtulos dentro da linha de embalagem mediante a utilizao de controles eletrnicos pode ser til para que seja evitada a ocorrncia de misturas. Porm, devem ser feitas conferncias para saber se os leitores eletrnicos de cdigos, os contadores de rtulos e instrumentos similares esto operando corretamente.15.4.7 As informaes impressas e gravadas em relevo nos materiais de embalagem devem ser ntidas e resistentes ao desgaste e adulterao.15.4.8 A inspeo em linha do produto durante a embalagem deve incluir, pelo menos, asseguintes verificaes:(a) aspecto geral das embalagens;(b) se as embalagens esto completas;(c) se esto sendo utilizados os produtos e os materiais de embalagem corretos;(d) se as impresses realizadas esto corretas;(e) o funcionamento correto dos monitores da linha de embalagem.15.4.9 As amostras retiradas para a inspeo em linha no devem retornar ao processo deembalagem, sem a devida avaliao. 15.4.10 Os produtos envolvidos em ocorrncias anormais durante o procedimento de embalagem, somente devem ser reintroduzidos ao mesmo, aps serem submetidos inspeo, investigao e aprovao por pessoa designada. Deve ser mantido registro detalhado dessa operao.15.4.11 Qualquer discrepncia, significativa ou incomum, observada durante a reconciliao daquantidade do produto a granel, dos materiais de embalagem impressos e o nmero de unidades embaladas, deve ser investigada e justificada satisfatoriamente antes de ser liberado o lote doproduto.15.4.12 Aps a concluso de cada operao, todos os materiais de embalagem codificado com o nmero de lote que no forem utilizados devem ser destrudos, devendo o processo de destruio ser registrado. Para que os materiais impressos no codificados sejam devolvidos ao estoque,devem ser seguidos procedimentos escritos.16. Boas prticas de controle de qualidade O Controle de qualidade responsvel pelas atividades referentes amostragem, sespecificaes e aos ensaios, bem como organizao, documentao e aos procedimentos de liberao que garantam que os ensaios necessrios e essenciais sejam executados e que os materiais no sejam liberados para uso, nem os produtos terminados liberados para venda oufornecimento, at que sua qualidade tenha sido julgada satisfatria. O Controle de qualidade no deve resumir-se s operaes laboratoriais, deve participar e ser envolvido em todas as decises que possam estar relacionadas qualidade do produto. A independncia do controle de qualidade em relao a produo considerada fundamental.16.1 Controle das matrias-primas, dos produtos intermedirios, a granel e terminados 16.1.1 Todos os ensaios devem seguir as instrues estabelecidas pelos procedimentos escritos e aprovadas para cada material ou produto. O resultado deve ser verificado pelo supervisor antes que os materiais ou produtos sejam liberados ou reprovados.16.1.2 As amostras devem ser retiradas, segundo procedimentos escritos e aprovados e seremrepresentativas do lote.

  • 16.1.3 A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorrncia de contaminao ououtros efeitos adversos sobre a qualidade do produto amostrado. Os recipientes amostradosdevem ser identificados e cuidadosamente fechados aps a amostragem.16.1.4 Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de evitar contaminaes ou misturas do material que est sendo amostrado. Todos os equipamentos utilizados no processo deamostragem que entrarem em contato com os materiais devem estar limpos. Alguns materiais particularmente perigosos ou potentes podem requerer precaues especiais.16.1.5 Os equipamentos utilizados na amostragem devem estar limpos e, se necessrio,esterilizados antes e aps cada uso e guardados separadamente dos demais equipamentoslaboratoriais.16.1.6 Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informaes:(a) nome do material amostrado;(b) nmero do lote;(c) nmero do recipiente amostrado;(d) assinatura da pessoa que coletou a amostra; e(e) data em que a amostra foi colhida.16.2 Ensaios necessrios16.2.1 Matrias-primas e materiais de embalagem 16.2.1.1 Antes que as matrias-primas e os materiais de embalagem sejam liberados para uso, o responsvel pelo Controle de qualidade deve garantir que os mesmos sejam testados quanto conformidade com as especificaes de identificao, potncia, pureza e outros parmetros dequalidade.16.2.1.2 Devem ser realizados ensaios de identificao nas amostras retiradas de cada recipiente de matria-prima. No caso de produtores de SPGV, deve ser realizado o teste de identificao do contedo em uma amostra estatstica dos excipientes, desde que o fornecedor seja qualificado. 16.2.1.3 Cada lote de material impresso a ser utilizado no processo de embalagem deve serexaminado aps o recebimento.16.2.1.4 O fabricante pode aceitar o certificado de anlise emitido pelo fornecedor, desde que a sua confiabilidade seja estabelecida atravs da validao peridica dos resultados apresentados e atravs de auditorias s suas instalaes o que no exclui a necessidade da realizao do teste de identidade. Os certificados emitidos pelo fornecedor devem ser originais e sua autenticidadeassegurada. Devem conter as seguintes informaes:(a) identificao do fornecedor, assinatura do funcionrio responsvel(b) nome e nmero de lote do material testado;(c) descrio das especificaes e dos mtodos utilizados; e(d) descrio dos resultados dos ensaios e a data em que tenham sido realizados.16.3 Controle em processo 16.3.1 Devem ser mantidos registros de controle em processo, os quais devem fazer parte doregistro dos lotes.16.4 Produtos terminados 16.4.1 Antes de serem liberados os lotes de produtos farmacuticos deve ser assegurado,mediante ensaios laboratoriais, sua conformidade com as especificaes estabelecidas.16.4.2 Os produtos que no atenderem s especificaes estabelecidas, devem ser reprovados. Se vivel, podem ser reprocessados. Porm, os produtos reprocessados devem atender a todas as especificaes e critrios de qualidade antes de serem aprovados e liberados.16.5 Reviso dos registros de produo 16.5.1 Os registros de produo e de controle devem ser revisados. Se determinado lote noatender s especificaes ou apresentar qualquer divergncia deve ser investigado. Senecessrio, a investigao deve ser estendida aos demais lotes do mesmo produto ou de outros produtos que possam ter vinculao com o desvio detectado. Deve haver registro da investigao, o qual deve conter a concluso a que se chegou e as aes de acompanhamento necessrias.16.5.2 A amostra retida de cada lote de produto terminado deve ser mantida por, pelo menos, 12 (doze) meses aps a data de vencimento do seu prazo de validade, exceto para SoluesParenterais de Grande Volume (SPGV), que devem ser conservadas por, no mnimo, 30 (trinta)dias aps o vencimento do prazo de validade. Em geral, os produtos terminados devem sermantidos em suas embalagens finais e armazenados sob as condies recomendadas. Se o

  • produto for embalado em embalagens grandes, excepcionalmente as amostras podem serguardadas em recipientes menores com as mesmas caractersticas e armazenadas sob ascondies recomendadas.16.5.3 As amostras de substncias ativas devem ser retidas por, pelo menos, um ano aps ovencimento dos prazos de validade dos produtos finais aos quais tenham dado origem. Amostras de outras matrias-primas (excipientes), exceto solventes, gases e gua, devem ser retidas pelo perodo mnimo de dois anos, se assim permitirem os respectivos estudos de estabilidadeefetuados pelo fabricante da matria-prima. As quantidades de amostras de materiais e produtos retidos devem ser suficientes para possibilitar que sejam realizadas, pelo menos, duas reanlises completas.16.6 Estudo de estabilidade 16.6.1 O Controle de qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos terminados e, quando necessrio, das matrias-primas, dos produtos intermedirios e a granel.16.6.2 O Controle de qualidade deve fixar as datas de vencimento e as especificaes quanto ao prazo de validade, tendo como base os ensaios de estabilidade realizados de acordo com as condies de armazenamento.16.6.3 Deve ser desenvolvido e implementado um programa escrito de estudo de estabilidade,incluindo os seguintes elementos:(a) descrio completa do produto envolvido no estudo;(b) todos os parmetros dos mtodos e dos ensaios, que devem descrever os procedimentos dos ensaios de potncia, de pureza e as caractersticas fsicas, bem como as evidnciasdocumentadas de que os ensaios realizados so indicadores da estabilidade do produto;(c) previso quanto a incluso de um nmero suficiente de lotes;(d) cronograma de ensaio para cada produto;(e) instrues sobre condies especiais de armazenamento;(f) instrues quanto reteno adequada de amostras; e(g) um resumo de todos os dados obtidos, incluindo a avaliao e as concluses do estudo.16.6.4 A estabilidade de um produto deve ser determinada antes da comercializao e deve ser repetidos aps quaisquer mudanas significativas nos processos de produo, equipamentos,materiais de embalagem, etc.C.- TERCEIRA PARTE: Diretrizes suplementares17. Produtos estreisAs diretrizes aqui apresentadas no substituem nenhuma seo da primeira ou da segunda parte, mas reforam pontos especficos sobre a fabricao de preparados estreis, a fim de minimizar os riscos de contaminao por partculas viveis ou no viveis ou por substncias pirognicas.17.1 Consideraes gerais 17.1.1 A produo de preparaes estreis deve ser feita em reas limpas, cuja entrada depessoal e de materiais deve ser feita atravs de cmaras de passagem. As reas devem sermantidas dentro de padres de limpeza apropriados e, devem conter sistemas de ventilao que utilizem filtros de eficincia comprovada.17.1.2 As diversas operaes envolvidas no preparo dos materiais (tais como: recipientes etampas), no preparo do produto, no enchimento e na esterilizao devem ser realizadas em reas separadas dentro da rea limpa.17.1.3 As reas limpas utilizadas na fabricao de produtos estreis so classificadas, segundo as caractersticas exigidas para a qualidade do ar, em graus A, B, C e D (ver Tabela 1).

    TABELA 1Sistema de classificao do ar para a produo de produtos estreis a

    Em descanso Em operao

    Nmero mximo permitido de partculas/m3

    Nmero mximo permitido de partculas/m3

    Grau

    0,5-5,0 m Acima de 5,0 m 0,5-5,0 m Acima de 5,0 m

  • A* 3 500 0 3 500 0

    B 3 500 0 350 000 2 000

    C 350 000 2 000 3 500 000 20 000

    D 3 500 000 20 000 No definido No definido

    a Fonte: WHO Technical Report Series, No. 902, 2002

    17.1.4.Para obter o ar com as caractersticas exigidas, devem ser utilizados mtodos especficos e ser observado que:(a) os sistemas de fluxo laminar de ar devem ter velocidade homognea de cerca de 0,30 m/s em caso de fluxo vertical, e de 0,45 m/s em caso de fluxo horizontal. A preciso da velocidade do fluxo de ar depende do tipo de equipamento; (b) para que os graus B, C e D sejam alcanados, o nmero de trocas totais do ar da rea, geralmente deve ser superior a 20 trocas por hora, em uma sala com padro apropriado de fluxo de ar com filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air); (c) para que a determinao de baixa contaminao do ar seja confivel, o tamanho das amostras de ar deve ser grande e suficiente.(d) Os diferentes sistemas de classificao de partculas no ar para reas limpas estoapresentados na Tabela 2.(e) Pode haver dificuldade na demonstrao de conformidade classificao de ar no ponto deenvase, durante esta operao, devido a formao de partculas/gotculas provenientes do prprio produto.17.1.5 Cada operao de produo requer um nvel determinado de pureza do ar para que sejam minimizados os riscos de contaminao por partculas ou de microrganismos nos produtos oumateriais que estiverem sendo manipulados. Os nveis de partculas e de microrganismosapresentados na Tabela 1 devem ser mantidos nos arredores imediatos do produto, sempre que ele estiver exposto ao ambiente. Estas condies devem tambm ser respeitadas em todas as reas circundantes.17.1.6 Se, por qualquer motivo, as condies do ar na rea de trabalho no forem mantidas de acordo com as condies pr-estabelecidas, deve ser realizado procedimento delimpeza/sanitizao para se atingir as condies adequadas. 17.1.7 A utilizao da tecnologia de barreira absoluta (sistemas fechados) e de sistemasautomatizados para minimizar a interveno humana nas reas de produo pode trazervantagens manuteno da esterilidade dos produtos fabricados. Quando forem utilizadas tais tcnicas, as recomendaes quanto qualidade do ar e seu monitoramento devem ser aplicadas e feita a interpretao apropriada dos termos "local de trabalho" e "ambiente".17.2.Produo de produtos estreis17.2.1.As operaes de produo esto aqui divididas em trs categorias;Primeira - quando o produto envasado e fechado em seu recipiente primrio e em seguidaesterilizado;Segunda - quando o produto esterilizado atravs de filtrao e envasado em recipientespreviamente esterilizados;Terceira - quando o produto no pode ser esterilizado por filtrao nem por esterilizao final econseqentemente tenha que ser produzido a partir de matrias-primas estreis e envasado de forma assptica em recipientes previamente esterilizados.17.2.2 Os graus de cada rea de produo so especificados nos item 17.3, 17.4 e 17.5 e devem ser selecionados pelo fabricante com base no tipo de produto e nas validaes correspondentes.17.3 Produtos com esterilizao final 17.3.1 Em geral, as solues devem ser preparadas em reas que apresentem grau C, para que haja baixa contagem inicial de microorganismos e de partculas, criando assim, condiesadequadas para a filtrao e esterilizao imediata. O preparo de solues pode ser realizado em ambientes de grau D, caso sejam tomadas medidas adicionais no sentido de minimizar acontaminao, tal como a utilizao de recipientes fechados.

  • 17.3.2 No caso das solues parenterais, o envase deve ser feito sob um fluxo laminar de ar (grau A), instalado em uma rea de grau C. O preparo de outros produtos estreis, isto , pomadas, cremes, suspenses e emulses, assim como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em ambiente de grau C, antes da esterilizao final.17.4 Produtos esterilizados por filtrao17.4.1 O manuseio das matrias-primas e o preparo de solues devem ser feitos em reas com grau C. Se forem tomadas medidas adicionais para minimizar a contaminao, tal como o uso de recipientes fechados antes da filtrao, essas atividades podem ser realizadas em ambiente de grau D. Aps a filtrao estril, o produto deve ser manuseado em rea de grau A ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente.17.5 Produtos estreis preparados a partir de matrias-primas estreis, em condies asspticas 17.5.1 O manuseio de matrias-primas e todo processamento adicional devem ser feitos em reas com grau A ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente.17.6 Pessoal 17.6.1 Durante o desenvolvimento dos processos asspticos, fundamental que o mnimo de pessoal necessrio permanea nas reas limpas. Se possvel, as inspees e os controles devem ser realizados, do lado de fora dessas reas.17.6.2 Todo pessoal (inclusive de limpeza e de manuteno) que desenvolva atividades nessas reas deve receber treinamento regular em disciplinas relevantes produo de produtos estreis, incluindo referncia a questes de higiene pessoal e a conceitos bsicos de microbiologia. Caso seja necessrio o ingresso nessas reas de pessoas que no tenham recebido treinamento (ou seja, pessoas contratadas para construo ou para fazer manuteno), devem ser tomadoscuidados especficos quanto superviso das mesmas.17.6.3 Os funcionrios que estiverem participando de atividades relacionadas produo deprodutos em substrato de tecido animal ou de culturas de microrganismos diferentes daqueles utilizados no processo de fabricao em curso, no devem entrar nas reas de produo deprodutos estreis, a menos que sejam aplicados procedimentos de descontaminao previamenteestabelecidos.17.6.4 A adoo de altos padres de higiene pessoal e de limpeza essencial. As pessoas envolvidas na fabricao de medicamentos devem ser instrudas para comunicar a seu superior, qualquer alterao de sua condio de sade, que possa contribuir na disseminao decontaminantes. conveniente a realizao de exames peridicos de sade. As aes a serem tomadas com relao s pessoas que possam estar introduzindo riscos microbiolgicos indevidos devem ser tomadas por pessoal competente designado para tal.17.6.5 As roupas de uso pessoal no devem ser trazidas para dentro das reas limpas. Aspessoas que entrarem nos vestirios destas reas j devem estar com os uniformes padres da fbrica. Os processos de troca de roupa e de higienizao devem seguir procedimentos escritos.17.6.6 A roupa e sua qualidade devem ser adaptadas ao processo e ao local de trabalho. Alm disso, deve ser vestida de forma a proteger o produto de contaminaes.17.6.7 Os relgios de pulso e as jias no devem ser usados nas reas limpas, bem como, produtos cosmticos.17.6.8 As roupas utilizadas devem ser apropriadas classificao da rea limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado :Grau D: O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas vestimentas protetoras esapatos prprios para a rea ou protetores de calados. Medidas apropriadas devem ser tomadas a fim de evitar qualquer contaminao proveniente das reas externas.Grau C: O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas vestimentas apropriadas , amarradas no pulso e com gola alta. A roupa no pode soltar fibras ou partculas. Alm disso, devem ser usados sapatos prprios para a rea ou protetores de calados.Grau B: Deve ser usado capuz que cubra totalmente o cabelo e a barba, a borda inferior do mesmo deve ser colocada para dentro da vestimenta. Deve ser usada mscara de rosto, a fim de evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas, sem talco, alm de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da cala devem ser colocadas para dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protetora no deve soltar nenhuma fibra ou partcula e deve reter as partculas liberadas pelo corpo de quem a esteja utilizando.

  • 17.6.9 Todos os funcionrios que estiverem trabalhando em salas do grau B e C devem receber roupas limpas e esterilizadas a cada sesso de trabalho. As luvas devem ser regulamentedesinfetadas durante as operaes, assim como as mscaras e luvas trocadas a cada sesso de trabalho.17.6.10 As roupas utilizadas nas reas limpas devem ser lavadas e limpas, de forma a evitar a liberao de contaminantes nas reas onde vo ser utilizadas. conveniente, contar com umalavanderia destinada exclusivamente para este tipo de roupa. Roupas danificadas pelo uso, podem aumentar o risco de liberao de partculas. As operaes de limpeza e esterilizao devem seguir os Procedimentos Operacionais Padro POPs.17.7 Instalaes 17.7.1Todas as instalaes, sempre que possvel, devem ser projetadas de modo a evitar aentrada desnecessria do pessoal de superviso e de controle. As reas de grau B devem serprojetadas de forma tal que todas as operaes possam ser observadas do lado de fora.17.7.2 Nas reas limpas, todas as superfcies expostas devem ser lisas, impermeveis, a fim de minimizar o acmulo ou a liberao de partculas ou microrganismos, permitindo a aplicaorepetida de agentes de limpeza e desinfetantes, quando for o caso.17.7.3 Para reduzir o acmulo de poeira e facilitar a limpeza, nas reas limpas no devem existir superfcies que no possam ser limpas. As instalaes devem ter o mnimo de salincias,prateleiras, armrios e equipamentos. As portas devem ser construdas, de forma a evitaremsuperfcies que no possam ser limpas; as portas corredias no devem ser utilizadas.17.7.4 Os forros devem ser selados de forma que seja evitada a contaminao proveniente doespao acima dos mesmos.17.7.5 As tubulaes e dutos devem ser instalados de forma que no criem espaos de difcil limpeza.17.7.6 As pias e os ralos sempre que possvel, devem ser evitados e no devem existir nas reas onde estiverem sendo realizadas operaes asspticas. Quando precisarem ser instaladas, devem ser projetadas, localizadas e mantidas de modo a minimizarem os riscos de contaminaomicrobiana, devem conter sifes eficientes, fceis de serem limpos e que sejam adequados para evitarem refluxo de ar e lquidos. As canaletas no solo, caso presentes, devem ser abertas, de fcil limpeza e estar conectadas a ralos externos de modo que a introduo de contaminantesmicrobianos seja evitada.17.7.7 Os vestirios das reas limpas, devem ser projetados sob a forma de antecmaras fechadas e utilizados de modo a permitir a separao de diferentes estgios de mudanas de roupa, minimizando, assim, a contaminao microbiana e de partculas oriundas das roupas protetoras. Alm disso, os vestirios devem ser insuflados, de modo eficaz com ar filtrado. A utilizao de vestirios separados de entrada e de sada das reas limpas pode ser necessria em algumas ocasies. As instalaes destinadas a higienizao das mos, devem ser localizadas somente nos vestirios, nunca nos lugares onde se efetuam operaes asspticas.17.7.8 As duas portas das antecmaras no podem estar simultaneamente abertas, devendo haver um sistema que o impea. Deve existir um sistema de alarme, sonoro e/ou luminoso, que alerte para a situao indicada.17.8 Equipamentos 17.8.1 As reas limpas devem ter um sistema de ventilao que insufle ar filtrado e que mantenha uma presso positiva da rea em relao s zonas circundantes. A ventilao deve ser eficiente e adequada s condies exigidas. Especial ateno deve ser dada as zonas de maior risco, onde o ar filtrado entra em contato com os produtos e os componentes limpos. 17.8.2 Pode ser necessrio que as diversas recomendaes relativas ao suprimento de ar e aos diferenciais de presso sejam modificadas no caso de ser necessrio a conteno de materiais patognicos, altamente txicos, radioativos ou materiais com vrus vivos ou bacterianos.17.8.3 Em alguns processos, pode ser necessria a utilizao de instalaes destinadas adescontaminao e ao tratamento do ar que estiver saindo da rea limpa.17.8.4 Deve ser demonstrado que o sistema de ar no constitui risco de contaminao. Deve ser assegurado que o mesmo no permita a disseminao de partculas originadas das pessoas,equipamentos ou operaes, para as zonas de produo de maior risco.

  • 17.8.5 Um sistema de alarme deve ser instalado para indicar a ocorrncia de falhas no sistema de ventilao. Alm disso, deve ser colocado um indicador de diferencial de presso entre as reas onde tal diferena for importante. As diferenas de presso devem ser registradas.17.8.6 O acesso desnecessrio de materiais e pessoas s reas criticas (grau B e C), deve ser evitado. Quando necessrio deve ser realizado atravs de barreiras fsicas.17.8.7 No devem ser utilizadas esteiras transportadoras que interliguem reas limpas de grau Bs reas que apresentem grau de classificao de ar inferior, a menos que a prpria esteiratransportadora seja continuamente esterilizada (por exemplo: um tnel esterilizador). 17.8.8 Os equipamentos utilizados na produo de produtos estreis, devem ser escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou por outro mtodo.17.8.9 Sempre que for possvel, a disposio dos equipamentos e das utilidades deve serprojetada e instalada de modo que as operaes de manuteno e de reparo possam ser feitas pelo lado de fora das reas limpas. Os equipamentos que tiverem de ser removidos paramanuteno devem ser novamente esterilizados depois de serem remontados.17.8.10 Quando a manuteno dos equipamentos for feita dentro de reas limpas, devem serutilizados instrumentos e ferramentas tambm limpas/desinfetadas. Se os padres de limpezaexigidos e/ou de assepsia das reas no tiverem sido mantidos durante o servio de manuteno, as reas devem ser desinfetadas, para que a produo seja reiniciada.17.8.11 Todos os equipamentos, incluindo os esterilizadores, os sistemas de filtrao de ar e os sistemas de produo de gua, devem ser submetidos a um plano de manutenes peridicas, validao e monitoramento. A aprovao do uso dos equipamentos deve ser documentada, aps o servio de manuteno.17.8.12 As instalaes a serem utilizadas na produo de gua purificada e de qualidade injetvel devem ser projetadas e mantidas de forma a assegurar a produo confivel de gua, dequalidade apropriada. O sistema no deve ser operado alm de sua capacidade instalada. A gua purificada e de qualidade injetvel deve ser produzida, estocada e distribuda, segundoprocedimentos que assegurem a manuteno de suas caractersticas, evitando a proliferao de microrganismos.17.9 Sanitizao 17.9.1 A sanitizao das reas limpas constitui um aspecto particularmente importante. Essas reas devem ser limpas e sanitizadas freqentemente de acordo com um programa especficoaprovado pela Garantia da Qualidade. Quando forem utilizados desinfetantes, deve ser empregado mais de um tipo, realizando trocas freqentes. Periodicamente deve ser feito o monitoramento dos desinfetantes usados, de forma a comprovar que no est havendo desenvolvimento demicrorganismos resistentes. Tendo em vista, a limitada eficcia da radiao ultravioleta esta no deve ser utilizada como substituto nas operaes de desinfeo qumicas.17.9.2 Os desinfetantes e os detergentes devem ser monitorados para detectar possvelcontaminao microbiana; as diluies devem ser mantidas em recipientes previamente limpos e no devem ser guardadas por longos perodos de tempo, a menos que sejam esterilizadas. Os recipientes parcialmente esvaziados no devem ser completados.17.9.3 A fumigao das reas limpas pode ser til para reduzir a contaminao microbiana em locais inacessveis.17.9.4 As condies das reas limpas devem ser monitoradas a intervalos pr-estabelecidosdurante as operaes de produo, atravs de contagem de partculas viveis no ar e nassuperfcies (microbiolgico). Quando forem desenvolvidas operaes asspticas, o monitoramento deve ser realizado com maior freqncia de modo a assegurar que o ambiente esteja dentro das especificaes.17.9.5 Os resultados do monitoramento devem ser levados em considerao no momento em que os lotes forem avaliados para sua aprovao. A qualidade do ar em relao ao nmero departculas tambm deve ser regularmente avaliada. Em determinados momentos, quando nohouver operaes de produo (aps a manuteno, processos de validao, de limpeza oufumigao) pode haver necessidade de monitoramento adicional.17.10 Produo 17.10.1 Devem ser tomadas precaues no sentido de minimizar a contaminao durante todas as etapas de produo.

  • 17.10.2 Os produtos de origem microbiolgica com organismos vivos no podem ser produzidos ou envasados nas reas utilizadas para a produo de outros medicamentos. Por outro lado, vacinas feitas com microrganismos inativados ou com extratos bacterianos podem ser envasadas, aps sua inativao nas mesmas instalaes de outros medicamentos, desde que os procedimentos de inativao e limpeza sejam validados.17.10.3 A utilizao de meios de cultura que favorecem o crescimento microbiano em ensaios para simular operaes asspticas (enchimentos com meios estreis) constitui um procedimentoimportante na validao de um processo de envase assptico. Esses ensaios devem ter asseguintes caractersticas:(a) devem simular da forma mais fiel possvel as operaes reais, levando em considerao fatores tais como: a complexidade das operaes, o nmero de pessoas envolvidas na operao e otempo de durao do envase;(b) o (s) meio (s) selecionado(s) deve(m) ser capaz(es) de promover o crescimento de um grande espectro de microorganismos, incluindo aqueles provveis de serem encontrados no ambiente em que o processo de enchimento realizado;(c) devem incluir um nmero suficiente de unidades de produo para conferir um elevado grau de segurana em detectar nveis mais baixos de contaminao. Recomenda-se a incluso de pelo menos 3.000 unidades de produo em cada ensaio de enchimento com caldo nutriente. Opercentual ideal de crescimento 0%; e nunca deve ser superior a 0,1% de unidadescontaminadas. Toda contaminao deve ser investigada; (d) os enchimentos com meios de cultura devem ser repetidos a intervalos regulares e sempre que houver alterao significativa nas instalaes, nos equipamentos ou no processo, deve ser feitanova validao.17.10.4 Deve ser tomado cuidado para que os processos de validao, no influam negativamente nos processos de produo.17.10.5 As atividades desenvolvidas nas reas limpas devem ser as mnimas possveis,especialmente quando estiverem sendo realizadas operaes asspticas. O movimento daspessoas deve ser metdico e controlado, com a finalidade de evitar um desprendimento excessivo de partculas e de microrganismos.17.10.6 As especificaes das matrias-primas devem incluir tambm exigncias quanto qualidade microbiana. A contaminao microbiana das matrias-primas deve ser mnima, devendo a biocarga ser monitorada antes da esterilizao.17.10.7 A presena de recipientes e materiais que gerem partculas nas reas limpas deve serreduzida ao mnimo e evitadas completamente quando estiver sendo realizado um trabalhoassptico.17.10.8 Aps o processo final de limpeza ou de esterilizao, o manuseio dos componentes, de recipientes, de produtos a granel e de equipamentos deve ser efetuado de tal modo que no se contaminem novamente. Deve ser identificada adequadamente cada etapa do processamento dos componentes, recipientes de produto a granel e equipamentos.17.10.9 O intervalo entre a lavagem, a secagem e a esterilizao dos componentes, dosrecipientes de produtos a granel e dos equipamentos, bem como, o intervalo entre a esterilizao e o uso, deve ser o menor possvel e estar submetido a um limite de tempo apropriado s condies de armazenamento.17.10.10 O tempo entre o incio do preparo de uma determinada soluo e sua esterilizao ou filtrao atravs de filtro de reteno de bactrias, deve ser o menor possvel. Deve serestabelecido um tempo mximo permitido para cada produto, que leve em considerao suacomposio e o mtodo de armazenamento recomendado.17.10.11 Todo gs destinado a auxiliar no processo de filtrao ou envase de solues devepassar atravs de filtro esterilizante.17.10.12 A contaminao microbiolgica de produtos (biocarga) deve ser mnima antes doprocesso de esterilizao. Deve ser estabelecido um limite mximo de contaminao antes daesterilizao, que esteja relacionado com a eficincia do mtodo que vai ser usado e com o risco de contaminao por substncias pirognicas. 17.10.13 Todas as solues, especialmente as solues parenterais de grande volume devem ser filtradas, por filtros esterilizantes, se possvel imediatamente antes do seu processo deenchimento.

  • 17.10.14 Quando solues aquosas forem colocadas em recipientes selados, os orifcioscompensadores de presso devem estar protegidos com filtros hidrofbicos que impeam apassagem de microrganismos.17.10.15 Os componentes, os recipientes de produtos a granel, os equipamentos e/ou quaisquer outros artigos necessrios na rea limpa, onde estiverem sendo desenvolvidas atividadesasspticas, devem ser esterilizados e, sempre que possvel, atravs de esterilizadores de duplaporta embutidos na parede. Outros procedimentos utilizados com o fim de no introduo decontaminantes na rea limpa, podem ser aceitos em algumas circunstncias (por exemplo,invlucro triplo).17.10.16 Qualquer procedimento novo de fabricao deve ser validado para comprovao de suaeficcia. A validao deve ser repetida a intervalos regulares ou quando forem feitas modificaes significativas no processo ou nos equipamentos.17.10.17 As fontes de proviso de gua, os equipamentos de tratamento de gua e a gua tratada devem ser monitorados regularmente, quanto presena de contaminantes qumicos emicrobianos e, quando for o caso, deve tambm ser feito o controle para endotoxinas(contaminao biolgica), a fim de que a gua atenda s especificaes apropriadas para seu uso. Devem ser mantidos registros dos resultados do monitoramento e das medidas adotadas.17.11 Esterilizao 17.11.1 A esterilizao pode ser feita mediante a aplicao de calor seco ou mido, agentes gasosos, por filtrao esterilizante com subseqente enchimento assptico dos recipientes finais estreis, ou atravs de irradiao com radiaes ionizantes. Cada mtodo tem suas aplicaes e limitaes particulares. Quando for possvel e praticvel, a escolha do mtodo deve ser aesterilizao por calor.17.11.2 Todos os processos de esterilizao devem ser validados. O processo de esterilizaodeve corresponder ao declarado no relatrio tcnico do Registro do Produto .17.11.3 Antes que qualquer processo de esterilizao seja adotado, deve ser comprovada a sua eficcia e sua adequabilidade, no sentido de que sejam atingidas as condies de esterilizao desejada em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada. Essa validao deve ser repetida em intervalos peridicos, pelo menos anualmente, e sempre que tiverem sido feitasmudanas significativas na carga a ser esterilizada ou no equipamento. Os resultados devem ser registrados.17.11.4 Os indicadores biolgicos devem ser considerados apenas como um mtodo adicional de monitoramento dos processos de esterilizao. Se forem utilizados, devem ser tomadasprecaues estritas para evitar a transferncia de contaminao microbiana a partir dos mesmos.17.11.5 Devem ser estabelecidos meios claros para diferenciao dos produtos e materiais quetenham sido esterilizados daqueles que no o foram. Cada recipiente, bandeja ou outro tipo detransportador de produtos ou de materiais deve ser visivelmente identificado com o nome domaterial ou do produto, seu nmero de lote e a indicao se foram ou no esterilizados. Quando apropriado, podem ser utilizados indicadores tais como fita de autoclave, para indicar sedeterminado lote foi ou no submetido ao processo de esterilizao. Porm, estes tipos deindicadores no fornecem informaes confiveis que provem que o lote foi de fato esterilizado.17.12 Esterilizao por calor 17.12.1 Cada ciclo de esterilizao por calor deve ser registrado com equipamentos apropriados, com confiabilidade e preciso adequados, (por exemplo: um grfico de tempo/temperatura com escala suficientemente ampla). A temperatura deve ser registrada a partir de uma sonda instalada no ponto mais frio da cmara de esterilizao, ponto este, determinado durante o processo devalidao. O sistema de registro adotado para o ciclo de esterilizao deve fazer parte dadocumentao do lote. Podem tambm ser utilizados indicadores qumicos e biolgicos, nodevendo os mesmos porm substituir os controles fsicos.17.12.2 Deve ser dado tempo suficiente para que a totalidade da carga atinja a temperaturanecessria, antes que sejam iniciadas as medies do tempo de esterilizao. Esse tempo deve ser determinado para cada tipo de carga a ser processada.17.12.3 Aps a fase de temperatura mxima do ciclo de esterilizao por calor, devem sertomadas as precaues necessrias para impedir a contaminao da carga esterilizada, durante a fase de resfriamento.

  • 17.12.4 Nenhum fludo ou gs utilizado na fase de resfriamento pode estar em contato com oproduto esterilizado, a menos que seja demonstrado que, qualquer recipiente que apresente furos ou micro-furos no ser aprovado para uso.17.13 Esterilizao por calor mido 17.13.1 A esterilizao por calor mido indicada no caso de materiais permeveis ao vapor de gua e a solues aquosas. A temperatura e a presso devem ser utilizadas para monitorar oprocesso. A sonda do registrador de temperatura deve ser independente da sonda utilizada pelocontrolador da autoclave e deve haver um indicador de temperatura, cuja leitura durante oprocesso de esterilizao deve ser rotineiramente verificada, por comparao com os valoresobtidos no grfico. No caso de autoclaves que disponham de um dreno na parte inferior da cmara de esterilizao, tambm necessrio registrar a temperatura dessa posio, durante todo oprocesso de esterilizao. Quando uma fase de vcuo faz parte do ciclo de esterilizao, devem ser feitos controles peridicos da hermeticidade da cmara.17.13.2 Os materiais a serem esterilizados (quando no so produtos contidos em recipientes selados) devem ser embrulhados em materiais que permitam a remoo de ar e a penetrao de vapor e ainda que evitem a recontaminao aps a esterilizao. Todas as partes da carga daautoclave devem estar em contato com o vapor saturado ou com a gua, temperatura exigida e durante todo o tempo estipulado.17.13.3 Deve ser assegurado que o vapor utilizado na esterilizao seja de qualidade adequada ao processo e que no contenha aditivos em quantidades que possam causar contaminao doproduto ou do equipamento.17.14 Esterilizao por calor seco 17.14.1 O processo de esterilizao por calor seco deve incluir a circulao forada de ar dentro da cmara de esterilizao e a manuteno de presso positiva, a fim de evitar a entrada de ar no estril. Se for inserido ar dentro da cmara, este deve ser filtrado atravs de filtro esterilizante. Quando o processo de esterilizao por calor seco for tambm utilizado para remoo depirognios, devem ser realizados ensaios que utilizem endotoxinas, como parte da validao.17.15 Esterilizao por radiao 17.15.1 A esterilizao por radiao utilizada principalmente com materiais e produtos sensveis ao calor. Por outro lado, muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem so sensveis radiao. Portanto, esse mtodo somente deve ser aplicado quando no h efeitos nocivos aoproduto, comprovados experimentalmente. A radiao ultravioleta no um mtodo aceitvel de esterilizao.17.15.2 Se a esterilizao por radiao for realizada por contrato com terceiros, o fabricante tem a responsabilidade de garantir que as exigncias previstas no contrato sejam cumpridas e que oprocesso de esterilizao seja validado.17.15.3 Durante o processo de esterilizao as doses de radiao utilizadas devem ser medidas. Com esse propsito, devem ser utilizados dosmetros que sejam independentes da quantidade de dose aplicada e que indiquem a quantidade real das doses de radiao recebidas pelo produto. Os dosmetros devem ser includos na carga em nmero suficientes e to prximos uns dos outros que permitam assegurar que h sempre um dosmetro na cmara de radiao. Quando forem utilizados dosmetros plsticos, devem ser usados dentro do limite de tempo estabelecido aps suas calibraes. Igualmente as leituras dos valores devem ser feitas to prximas quanto possvel da incidncia da radiao. Os indicadores biolgicos somente podem ser utilizados como meio de controle adicional.17.15.4 Discos coloridos sensveis radiao podem ser utilizados para diferenciar as embalagens que foram submetidas radiao, daquelas que no o foram; os mesmos no podem serconsiderados como indicadores de garantia da esterilidade. Toda a informao obtida durante oprocesso deve ser registrada na documentao do lote.17.15.5 Os mtodos de validao dos processos utilizados devem assegurar que os efeitos das variaes da densidade do material das embalagens foram considerados.17.15.5 Os procedimentos para a manipulao dos materiais devem assegurar que no hpossibilidade de se misturar os produtos irradiados com os no irradiados. Cada embalagem deve ter um indicador sensvel s radiaes que identifique aquelas que foram irradiadas.17.15.6 A dose de radiao total deve ser aplicada por um perodo de tempo pr- estabelecido.17.16 Esterilizao por xido de etileno

  • 17.16.1 O mtodo de esterilizao utilizando xido de etileno s deve ser usado quando nenhum outro mtodo for vivel. Durante a validao do processo, deve ser comprovado que no h efeitos nocivos para o produto e que o tempo de ventilao suficiente para que os resduos do gs e dos produtos reativos estejam abaixo do limite definido como aceitvel para o produto.17.16.2 essencial o contato direto entre o gs e as clulas microbianas. A natureza e aquantidade dos materiais de embalagem podem afetar significativamente o processo.17.16.3 Antes de serem submetidos ao do gs, os materiais devem alcanar e manter oequilbrio com a temperatura e a umidade exigidas pelo processo. O tempo utilizado nesseprocesso deve ser considerado, de modo a minimizar o tempo anterior esterilizao.17.16.4 Cada ciclo de esterilizao deve ser monitorado com indicadores biolgicos adequados,deve ser utilizado um nmero apropriado dos mesmos, distribudos por toda a carga. A informao assim obtida deve fazer parte da documentao do lote.17.16.5 Os indicadores biolgicos devem ser conservados e utilizados conforme as instrues do fabricante e seus desempenhos devem ser conferidos atravs de controles positivos.17.16.6 Para cada ciclo de esterilizao, devem ser mantidos registros do tempo do ciclo deesterilizao, da presso, da temperatura e da umidade dentro da cmara durante o processo e da concentrao do gs. A presso e a temperatura devem ser registradas em grfico durante todo o ciclo. Os registros devem fazer parte da documentao do lote.17.16.7 Aps a esterilizao, a carga deve ser armazenada de forma controlada, sob condies de ventilao, para que a presena de gs residual e de produtos reativos decaia aos nveisaceitveis. Este processo deve ser validado.17.17 Filtrao de medicamentos que no podem ser esterilizados em seus recipientes finais 17.17.1 Sempre que possvel, os produtos devem ser esterilizados nos recipientes finais,preferencialmente por esterilizao por calor mido. Determinadas solues e lquidos que nopodem ser esterilizados em seus recipientes finais, podem ser filtrados para recipientespreviamente esterilizados, atravs de filtros estreis, que possuam tamanho de poros de 0,22 m(ou menos) ou que tenham propriedades semelhantes, para a reteno de microrganismos. Deve ser considerados a possibilidade de se complementar o processo de filtrao com algumas fases de aquecimento.17.17.2 No devem ser utilizados filtros que soltem fibras. A utilizao de filtros de amianto deve ser absolutamente excluda.17.17.3 A integridade do filtro deve ser conferida atravs de um mtodo apropriado (comoexemplo, aplicao do ensaio de ponto de bolha ), antes da sua utilizao e imediatamente apssua utilizao. O tempo gasto para filtrar um volume conhecido de uma determinada soluo e a diferena de presso utilizada deve ser determinados durante a validao do processo. Quaisquer diferenas significativas em relao aos parmetros estabelecidos devem ser registradas einvestigados. Os resultados destas verificaes devem ser anotados na documentao do lote.17.17.4 O filtro no deve afetar o produto, removendo seus ingredientes ativos ou acrescentando outras substncias.

    17.18 Finalizao das etapas de fabricao 17.18.1 Os recipientes devem ser selados mediante procedimentos adequados, devidamentevalidados. Amostras devem ser controladas em relao a sua integridade, segundo procedimentos estabelecidos. No caso de recipientes fechados vcuo, as amostras devem ser controladas para verificar a manuteno do vcuo conforme perodo de tempo pr determinado.17.18.2 Os recipientes finais que contenham produtos parenterais devem ser inspecionadosindividualmente. Se a inspeo for visual, deve ser feita sob condies, adequadas e controladas, de luz e de contraste. Os operadores destinados a este trabalho devem ser submetidos a exames de acuidade visual peridicos, considerando as lentes corretivas, se for o caso e ter intervalos de descanso freqentes no perodo de trabalho. Se forem utilizados outros mtodos de inspeo, o processo deve ser validado e a confiabilidade do equipamento deve ser verificada periodicamente.17.19 Controle de qualidade 17.19.1 As amostras coletadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas datotalidade do lote, devendo ser dada ateno especial nas partes do lote que representam maior risco de contaminao, como por exemplo:

  • (a) produtos que tenham passado por processo de enchimento assptico - as amostras devem incluir os recipientes do incio e do fim do lote, e ainda aps qualquer interrupo significativa do trabalho;(b) produtos que tenham sido esterilizados pelo calor na sua embalagem final - as amostras devem incluir embalagens das zonas potencialmente mais frias da carga.17.19.2 O ensaio de esterilidade aplicado ao produto final deve ser considerado como a ltima de uma srie de medidas de controle, atravs da qual garantida a esterilidade. O resultado doensaio somente pode ser interpretado em conjunto com os registros sobre as condiesambientais e os registros relativos fabricao do lote.17.19.3 Os lotes que no foram aprovados no teste inicial de esterilidade, no podem seraprovados com base em um segundo teste, salvo ser for realizada uma investigao do tipo de microrganismo encontrado e dos registros sobre as condies ambientais e sobre oprocessamento dos lotes, e o resultado desta investigao demonstre que o teste inicial no era vlido.17.19.4 No caso de produtos injetveis, deve ser controlada a presena de endotoxinas na gua utilizada, nos produtos intermedirios e terminados, utilizando um mtodo farmacopico que tenha sido validado para cada tipo de produto.

    18. Produtos biolgicos18.1 Alcance18.1.1 O objetivo deste captulo complementar as "Boas Prticas para a Fabricao deMedicamentos", reforando os pontos especficos sobre a fabricao de produtos biolgicos.18.1.2 Os procedimentos regulamentares necessrios para o controle de produtos biolgicos so, em grande parte, determinados pela origem dos produtos e pelas tecnologias de fabricaoutilizadas. Os procedimentos de fabricao contidos neste Regulamento incluem:crescimento de cepas de microrganismos e de clulas eucariticas;extrao de princpios ativos a partir de fluidos biolgicos ou de tecidos de origem animal ouvegetal (alergnicos);tcnica de DNA recombinante (rDNA); tcnica de hibridoma;multiplicao de microrganismos em embries ou em rgos de animais.18.1.3 Os produtos biolgicos fabricados com estas tecnologias incluem antgenos, vacinas,hormnios, citocinas, enzimas, derivados de plasma humano, soros hiperimunes (heterlogos),produtos de biotecnologia e anticorpos monoclonais18.2 GlossrioAs definies apresentadas abaixo se aplicam aos termos usados neste Regulamento, os quais podem apresentar significados diferentes, em outros contextos.rea limpa rea com controle ambiental definido em termos de contaminao por partculas viveis ou no viveis, projetada, construda e utilizada de forma a reduzir a introduo, gerao e reteno de contaminantes em seu interior.Banco de Clulas de Fabricao (BCF)Ampolas contendo clulas, obtidas a partir de uma ampola de Clula Semente, conservadas atemperatura menor ou igual a 70 0 C, utilizadas para a produo de Cultivos Celulares. Clula SementeAmpolas contendo clulas de origem animal, de procedncia conhecida,conservadas a temperatura menor ou igual a 70 0 C.Coleta IndividualSuspenso de microorganismos obtida a partir de um Inculo de Produo que tenha sidoinoculada e coletada em um nico ciclo de produo.Cultivo Celular de ProduoSuspenso de clulas, obtida a partir de uma ou mais ampolas do Banco de Clulas deFabricao, que tenha sido inoculada e coletada em um nico ciclo de produo.Inculo de ProduoSuspenso de microorganismos, de composio uniforme, obtida a partir de uma ou mais ampolas do Lote-Secundrio.

  • Lote-sementeAmpolas contendo microorganismos preservados, de composio uniforme, obtida a partir de uma cepa preservada e de procedncia conhecida.Lote-secundrio (Trabalho)Ampolas contendo microorganismos preservados, de composio uniforme, obtido a partir de um Lote-semente.Registro de loteConjunto de documentos relacionados fabricao de um determinado lote de produto terminado. Tais documentos descrevem os procedimentos de produo e registram todas as operaesrelacionadas qualidade do lote, incluindo o Certificado de Liberao do Lote. 18.3 Consideraes gerais18.3.1 A fabricao de produtos biolgicos deve ser feita de acordo com os princpios bsicos das Boas Prticas de Fabricao (BPF). Em conseqncia, os pontos tratados neste captulo soconsiderados complementares s normas gerais estabelecidas nas "Boas Prticas para aFabricao de Medicamentos" e relacionam-se especificamente com a produo e controle dequalidade de medicamentos biolgicos. 18.3.2 A forma como se produzem, inspecionam e administram os produtos biolgicos tornam necessrias certas precaues especiais. Ao contrrio dos medicamentos quimicamente definidos, que normalmente so fabricados e controlados por tcnicas qumicas e fsicas reprodutveis, os produtos biolgicos so fabricados com tecnologias que envolvem processos e materiais biolgicos nem sempre reproduzveis.18.3.3 Os processos de produo de biolgicos tm uma variabilidade intrnseca e portanto, adegradao e a natureza dos subprodutos no so constantes. Por esta razo, na fabricao de produtos biolgicos ainda mais crtico o cumprimento das recomendaes estabelecidas pelas BPF, durante todas as fases de produo.18.3.4 O controle de qualidade dos produtos biolgicos quase sempre implica no emprego detcnicas biolgicas que tm uma variabilidade maior que as determinaes fsico-qumicas. Ocontrole durante o processo adquire grande importncia na produo dos produtos biolgicos,porque certos desvios de qualidade no so detectados nos ensaios de controle de qualidade realizados no produto terminado.18.3.5 Este Regulamento no estabelece normas detalhadas para classes especficas de produtos biolgicos e, por conseguinte, deve-se considerar a orientao pertinente contida nas Normas de Produo e Controle de Qualidade especfica para cada produto, quando existentes. 18.4 Pessoal18.4.1 A fabricao de medicamentos biolgicos deve ser dirigida por pessoa que domine astcnicas de fabricao e que conhea os princpios cientficos nos quais se fundamentam essas tcnicas. O quadro de pessoal deve incluir especialistas com formao especfica para os produtos produzidos nas instalaes.18.4.2 Deve-se selecionar cuidadosamente o pessoal que trabalha em reas limpas, paraassegurar o cumprimento dos requerimentos das Boas Prticas de Fabricao. Os funcionrios selecionados no devem apresentar qualquer distrbio de sade que possa comprometer aintegridade do produto.18.4.3 O pessoal deve cumprir rigorosamente com os procedimentos de limpeza e higiene pessoal.18.4.4 O pessoal deve ser orientado para informar qualquer distrbio de sade (diarria, tosse, resfriados, pele contaminada, feridas e febre de origem desconhecida) que possa provocarcontaminao de microrganismos no ambiente de trabalho, diferente aos utilizados na produo.18.4.5 Devem ser realizados exames mdicos de admisso e peridicos no pessoal para detectar qualquer distrbio de sade.18.4.6 Toda alterao do estado de sade que possa afetar a qualidade do produto implica na excluso da pessoa das reas de produo.18.4.7 Quando se trabalha em reas limpas, devem estar presentes somente os mnimos depessoas necessrios. Na medida do possvel, os procedimentos de inspeo e controle devem ser realizados externamente a essas reas.18.4.8 Durante a jornada de trabalho, o pessoal no deve passar das reas onde se manipulam microrganismos ou animais vivos para instalaes onde se trabalha com outros produtos ou

  • organismos, a menos que, se apliquem medidas de descontaminao definidas, inclusive a troca de uniforme e calados.18.4.9 No devem entrar nas reas de produo pessoas estranhas exceto para fins especficos e, em ltimo caso, devem estar vestidas com roupas apropriadas e esterilizadas.18.4.10 O pessoal designado para a produo deve ser distinto do pessoal responsvel pelocuidados dos animais.18.4.11 Para garantir a qualidade dos produtos fabricados, o pessoal deve ser treinado nas Boas Prticas de Fabricao e ter formao e conhecimentos das reas especficas, de acordo com o produto fabricado.18.4.12 Devem existir registros dos treinamentos. Os programas de treinamentos devem seravaliados periodicamente para comprovao de sua eficcia.18.4.13 Todo pessoal envolvido direta ou indiretamente na produo deve ser imunizado comvacinas especficas e, quando necessrio, submetido a provas peridicas para deteco de sinais de doenas infecto-contagiosas.18.4.14 Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso s reas de produo deve ser restrito ao pessoal cuidadosamente monitorado por exames mdicos peridicos. 18.4.15 No caso da fabricao de derivados de sangue ou de plasma humano, deve-se imunizar o pessoal com a vacina contra a hepatite B.18.5 Instalaes e Equipamentos18.5.1 Como princpio geral, as instalaes devem estar localizadas, projetadas, construdas,adaptadas e conservadas para adequarem-se s operaes que nelas se realizam. As reasutilizadas na produo, os laboratrios de controle de qualidade e todas as demais reas (inclusive aquelas destinadas aos animais utilizados para a fabricao de produtos biolgicos) devem ser projetadas de maneira a reunir as melhores condies de higiene e proteo contra p, insetos e roedores e construdas com materiais apropriados para o fim ao qual se destinam.18.5.2 As superfcies internas (paredes, piso e teto) devem ser lisas sem rachaduras; no devem soltar material e devem ser de fcil limpeza e desinfeco. 18.5.3 Deve-se evitar os ralos nas reas de produo para eliminao de resduos, a menos que sejam necessrios, e quando existirem, estes devem possuir sifes de fcil limpeza e desinfeco, com vlvulas para evitar o contra fluxo. 18.5.4 Nas reas limpas no deve haver ralos. 18.5.5 Se existir canalete para escoamento de lquidos, no piso, o mesmo deve ser aberto, compouca profundidade, de fcil limpeza, e estar conectado drenagem, de modo a evitar a entrada de contaminantes na rea.18.5.6 No devem ser instalados lavatrios em reas limpas classes A, B e C. Os lavatrios instalados em outras reas limpas devem ser de material de fcil limpeza, como ao inoxidvel.18.5.7 Devem ser tomados cuidados especiais para evitar a contaminao do sistema deeliminao de resduos, com efluentes perigosos. 18.5.8 Deve-se evitar a disseminao pelo ar, dos microrganismos patgenos manipulados naproduo.18.5.9 Deve-se evitar a contaminao do produto por outros microorganismos e substncias,inclusive os provenientes do pessoal envolvido no processo de produo.18.5.10 A iluminao, calefao, ventilao e, quando necessrio, o sistema de ar condicionado, devem ser projetados para manter a temperatura e a umidade relativa do ar nas condiesapropriadas para cada produto; reduzir ao mnimo a contaminao e deve-se tambm levar em considerao o conforto do pessoal que trabalha com vestimenta protetora. 18.5.11 Os edifcios devem estar em boas condies de conservao e devem ser inspecionados com regularidade para identificar a necessidade de efetuar os reparos. 18.5.12 Deve-se tomar cuidados especiais para assegurar que as operaes de reparo oumanuteno dos edifcios no afetem os produtos. 18.5.13 As instalaes devem proporcionar espao suficiente para que as operaes sejamrealizadas de forma segura e permitir a continuidade e eficincia do trabalho.18.5.14.Todos os edifcios e demais reas devem estar em condies satisfatrias de limpeza e higiene em tempo integral. 18.5.15 As reas utilizadas no trabalho com tecidos animais e microrganismos no utilizados no processo de produo, assim como, onde so realizados os ensaios com animais ou

  • microrganismos, devem ser separadas das instalaes utilizadas na produo de produtosbiolgicos estreis, com sistemas de ventilao independente e pessoal distinto.18.5.16 Nas reas utilizadas para a produo de produtos em campanha, o projeto das instalaes e a disposio dos equipamentos devem permitir limpeza e sanitizao rigorosas aps a produo, e quando necessrio, a descontaminao eficaz atravs de esterilizao e/ou fumigao. Todos os processos utilizados devem ser validados.18.5.17 O lote semente e o banco de clula, utilizados na fabricao de produtos biolgicos devem ser armazenados separados de outros materiais. O acesso a tais materiais deve ser restrito apessoal autorizada.18.5.18 Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos e com procedimentos que assegurem a manuteno da pureza das culturas, bem como, proteja o operador dacontaminao com o referido microrganismo.18.5.19 Produtos biolgicos, como vacinas com microrganismos mortos, toxides, extratos debactrias, inclusive os preparados pelas tcnicas de DNA recombinante, podem, uma vezinativados, ser envasados nas mesmas instalaes utilizadas para outros produtos biolgicosestreis, desde que se tomem medidas adequadas de descontaminao aps o envase, incluindo, limpeza e esterilizao. Todos os processos utilizados devem ser validados.18.5.20 Produtos biolgicos provenientes de microrganismos esporulados devem ser manipulados em instalaes exclusivas para este grupo de produtos, at que se termine o processo deinativao. Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani, devem ser utilizadas instalaes isoladas e destinadas exclusivamente, para cada um dessesprodutos.18.5.21 Quando em uma instalao ou conjunto de instalaes se realizam preparaes demicrorganismos esporulados para produo em campanha, deve ser produzido somente umproduto de cada vez.18.5.22 A fabricao de produtos derivados do sangue ou plasma humanos, deve-se realizar em instalaes e equipamentos destinados exclusivamente para esse propsito.18.5.23 Todos os recipientes que contm substncias biolgicas, de qualquer etapa de produo, devem estar identificados com etiquetas firmemente aderidas.18.5.24 A contaminao cruzada deve ser evitada atravs da adoo de qualquer uma dasseguintes medidas ou de todas elas:18.5.24.1 realizar a produo e o envase em reas especficas;18.5.24.2 evitar a produo de diferentes produtos ao mesmo tempo; a menos que estejamefetivamente em reas fisicamente separadas;18.5.24.3 transferir os materiais biolgicos com segurana;18.5.24.4 trocar de vesturio quando entrar em reas produtivas diferentes, 18.5.24.5.limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos;18.5.24.6 tomar precaues contra os riscos de contaminao causados pela recirculao do ar no ambiente limpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado;18.5.24.7 utilizar "sistemas fechados" na produo;18.5.24.8 evitar a formao de aerossis (principalmente por centrifugao e misturas);18.5.24.9 proibir a entrada de amostras patolgicas nas reas utilizadas para a produo desubstncias biolgicas;18.5.24.10 utilizar recipientes esterilizados e, quando necessrio, recipientes despirogenizados.18.5.25 A preparao de produtos estreis deve ser realizada em rea limpa com presso positiva de ar. Porm, todos os organismos considerados patgenos devem ser manipulados com presso negativa de ar, em locais especialmente reservados para esse propsito, de acordo com asnormas de isolamento para o produto em questo.18.5.26 As reas onde se manipulam microorganismos patgenos devem ter sistema exclusivo de circulao do ar. O ar deve ser eliminado atravs de filtros esterilizantes cujo funcionamento eeficincia devem ser verificados periodicamente. Os filtros utilizados devem ser incinerados aps o descarte.18.5.27 Quando forem utilizados na produo de produtos microorganismos patgenos, a rea de produo deve possuir sistemas especficos de descontaminao dos efluentes,

  • 18.5.28 As tubulaes, vlvulas e filtros de ventilao dos equipamentos devem ser projetados de forma a facilitar sua limpeza e esterilizao. As vlvulas dos recipientes de fermentao devem ser esterilizveis e apropriadas para o uso.18.5.29 Pode-se conservar nas reas de produo pequenas quantidades de substncias a serem utilizadas durante o processo de produo, desde que no sejam devolvidas ao almoxarifado.18.5.30 As matrias-primas em p, utilizadas na preparao de meios de cultura, tampes, etc., devem ser manipuladas fora das reas limpas e de purificao, visando reduzir ao mnimo acontaminao do produto com partculas. 18.6 Produo18.6.1 Em todas as operaes de fabricao devem seguir os Procedimentos Operacionais Padro (POP), devidamente atualizados.18.6.2 As especificaes das matrias-primas devem incluir detalhes, tais como: fabricante,procedncia, processo de produo e anlises de controle de qualidade realizado. A liberao das matrias-primas para uso na produo est condicionada a sua prvia aprovao pelo controle de qualidade da empresa. 18.6.3 O meio de cultura deve ser adicionado ao tanque de fermentao ou a outro recipiente sob condies controladas para evitar contaminao. Deve-se ter cuidado para assegurar que osrecipientes estejam corretamente conectados durante a transferncia do meio de cultura.18.6.4 Se possvel, os meios de cultura devem ser esterilizados in situ. 18.6.5 Se possvel, devem ser utilizados filtros estreis instalados e esterilizados em linha, para a adio de gazes, meios de culturas, cidos, lcalis, agentes antiespumantes, etc., aos recipientes de fermentao.18.6.6 O processo de esterilizao deve ser validado.18.6.7 Quando for realizado um processo de inativao durante a produo, devem ser tomadas medidas para evitar o risco de contaminao cruzadas entre os produtos ativos e inativos.18.6.8 A coluna de cromatografia utilizada na produo de produtos biolgicos, deve ser dedicada purificao de um nico produto, devendo ser esterilizada ou sanitizada aps cada ciclo deprocesso. Deve-se definir a vida til da resina utilizada e o mtodo de sua esterilizao e/ousanitizao utilizado. Deve-se estabelecer limites mximos de carga microbiana e de endotoxinas da coluna.18.6.9 Na produo de Hemoderivados, o plasma humano utilizado como matria-prima, deve ser proveniente de unidades de sangue total e/ou de plasmafrese que tenham sido submetidas,individualmente aos controles sorolgicos obrigatrios estabelecidos pelas Normas Nacionais.Cada unidade de plasma testado deve ser no reagente aos controles sorolgicos realizados.18.7 Rotulagem18.7.1 Todos os produtos devem ser claramente identificados. Os rtulos utilizados devem manter-se bem aderidos ao corpo dos recipientes, quaisquer que sejam as condies de armazenamento. Se o recipiente de envase definitivo no permitir a colocao de um rtulo, este deve seracondicionado em uma embalagem rotulada.18.8 Registros de lote 18.8.1 Os registros dos lotes, devem fornecer os dados completos do histrico de fabricao de cada lote e mostrar que estes foram produzidos, envasados e controlados de acordo com os procedimentos aprovados.18.8.2 Deve existir uma ordem de produo para cada tamanho de lote, que seja cpia fiel dafrmula padro/mestre.18.8.3 Todos os dados necessrios para o acompanhamento das diferentes etapas do processo de produo e dos testes de controle de qualidade de cada lote devem ser registrados.18.8.4 O registro de cada lote de produto fabricado devem ser mantidos pelo fabricante por, no mnimo, dois anos aps o vencimento do prazo de validade do lote.18.9 Garantia da qualidade18.9.1 A Garantia da Qualidade e/ou o Controle de Qualidade tm as seguintes responsabilidades, entre outras:18.9.1.1 Aprovar os Procedimentos Operacionais Padro (POPs) para cada processo de produo e de controle de qualidade; 18.9.1.2 assegurar que as amostras utilizadas nos testes estejam identificadas e acondicionadas de modo a manterem sua integridade;

  • 18.9.1.3 assegurar que sejam realizados monitoramentos constantes das condies ambientais;18.9.1.4 assegurar o perfeito funcionamento dos equipamentos e instrumentos utilizados nasetapas de produo e controle de qualidade; 18.9.1.5 avaliar e aprovar matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, agranel e acabado; 18.9.1.6 assegurar as condies adequadas de armazenamento de matrias primas, produtosintermedirios e terminados;18.9.1.7 determinar a estabilidade dos produtos terminados e, quando necessrio, das matrias-primas, produtos intermedirios e a granel;18.9.1.8 estabelecer prazo de validade para cada produto em funo das condies especficas de estabilidade;18.9.1.9 estabelecer as especificaes dos materiais, os procedimentos de produo e controle de qualidade e a data de suas revises.18.10 Controle de qualidade18.10.1 O Controle de Qualidade deve ser independente da produo. 18.10.2 O Controle de Qualidade deve ter rea e equipamentos necessrios e suficientes paraoperar como uma unidade completa, com reas apropriadas para arquivar documentos, manteramostras de referncia e realizar os testes de controle de qualidade.18.10.3 Os ensaios de controle de qualidade, que no podem ser realizados no produto terminado, devem ser realizados em uma etapa definida da produo.18.10.4 Determinadas etapas de produo devem ser monitoradas e registradas continuamente, pelo controle de qualidade, durante o processo de produo.18.10.5 Deve-se ter especial cuidado nos procedimentos de controle de qualidade quando seutilizam linhagens de clulas contnuas para a obteno de produto biolgico. 18.11 Instalaes para os animais 18.11.1.Os animais empregados na produo e no controle de qualidade devem ser alojados em instalaes independentes das demais reas da empresa, com sistemas independentes deventilao.18.11.2.O projeto das instalaes e os materiais de construo utilizados devem permitir amanuteno das reas em condies higinicas e possuir proteo contra entrada de insetos e de outros animais. 18.11.3.O pessoal que trabalha com animais deve utilizar vestimentas de uso exclusivo da rea. 18.11.4.As instalaes para o cuidado dos animais devem incluir rea de isolamento para aquarentena de animais que ingressam e rea para armazenar os alimentos 18.11.5.A rea de inoculao dos animais deve ser distinta daquela destinada realizao denecropsia.18.11.6.Deve existir instalao para a desinfeco das gaiolas, se possvel, esterilizao comvapor.18.11.7. necessrio controlar e registrar o estado de sade dos animais utilizados.18.11.8.So necessrias precaues especiais quando se utilizam macacos na produo ou nocontrole de qualidade. 18.11.9.Os dejetos e cadveres de animais devem ser eliminados com segurana,descontaminados por esterilizao e, se possvel, incinerados.19. Validao dos Processos de Fabricao19.1. Alcance19.1.1 O objetivo deste captulo estabelecer os princpios e conceitos dos procedimentos devalidao de forma complementar as "Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos,reforando os pontos especficos sobre validao dos processos de fabricao de medicamentos.19.1.2 Validao um ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo,equipamento, material, operao, ou sistema realmente conduza aos resultados esperados.19.1.3 A validao dos processos um requerimento adicional as "Boas Prticas para aFabricao de Medicamentos, portanto, de aplicao geral para todos os medicamentos.19.1.4 Qualquer procedimento diferente dos princpios gerais descritos neste captulo no reconhecido, a menos que, seja demonstrada sua validade.

  • 19.1.5 O cumprimento das "Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos requer a validao dos processos de produo, como tambm, a validao de qualquer alterao ou mudanaintroduzida nos processos produtivos, que possam afetar a qualidade do produto. 19.1.6 Deve-se realizar a validao de todos os processos de fabricao e atividades de suporte, incluindo as operaes de limpeza. 19.1.7 A validao dos procedimentos analticos tem por objetivo demonstrar que os mtodos de ensaios utilizados apresentam resultados que permitem avaliar objetivamente a qualidade dosmedicamentos, conforme os parmetros especificados. Cada novo procedimento analtico deve ser validado.19.1.7 Os equipamentos, instrumentos e vidrarias utilizados nos ensaios analticos devem estarqualificados e ou certificados. Os instrumentos de medio usados para esta qualificao, devem estar calibrados.

    19.2.- GlossrioAs definies apresentadas abaixo se aplicam aos termos usados neste Regulamento. Os mesmos podem apresentar significados diferentes, em outros contextos.CalibraoConjunto de operaes que estabelecem, sob condies especificadas, a relao entre os valoresindicados por um instrumento de medida, sistema, ou valores apresentados por um material demedida, comparados queles obtidos com um padro de referncia, correspondente.Critrio de aceitaoCritrio que estabelece os limites de aceitao das especificaes de matrias-primas, produto ou processos/sistemas, necessrios para se tomar a deciso de aceitar ou no, em relao adeterminado plano de amostragem, quando aplicvel. EspecificaesDocumento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricao. As especificaes servem como base da avaliao daqualidade.Plano Mestre de Validao (PMV)Planejamento de todas as atividades de validao com os objetivos, procedimentos, prazos eresponsabilidades definidos. Processo de ProduoProduo de medicamentos a partir de matrias-primas definidas, em processo nico ou emseqncia de processos, envolvendo as instalaes, pessoal, documentao e ambiente.Protocolo de ValidaoDocumento da empresa especfico para cada atividade que descreve os procedimentos a serem realizados na validao, incluindo os critrios de aceitao para a aprovao de um processo de produo ou de parte do mesmo.Qualificao de equipamentos (QE)Conjunto de operaes que estabelece sob condies especificadas, que os resultados dos testes de determinado equipamento demonstram que o mesmo apresenta o desempenho previsto. Os instrumentos e sistemas de medio devem estar calibrados.Qualificao de instalao (QI)Conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, que a instalao dosequipamentos, utilidades, instrumentos de pesagem e medidas e reas de produo; na fabricao de medicamentos, foram selecionados adequadamente e encontram-se corretamente instalados, de acordo com as especificaes estabelecidas.Qualificao operacional (QO)Conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, que o sistema ou sub-sistema apresenta desempenho conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execuo dos testes, devem ser identificados e calibrados antes de serem usados.Relatrio de validaoDocumento no qual encontram-se reunidos os registros, resultados e avaliao de um processo ou sistema de validao concludo. Revalidao

  • Repetio do processo de validao aprovado, que fornece a garantia de que as mudanasintroduzidas no processo/equipamento, de acordo com as mudanas dos procedimentos, ourepetio peridica realizada a intervalos programados, no afetam adversamente ascaractersticas do processo nem a qualidade do produto.Testes de escolha / pior casoUma condio ou conjunto de condies abrangendo os limites superior e inferior deprocessamento e as respectivas circunstncias, dentro das especificaes dos Procedimentos Operacionais Padro, que apresentam as maiores possibilidades de defeito do produto ou doprocesso, quando comparadas com as condies ideais.ValidaoAto documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material,operao ou sistema, realmente conduz aos resultados esperados.19.3.- Consideraes gerais19.3.1 A validao parte integrante da Garantia da Qualidade. A validao, envolve o estudosistemtico das instalaes, sistemas e processos com o objetivo de determinar se os mesmos desempenham suas funes de forma adequada e consistente, conforme especificado. Umaoperao validada assegura a produo de lotes uniformes que atendem s especificaesrequeridas.19.3.2 Ao contrrio de muitos outros requisitos das BPF, a validao por si s, no melhora os processos. Ela apenas pode confirmar ou no, dependendo do caso, que o processo foiadequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle. 19.3.3 Todas as atividades de desenvolvimento de produtos devem ser concludas com uma fase de validao, isto inclui, especialmente, a fabricao de produtos sob pesquisa clnica e quando for iniciada a produo em escala industrial de produtos desenvolvidos em plantas piloto.19.3.4 As validaes realizadas durante a fase de desenvolvimento dos produtos, no garantem que todos os processos produtivos tenham sido adequadamente validados. Em conseqncia, avalidao deve ser discutida dentro de um contexto mais amplo, como uma atividade iniciadadurante o desenvolvimento e que, continua at o estgio da produo industrial. 19.3.5 Os processos de validao requerem a colaborao mtua de todos os setores envolvidos tais como: desenvolvimento, produo, engenharia, manuteno, garantia da qualidade e controle de qualidade.19.3.5 A validao permite:19.3.5.1 Aperfeioar os conhecimentos dos processos produtivos e desta forma assegurar que os processos encontram-se sob controle.19.3.5.2 Diminuir os riscos de desvio de qualidade.19.3.5.3 Diminuir os riscos da no conformidade aos requisitos estabelecidos.19.3.5.4 Diminuir a quantidade de testes de controle de qualidade nas etapas de controle em processo e no produto terminado.19.4 Tipos de validao de processo19.4.1 Validao prospectivaA validao prospectiva um ato documentado, baseado na execuo de um plano de testes previamente definidos, que demonstre que um novo sistema, processo, equipamento ouinstrumento, ainda no operacionalizado, satisfaz as especificaes funcionais e expectativas de desempenho.19.4.1.1 A validao prospectiva realizada durante o estgio de desenvolvimento do produto, atravs da anlise dos riscos do processo de fabricao, o qual detalhado em passos individuais; estes, por sua vez, so definidos com base na experincia passada para determinar se os mesmos podem ocasionar situaes crticas.19.4.1.2 Devem ser identificados os pontos crticos, avaliados quanto a sua probabilidade eextenso, e suas causas pesquisadas. Os planos de pesquisa, so definidos, estabelecendo as prioridades e sua avaliao final. 19.4.1.3 Se, ao final do processo de validao, os resultados so aceitveis, o processo satisfatrio. Se os resultados forem insatisfatrios deve-se buscar modificao no processo at que o mesmo apresente resultados aceitveis. Esta forma de validao essencial para limitar o risco de erros que ocorrem em escala de produo industrial.19.4.2 Validao concorrente ou simultnea

  • A validao concorrente realizada durante a produo de rotina. Este mtodo somente eficaz caso no estgio de desenvolvimento do produto tenha resultado no conhecimento adequado das bases do processo. Os primeiros lotes de produo industrial devem ser monitorados da formamais abrangente possvel. A natureza e as especificaes dos testes subseqentes em processo e finais esto baseados na avaliao dos resultados do referido monitoramento.19.4.2.1 A validao concorrente, junto com uma anlise de tendncia incluindo os estudos deestabilidade, deve ser realizada com a extenso adequada ao longo da vida do produto.19.4.3 Validao retrospectivaValidao retrospectiva um ato documentado, baseado na reviso e anlise de registroshistricos, atestando que um sistema, processo, equipamento ou instrumento, j em uso, satisfaz as especificaes funcionais e expectativas de desempenho.19.4.3.1 A validao retrospectiva envolve a verificao da experincia passada de produo,assumindo-se que a composio, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados; areferida experincia e os resultados dos testes de controle em processo e final so avaliados. As dificuldades e defeitos registrados na produo so analisados para determinar os limites dosparmetros do processo. Pode ser realizada uma anlise de tendncia para determinar a extenso na qual os parmetros do processo encontram-se dentro da faixa permissvel.19.4.3.2 Obviamente, a qualificao retrospectiva no uma medio da garantia da qualidade em si prpria, e nunca deve ser aplicada a novos processos ou produtos. Somente pode serconsiderada em circunstncias especiais, p. ex., quando os requisitos de validao soestabelecidos pela primeira vez dentro da empresa. Neste caso a validao retrospectiva pode ser til para estabelecer as prioridades do programa de validao. Caso os resultados da validaoretrospectiva sejam positivos, isto indica que o processo no tem necessidade de ateno imediata e pode ser validado de acordo com a programao normal. 19.4.4 RevalidaoA revalidao necessria para assegurar que as mudanas intencionais ou no, no processo de produo, equipamentos e no ambiente, no afetam adversamente as caractersticas do processo e qualidade do produto. A revalidao pode ser dividida em duas amplas categorias:19.4.4.1.- Revalidao aps qualquer mudana que pode alterar a qualidade do produto.19.4.4.1.1 A revalidao deve ser realizada por ocasio da introduo de quaisquer mudanas que afetem a fabricao e/ou o procedimento padro, com influncia sobre as caractersticas dedesempenho estabelecidas para o produto. 19.4.4.1.2 Cada mudana de matria-prima, material de embalagem, processo de fabricao,equipamento, controles em processo, reas de fabricao e utilidades (gua, vapor, etc.), deve ser avaliada pelo grupo de validao da empresa, que decide se a mesma suficientementesignificativa para justificar a revalidao e, sua abrangncia.19.4.4.1.3 A revalidao aps as mudanas pode estar baseada no desempenho dos mesmos testes e atividades realizados durante a validao original, incluindo os testes em processo equeles referentes aos equipamentos. Algumas mudanas tpicas que requerem revalidao:Da matria-prima: mudanas das propriedades fsicas como: densidade, viscosidade,granulometria e tipo de cristal, que podem afetar adversamente o processo ou o produto.Do material de embalagem: qualquer mudana do procedimento de embalagem que possa afetar a estabilidade do produto, por exemplo, substituio do material de envase de plstico por vidro. Do processo: qualquer mudana que pode afetar os passos subseqentes do processo e aqualidade do produto, por exemplo, tempo de mistura, temperatura de secagem e processo deresfriamento.Do equipamento, incluindo instrumentos de medio: qualquer substituio, reparo e manuteno que possam afetar tanto o processo como o produto; Na rea de produo e utilidades: qualquer substituio, reparo e manuteno que possam afetar tanto o processo como o produto, por exemplo: o reparo e manuteno do sistema de ventilao podem mudar as condies ambientais e em conseqncia, pode ser necessria sua revalidao, principalmente na fabricao de produtos estreis.Quando so detectados desvios durante uma auto-inspeo ou auditoria, ou durante a anlisecontnua da tendncia dos dados de processo.19.4.4.2 Revalidao peridica:

  • As mudanas do processo podem ocorrer gradualmente, mesmo quando operadores experientes trabalham corretamente, de acordo com mtodos estabelecidos. De forma semelhante, o desgaste do equipamento tambm pode causar mudanas graduais. A revalidao em intervalosprogramados recomendvel, inclusive em caso onde no tenham sido efetuadas mudanas,considerando os desgaste dos equipamentos e possveis erros humanos.19.4.4.2.1 A deciso de implementar a revalidao peridica deve estar baseada principalmente na reviso de dados histricos, gerados durante os testes em processo e do produto terminado, aps a ltima validao, tendo por objetivo verificar se o processo se encontra sob controle. Durante a reviso dos referidos dados histricos, deve ser avaliada qualquer tendncia dos dados coletados.19.4.4.2.2 Em alguns processos produtivos, os seguintes pontos devem ser verificados por ocasio da revalidao:19.4.4.2.2.1 Se ocorreram qualquer mudana da frmula, procedimentos, tamanho do lote, etc. Em caso positivo, se foi avaliado seu impacto sobre o produto.19.4.4.2.2.2 Se as calibraes foram realizadas de acordo com a programao estabelecida.19.4.4.2.2.3 Se a manuteno preventiva foi realizada de acordo com a programao estabelecida.19.4.4.2.2.4 Se os Procedimentos Operacionais Padro (POPs) foram adequadamenteatualizados.19.4.4.2.2.5 Se os POPs foram implementados.19.4.4.2.2.6 Se foram realizados os programas de limpeza e higiene.19.4.4.2.2.7 Se foi realizada qualquer mudana dos mtodos analticos de controle.19.5 Pr-requisitos para a validao de um processo produtivo19.5.1 Antes de iniciar a validao do processo, os equipamentos utilizados na produo e os instrumentos de controle, como tambm a formulao deve ser qualificada. A formulao domedicamento deve ser estudada detalhadamente e qualificada no estgio de desenvolvimento. Isto envolve estudos de pr-formulao, estudos sobre a compatibilidade dos princpios ativos eexcipientes, assim como do produto terminado e material de embalagem, estudos de estabilidade, etc.19.5.2 Outros aspectos da produo devem ser validados, incluindo as utilidades (gua, ar,nitrognio, energia eltrica, etc.) alm das operaes de suporte, como limpeza e sanitizao de equipamentos e instalaes. O treinamento adequado e motivao do pessoal so pr-requisitospara uma validao bem sucedida.19.6 Abordagens19.6 Existem duas abordagens bsicas para a validao do processo:19.6.1. A abordagem experimental, que aplicvel s validaes prospectiva e concorrente:19.6.1.1.- Teste abrangente do produto.19.6.1.1 Uma das formas mais prticas de validao de processo, principalmente para produtos no estreis, o teste final do produto com extenso maior do que a requerida pelo controle de qualidade de rotina. Pode envolver amostragem abrangente, muito alm da usada para controle de qualidade de rotina e de testes de acordo com as especificaes normais de controle de qualidade, e freqentemente apenas para alguns parmetros. Desta forma, por exemplo, podem ser pesadas algumas centenas de comprimidos por lote para determinar a uniformidade da dose. A seguir, os resultados so tratados estatisticamente para verificar a normalidade da distribuio e paradeterminar o desvio padro do peso mdio. Os limites de confiana para os resultados individuais e para a homogeneidade do lote tambm so estimados. fornecida ampla segurana de que as amostras coletadas de forma aleatria atendem os requisitos da regulamentao caso os limites de confiabilidade se encontrem dentro das especificaes dos compndios.19.6.1.1.2 De forma semelhante, amostragem e testes abrangentes podem ser realizados emrelao a quaisquer requisitos de qualidade. Adicionalmente, os estgios intermedirios podem ser validados da mesma forma, amostras podem ser ensaiadas individualmente para validar osestgios de mistura ou granulao na produo de comprimidos de baixa dose, usando-se o teste de uniformidade do contedo. A partcula no visvel, em preparaes parenteral, pode serdetectada atravs de dispositivos eletrnicos. 19.6.1.2. Simulao das condies do processo.19.6.1.2.1 As caractersticas de simulao do processo so usadas principalmente para validar o enchimento assptico dos produtos parenterais que no podem ser esterilizados em sua formafinal. Isto envolve o enchimento de ampolas ou frascos-ampola com meio de cultura sob condies

  • normais, seguido de incubao e controle do crescimento microbiano, o nmero de ampolas ou frascos-ampola contaminados deve ser inferior a 0,1% 19.6.1.3. Condies de escolha / pior caso.19.6.1.3.1 A escolha do procedimento a validar deve priorizar as atividades relacionadas capacidade do processo, por ex., a capacidade do processo pode operar sem dificuldades quando os parmetros se aproximam de limites aceitveis. O uso de faixas de aceitao para a qualidade das matrias-primas em lotes experimentais pode tornar possvel estimar a extenso na qual oprocesso ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende s especificaes.19.6.1.4. Controle dos parmetros do processo.19.6.1.4.1 Os parmetros fsicos do processo so monitorados em corridas normais de produo para se obter informao adicional sobre o processo e sua confiabilidade. Dispositivos adicionais sensveis temperatura, instalados em uma autoclave ou em uma estufa deesterilizao/despirogenizao, permitem realizar um estudo detalhado sobre a distribuio docalor para diversas cargas. Deve-se efetuar medies de penetrao de calor para os produtos injetveis de maior viscosidade ou com volumes superiores a 5 ml. O equipamento paracompresso e produo de comprimidos equipados com clulas sensveis presso til para a coleta de dados estatsticos sobre a uniformidade da compresso, e, portanto, sobre auniformidade do peso.19.6.2 Abordagem baseada na anlise dos dados histricos19.6.2.1 Na abordagem baseada na anlise dos dados histricos no so realizadas experincias de validao retrospectiva mas, ao contrrio, todos os dados histricos disponveis referentes a um nmero de lotes so combinados e analisados em conjunto. Caso a produo esteja sendodesenvolvida sem dificuldades durante o perodo precedente validao, os dados dos testes em processo e dos testes finais do produto devem ser compilados e avaliados estatisticamente. Os resultados, incluindo os estudos de capacidade do processo, anlise de tendncia, etc., indicam se o processo se encontra sob controle ou no.19.6.2.2 Podem ser usados os resultados e os registros de controle de qualidade e de processo, para a validao retrospectiva. Uma reviso cuidadosa dos grficos permite estimar aconfiabilidade do processo. Um processo pode ser considerado confivel se os dados registrados encontram-se dentro dos limites de controle e a variabilidade dos resultados individuais seencontra estvel. 19.6.2.3 Adicionalmente, a informao sobre problemas relacionados ao produto tambm analisada. A confiabilidade do processo demonstrada se, durante um tempo considervel, no h rejeies, reclamaes, devolues, reaes adversas imprevistas, etc. O processo pode sercertificado como validado retrospectivamente se os resultados das anlises estatsticas sosatisfatrios, sendo documentada a ausncia de desvio de qualidade. Porm, deve ser enfatizado que esta abordagem no aplicvel a fabricao de produtos estreis.19.6.3 Exemplo de prioridades para um programa de validao de processo produtivo

    Tabela 1

    Tipo de processo Requisitos de validao

    Processo Novo Todo novo processo deve ser validado antes deser aprovado para produo de rotina.

    Processo rotineiropara a produo deproduto Estril

    Todos os processos que afetam a esterilidade e o ambiente de fabricao devem ser validados;especialmente o processo de esterilizao.

    Produo rotineirapara a produo deproduto No Estril

    Comprimidos de baixa dose e cpsulas contendosubstncias altamente ativas: validao da mistura e granulao em relao uniformidade docontedo.

  • produto No Estril Outros comprimidos e cpsulas: validao daoperao de compresso dos comprimidos eenchimento das cpsulas em relao uniformidade do peso.

    19.6.4 Pode ser notado que, uma vez preparados os grficos de controle dos lotes anteriores, os mesmos se tornam uma ferramenta potente para o gerenciamento prospectivo da qualidade. Os dados para os novos lotes so registrados sobre os mesmos grficos e, para cada resultado que se encontra fora dos limites de controle, procurada a razo deste desvio e uma vez encontrada deve ser eliminada. Aplicando-se esta abordagem, de forma consistente durante determinadoperodo de tempo, o processo pode ser considerado satisfatrio.19.7 Organizao19.7.1 No Organograma da empresa devem estar estabelecidas as responsabilidades para asatividades de validao. Para esta finalidade, a Diretoria da empresa, deve definir uma pessoaresponsvel pelas atividades de validao (chefe da validao), que institui um grupo de validao (equipe, comit). Este grupo deve ter representantes de todos os principais setores:Desenvolvimento, Produo, Engenharia, Manuteno, Garantia e Controle de qualidade. Acomposio do grupo deve ser renovada periodicamente, para proporcionar a oportunidade aoutras pessoas de contriburem com novas idias e para que as mesmas ganhem experincia. O grupo prepara um programa de validao definindo suas prioridades, a programao, os recursos necessrios, etc. O programa deve ser revisado e aprovado pelos setores envolvidos. A reviso final e aprovao so de responsabilidade do chefe de validao.19.8 Escopo de um programa de validao de processoAs prioridades sugeridas para um programa de validao esto relacionadas na Tabela 1. Paranovos processos, recomenda-se que os 03 (trs) primeiros lotes de produo industrial no sejam liberados da quarentena aps sua aprovao pelo controle de qualidade, at que a validao tenha sido concluda, os resultados apresentados e revisados e o processo aprovado. 19.9 Plano Mestre de Validao O Plano Mestre de Validao de um processo especfico, deve conter, no mnimo, os seguintes tpicos:1. Objetivo (e os requisitos prvios).2. Apresentao da totalidade do processo e dos sub-processos, fluxograma, pontos crticos / riscos.3. Estrutura organizacional das atividades de validao4. Motivo para incluso ou excluso de determinada validao5. Sistema de rastreabilidade para referncias e revises6. Treinamentos necessrios para o programa de validao7. Tipo de validao definido para cada sistema ou processo8. Planejamento e cronograma das atividades a serem realizadas9. Referncia cruzada a outros documentosO Plano Mestre de Validao deve incluir a validao dos procedimentos de limpeza e dosmtodos analticos.

    ANEXO II

    Classificao e Critrios de Avaliao para os Itens do Roteiro de Inspeo para as Empresas Fabricantes de MedicamentosO critrio estabelecido para a classificao est baseado no risco potencial inerente a cada item em relao qualidade e segurana do produto e a segurana do trabalhador em sua interaocom os produtos e processos durante a fabricao.IMPRESCINDVEL - IConsidera-se item IMPRESCINDVEL aquele que atende s recomendaes de Boas Prticas de Fabricao, que pode influir em grau crtico na qualidade ou segurana dos produtos e nasegurana dos trabalhadores em sua interao com os produtos e processos durante a fabricao.Define-se por SIM ou NONECESSRIO - N

  • Considera-se item NECESSRIO aquele que atende s recomendaes das Boas Prticas deFabricao, que pode influir em grau menos crtico na qualidade ou segurana dos produtos e na segurana dos trabalhadores em sua interao com os produtos e processos durante a fabricao.Define-se por SIM ou NOO item NECESSRIO, no cumprido em uma inspeo, consequentemente, ser classificadocomo IMPRESCINDVEL nas inspees seguintes.RECOMENDVEL - RConsidera-se RECOMENDVEL aquele que atende s recomendaes de Boas Prticas deFabricao que pode influir em grau no crtico na qualidade ou segurana dos produtos e nasegurana dos trabalhadores em sua interao com os produtos e processos durante a fabricao.Define-se por SIM ou NO.O item RECOMENDVEL, no cumprido em uma inspeo, consequentemente, ser classificado como NECESSRIO nas inspees seguintes. No obstante, nunca ser tratado comoIMPRESCINDVEL.INFORMATIVO - INFConsidera-se como item INFORMATIVO aquele que apresenta uma informao descritiva, que no afeta a qualidade e a segurana dos produtos e a segurana dos trabalhadores em sua interao com os produtos e processos durante a fabricao.Poder ser respondido opcionalmente por SIM ou NO, ou sob forma descritiva.

  • ANEXO IIIRoteiro de Inspeo para Empresas Fabricantes de Medicamentos

    1.- ADMINISTRAO E INFORMAES GERAIS

    A empresa dever apresentar os documentos comprobatrios que sejam solicitados.N Qualif. Itens SIM NO N/A

    1.1 INF Qual a razo social da empresa?__________________________1.1.1 INF CNPJ:______________________

    EndereoRua/Avenida: ________________________________________

    N0 _____________, Complemento: __________________________Bairro: _____________________ Municpio: __________________

    INF UF: _________________ CEP: ________________Telefone: ________________________________________________Fax: ______________________________________________________

    1.1.2

    E:mail: ____________________________________________________

    1.2 INF Perodo da inspeo: ____/____/____ a ______/_____/_____1.2.1 INF Motivo da inspeo: __________________________________________1.3 INF Data da ltima inspeo: ____/____/____1.3.1 INF Motivo da ltima inspeo: ____________________________________

    1.4 INFPossui Certificado de Boas Prticas deFabricao?

    1.4.1 INFData de Emisso do certificado ____/___/___

    1.5 INF Nome do responsvel tcnico __________________________________

    1.6 I O farmacutico responsvel est presente?

    1.7 I Existe prova de sua inscrio no rgo competente?

    1.8 N A empresa apresentou organograma?

    1.9 I

    A empresa possui Autorizao deFuncionamento concedida pelo rgocompetente do Sistema Nacional deVigilncia Sanitria?

    1.9.1 INF Nmero: ________________________________________________

    1.9.2 INF Atividades autorizadas: Armazenar Embalar Distribuir Exportar Importar Fabricar Produzir Transportar Reembalar Extrair Expedir Fracionar Sintetizar Transformar Purificar

    1.10 I

    A empresa possui Autorizao deFuncionamento Especial concedida pelorgo competente do Sistema Nacional deVigilncia Sanitria?

    1.10.1 INF Nmero: _____________________Atividades autorizadas: Armazenar Embalar Distribuir Exportar Importar

    1.10.2 INF

    Fabricar Produzir Transportar Reembalar Extrair

  • Expedir Fracionar Sintetizar Transformar Purificar Manipular

    1.11 I

    A escriturao e os balanos dassubstncias sujeitas a regime de controleespecial so feitos obedecendo a Legislao Sanitria vigente?

    1.12 I

    As perdas decorrentes dos processos defabricao de produtos sujeitos ao regime de controle especial esto devidamenteescrituradas?

    1.13 IA empresa possui Licena deFuncionamento/Alvar Sanitrio do rgolocal?

    1.13.1 INF Nmero:_______________________1.14 A empresa possui autorizao dos rgos competentes para:1.14.1 N Proteo ambiental?

    1.14.2 N Segurana das instalaes (corpo debombeiros)?

    1.14.3 N A empresa responsvel pelo transporte dematrias primas e/ou produtos acabados possui autorizao de funcionamento paraessa atividade junto ao rgo Sanitriocompetente?

    1.15 N Foram apresentadas as plantas dos edifcios?1.15.1 INF Qual a superfcie do terreno? _______________ m2

    1.15.2 INF Qual a rea total construda?_____________________m2

    1.15.3 INF De quantos edifcios est composta a planta? ______________________1.16 INF Existe restaurante / refeitrio na empresa?

    1.17 NExiste um Programa de Sade Ocupacional atualizado e devidamente assinado pelomdico responsvel?

    1.18 NFoi apresentada a relao de produtos depropriedade da empresa, que esto emcomercializao e a dos que no esto?

    1.18.1 ITodos esses produtos esto devidamenteregistrados no rgo Sanitrio Nacionalcompetente?

    1.19 INFQual a capacidade instalada de produo da empresa por linha/forma farmacutica? (Anexar documentao)

    1.20 R Foi apresentada planta baixa atualizada eaprovada pelo rgo Sanitrio compete?

    1.21 ROs fluxos de pessoal e materiais estoindicados na planta baixa atualizada eaprovada pelo rgo Sanitrio competente?

    1.22 INF A empresa contrata servios de terceirospara a produo de seus produtos?

    1.22.1 INF Quais so os produtos e etapas terceirizadas? _____________________ ___________________________________________________________1.22.2 INF Quais so as empresas contratadas?___________________________

    1.22.3 NOs contratos de terceirizao foramprotocolados para avaliao do rgoSanitrio competente?

  • 1.22.4 INFA empresa contrata servios de terceirospara a produo de produtos sujeitos aregime especial de controle?

    1.22.4.1 INF Quais so as empresas contratadas?___________________________

    1.23 INFA empresa contrata servios de terceirospara a anlise de matrias-primas e/ouprodutos?

    1.23.1 INF Quais so as empresas contratadas?___________________________

    1.23.2 N Quais so os ensaios efetuados? ________________________________

    1.23.3 N

    Os contratos de terceirizao de anlise de matrias-primas e/ou produtos foramprotocolados para avaliao do rgoSanitrio competente?

    1.24 INF A empresa importa matria-prima?1.25 INF A empresa importa produto intermedirio?1.26 INF A empresa importa produto a granel?1.27 INF A empresa importa produto terminado?

    1.28 RA empresa apresentou a relao dosprodutos (intermedirio, a granel,terminados) importados?

    1.29 INFA(s) linha(s) onde so fabricados osprodutos importados j foi(foram) certificadas pelo rgo Sanitrio competente do Brasil?

    1.29.1 NEm caso negativo, a empresa j solicitou a inspeo para o rgo Sanitrio competente do Brasil?

    1.30 INF A empresa exporta produto terminado?

    1.30.1 R A empresa apresentou a relao dosprodutos terminados exportados?

    1.31 INF

    A empresa exerce atividades relativas aindustrializao de produtos de natureza oufinalidades diferentes sujeitos Autorizaode rgo Sanitrio competente?

    1.31.1 INF Especificar Produtos.__________________________________________

    1.32 NA empresa produziu 03 (trs) lotes piloto de produtos registrados de acordo com alegislao vigente?

    1.32.1 INF Qual foi o destino desses lotes?1.32.2 N Existem registros?

    2.- INSTALAES

    2.1- Condies geraisN Qualif. Itens SIM NO N/A

    2.1.1 INFExistem fontes de poluio oucontaminao ambientalprxima a empresa?

    2.1.2 R As vias de acesso esto pavimentadas?

    2.1.3 N Os arredores dos edifcios esto limpos?

  • 2.1.4 R

    Quanto ao aspecto externo, o(s) edifcio (s) apresenta (m) boa conservao (isento derachaduras, infiltraes, etc.)

    2.1.5 N feito tratamento dos efluentes?

    2.1.5.1 INF Qual(is) o(s) tratamento(s) utilizado(s)? __________________________2.1.5.2 N Existem registros?

    2.1.6 N

    As instalaes so construdasde forma a permitir a proteocontra a entrada de insetos eoutros animais?

    2.1.6.1 NExiste um programa depreveno e combate aosmesmos?

    2.2. Instalaes auxiliaresN Qualif Itens SIM NO N/A

    2.2.1 Vestirios e Sanitrios

    2.2.1.1 R Existem vestirios em quantidade suficiente?

    2.2.1.1.1 N Esto em condies higinicas apropriadas?

    2.2.1.2 R Existem sanitrios em quantidade suficiente?

    2.2.1.2.1

    N Esto em condies higinicas satisfatrias e providas de guafria e/ou quente, sabonete etoalhas descartveis ousecadores?

    2.2.1.2.2N O acesso aos sanitrios

    independente nas reas deproduo e almoxarifado?

    2.2.2 Manuteno/Utilidades

    2.2.2.1INF As reas de manuteno esto

    separadas fisicamente das reas de produo?

    2.2.2.2 INF Existe rea especfica paraequipamento gerador de vapor?

    2.2.2.2.1 INF produzido vapor industrial?2.2.2.2.2 INF produzido vapor puro?

    2.2.2.3 INF Existe rea para equipamentocompressor de ar comprimido?

    2.2.2.4 INFExiste rea especfica para osequipamentos de produo degua purificada?

    2.2.2.5 INFExiste rea especfica para osequipamentos de produo degua para injetvel?

    2.2.2.6 INFExiste rea especfica para osequipamentos de arcondicionado?

    2.2.2.7 INFExiste central de captao deps oriundos do sistema deexausto?

  • 2.2.2.8 NExiste gerador de energiaeltrica para casos deemergncia, se necessrio?

    2.2.2.9 N

    As tubulaes de gua, vapor,gs, ar comprimido eeletricidade esto devidamenteidentificados?

    2.2.3 Biotrios de criao

    2.2.3.1 NAs instalaes do biotrio de criao so independentes das demais instalaes?

    2.2.3.2 NTodas as atividades executadasnesta rea atendem aos POPs previamente definidos?

    2.2.3.2.1 NExistem registros das operaes crticas definidas nosrespectivos POPs?

    2.2.3.3 N As condies higinicas so apropriadas?

    2.2.3.4 NExistem sanitrios e vestiriosseparados para o pessoal quetrabalha com os animais?

    2.2.3.4.1 N As condies higinicas so apropriadas?

    2.2.3.5 INF Quais so as espcies de animais criados? ______________________

    2.2.3.6 INF conhecida a origem dos animais?

    2.2.3.7 INFA rea de criao suficientepara acomodar as vriasespcies de animais utilizados?

    2.2.3.8 N

    O sistema de ventilao e/ou ar condicionado do biotrio decriao independente dasdemais instalaes daempresa?

    2.2.3.9 N A iluminao suficiente?

    2.2.3.10 N Existe rea de quarentena paraos animais?

    2.2.3.11 N Existe sala para animaisinoculados?

    2.2.3.12 N

    Existe sala para desinfeco esecagem das caixas, gaiolas,comedouros e demais materiais necessrios?

    2.2.3.13 NExiste local apropriado paraarmazenamento de material,alimentos e leitos dos animais?

    2.2.3.14 NEst estabelecido em POP otratamento de dejetos ecadveres de animais?

    2.2.3.14.1 NExiste local apropriado para oarmazenamento de dejetos ecadveres de animais?

  • 2.2.3.15 N Existe profissional habilitadoresponsvel pelo Biotrio?

    3.- ALMOXARIFADOS / MATERIAIS E PRODUTOS

    3.1.-Condies geraisN Qualif. Itens SIM NO N/A

    3.1.1 NOs pisos, paredes e tetos soapropriados s atividadesdesenvolvidas na rea?

    3.1.1.1 N Esto em bom estado deconservao?

    3.1.1.2 N So de fcil limpeza?3.1.1.3 N Esto limpos?

    3.1.2 NExiste proteo contra a entrada de roedores, insetos, aves eoutros animais?

    3.1.2.1 N Existe um sistema de combate aos mesmos?

    3.1.2.2 INF Quem o responsvel pela execuo? __________________________

    3.1.2.3 INFFoi constatado indcio dapresena de roedores, insetos,aves ou outros animais?

    3.1.4 R A iluminao apropriada?

    3.1.5 INFH necessidade de controlar aumidade e a temperatura nosalmoxarifados?

    3.1.5.1 NSe existir essa necessidade, h aparelhos que controlem aumidade e temperatura?

    3.1.5.2 N Existem registros?

    3.1.6 N

    A temperatura e umidade estocondizentes com os parmetros estabelecidos para os materiaise produtos armazenados?

    3.1.6.1 N

    No caso de desvios em relaoaos parmetros estabelecidos feita investigao para apurar as causas?

    3.1.6.2 NSo tomadas aes preventivase/ou corretivas em relao scausas identificadas?

    3.1.6.3 N Existem registros?3.1.7 INF H necessidade de cmara fria?3.1.7.1 I Existe cmara fria?3.1.7.1.1 N A temperatura controlada? 3.1.7.1.2 N Existem registros de temperatura?

    3.1.7.1.3 R

    Existe sistema de alarme quealerta a ocorrncia de desviosem relao temperaturaprogramada da cmara fria?

    3.1.7.1.4 INF Qual a temperatura registrada no momento da inspeo? ______0C3.2.- Condies especficas

  • N Qualif. Itens SIM NO N/A

    3.2.1 NTodas as atividades executadas nestarea atendem aos POPs previamentedefinidos?

    3.2.1.1 NExistem registros das operaescrticas definidas nos respectivosPOPs?

    3.2.2 N Os funcionrios esto uniformizados?

    3.2.2.1 N Os uniformes esto limpos e em boas condies?

    3.2.3 NAs balanas so verificadasregularmente e calibradasperiodicamente?

    3.2.3.1 INF Com que freqncia s balanas so verificadas?_________________3.2.3.1.1 N Existem registros?

    3.2.3.1.2 N A verificao feita com pesos padro devidamente calibrados?3.2.3.2 INF Com que freqncia s balanas so calibradas? ______________3.2.3.2.1 N Existem registros?

    3.2.4 N

    A disposio do armazenamento correta e racional, com intuito depreservar a integridade e a identidadedos materiais e produtos?

    3.2.5 Existe uma rea/sistema que delimite ou restrinja o uso dos materiais/produtos respeitando-se o status previamente definido para:3.2.5.1 N Quarentena?3.2.5.2 N Aprovado?3.2.5.3 N Reprovado?3.2.6 Existem reas/ sistemas para a guarda dos materiais:3.2.6.1 N Matrias-primas?3.2.6.2 N Material de embalagem?3.2.6.3 N Produtos intermedirios?3.2.6.4 N Produtos a granel?3.2.6.5 N Produtos terminados?

    3.2.7 Existe local exclusivo com dispositivo que oferea segurana para guarda de substncias e produtos sujeitos ao regime de controle especial:

    3.2.7.1 I Matria primas?3.2.7.2 I Produto a granel?3.2.7.3 I Produto terminado?

    3.2.8 N

    O sistema de registro e controle dearmazenamento dos produtosintermedirios e a granel inclui o tempo mximo de estocagem permitido antes de sua embalagem?

    3.2.9 N

    O sistema de registro e controle daexpedio observa a correspondenterelao seqencial de lotes e prazo de validade?

    3.2.10 NTodos os materiais e produtosarmazenados esto dentro do prazo de validade?

    3.2.11 N

    Existe rea separada, segura eidentificada para armazenamento dosmateriais e/ou produtos vencidosenquanto aguardam seu destino final?

  • 3.2.11.1 N Estes materiais e/ou produtos soposteriormente destrudos?

    3.2.11.2 N Existem registros?

    3.2.12 N Existe um sistema para o controle do estoque?3.2.12.1 INF Qual?____________________________________________________

    3.2.12.2 N

    Caso sejam utilizados sistemasinformatizados para gerenciamento demateriais e produtos, a empresacomprova a segurana do sistema?

    3.2.13 INF So realizados inventrios peridicos?3.2.13.1 N Existem registros?

    3.2.14 R

    Os materiais e produtos armazenadosencontram-se isolados do piso eafastados das paredes, para facilitar alimpeza e conservao?

    3.3.- Recepo e armazenamento de matrias-primasN Qualif. Itens SIM NO N/A

    3.3.1 N A rea ocupada condizente com o volume das operaes?

    3.3.2 N

    Todas as atividadesexecutadas nesta reaatendem aos POPspreviamente definidos?

    3.3.2.1 NExistem registros dasoperaes crticas definidasnos respectivos POPs?

    3.3.3 N

    As matrias-primas estoidentificadas corretamentepelo seufabricante/fornecedor?

    3.3.3.1 N

    O rtulo ou etiqueta deidentificao estdevidamente aderida aocorpo do recipiente que acontm?

    3.3.4 N

    Quando do seu recebimento, cada lote de matria-primarecebe um nmero deregistro?

    3.3.4.1 N

    O nmero de registro utilizado para identificar amatria-prima at o final desua utilizao?

    3.3.5 N

    O rtulo ou etiqueta emitidapela empresa permite aidentificao correta, avisualizao ou controle porsistema eletrnico do statusdas matrias-primas?

    3.3.5.1 NEst devidamente aderida aocorpo do recipiente que acontm?

  • 3.3.6 N

    Antes de sua liberao peloControle de Qualidade, amatria-prima permanece emquarentena e devidamenteidentificada como tal?

    3.3.6.1 N

    No caso de estoquescontrolados por sistemainformatizado, o uso dematrias-primas emquarentena bloqueado atestarem liberadas pelapessoa autorizada?

    3.3.7 N

    Uma matria-prima japrovada e identificada comotal transferida para area/sistemacorrespondente?

    3.3.8 I

    As matrias-primas somenteso utilizadas aps aliberao pelo controle dequalidade?

    3.3.9 N O prazo de validade est indicado no rtulo?

    3.3.10 N

    Existe um programa dereanlise das matrias-primas em estoquerespeitando o prazo devalidade estabelecido pelofabricante das mesmas?

    3.3.10.1 NQuando necessrio, estindicado no rtulo/sistema data de reanlise?

    3.3.11 NExiste um programa paraQualificao deFornecedores?

    3.3.11.1 NOs fornecedores dassubstncias ativas estoqualificados?

    N

    3.3.11.2 NExistem critrios definidospara o monitoramento doprograma?

    3.3.12 O programa inclui:

    3.3.12.1 INF Avaliao do histrico defornecimento?

    3.3.12.2 INF Avaliao preliminar atravsde questionrio? 3.3.12.3 INF Auditorias de qualidade?

    3.3.13 NAs matrias-primasreprovadas so devidamenteidentificadas e segregadas?

    3.4.- Recepo e Armazenamento de materiais de embalagem N Qualif. Itens SIM NO N/A

    3.4.1 N A rea ocupada condizentecom o volume das operaes?

  • 3.4.2 NTodas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPs previamente definidos?

    3.4.2.1 NExistem registros das operaes crticas definidas nosrespectivos POPs?

    3.4.3 NOs materiais de embalagemesto identificados corretamente pelo seu fabricante/fornecedor?

    3.4.4 NQuando do seu recebimento, os materiais de embalagemrecebem nmero de registro?

    3.4.4.1 N

    O nmero de registro utilizado para identificar os materiais deembalagem at o final de suautilizao?

    3.4.5 N

    O rtulo ou etiqueta emitida pela empresa permite a identificaocorreta e a visualizao dostatus (reprovado, quarentena e aprovado) dosmateriais de embalagem?

    3.4.6 N

    Todos os lotes dos materiaisso amostrados pelo Controlede Qualidade, de acordo comsistemas estatsticosapropriados e confiveis?

    3.4.7 N

    A quantidade de materialamostrado est de acordo com procedimento de amostragemestabelecido?

    3.4.8 N

    Antes de sua liberao peloControle de Qualidade, omaterial de embalagempermanece em quarentena edevidamente identificado comotal?

    3.4.9 N

    Um material j aprovado eidentificado como tal transferido para a rea/sistemacorrespondente?

    3.4.10 NOs materiais reprovados estodevidamente identificados esegregados?

    3.4.11 ROs materiais consideradosantigos ou obsoletos sodestrudos?

    3.4.11.1 N Existem registros?

    3.4.12 NExiste dentro do Almoxarifado,setor trancado e com acessorestrito para material impresso?

    3.4.12.1 NA permisso de ingresso rea somente para pessoasautorizadas?

    3.5.- Recepo e armazenamento de produtos intermedirios e a granel

  • N Qualif. Itens SIM NO N/A3.5.1 Existe uma rea para o armazenamento de produtos:3.5.1.1 N Intermedirios?3.5.1.2 N A granel?

    3.5.2 NTodas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPs previamente definidos?

    3.5.2.1 NExistem registros dasoperaes crticas definidas nos respectivos POPs?

    3.5.3 Existem procedimentos definidos para o recebimento earmazenamento de produtos intermedirios e a granel:3.5.3.1 N Produzidos localmente?3.5.3.2 I Importados?

    3.5.4 I

    Existem depsitos ouinstalaes trancados, comacesso restrito, para produtosintermedirios e a granel deprodutos sujeitos a regimeespecial de controle?

    3.5.5 NO sistema de registro e controle das expedies de produtosintermedirios e a granel observa acorrespondente relaoseqencial de lotes e o prazomximo de armazenamentoestabelecido para cadaproduto?

    3.5.6 NO armazenamento de produtosintermedirios e a granel realizado com a devida ordem e segurana,evitando possveis misturas noseu controle e expedio, assim como acidentes no seumanuseio?

    3.5.7 N

    Antes de sua liberao peloControle de Qualidade, osprodutos intermedirios e agranel permanecem emquarentena e devidamenteidentificados como tal?

    3.6.- Recepo e armazenamento de produtos terminadosN Qualif. Itens SIM NO N/A

    3.6.1 NExiste uma rea para oarmazenamento de produtosterminados?

    3.6.2 NTodas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPs previamente definidos?

    3.6.2.1 NExistem registros dasoperaes crticas definidas nos respectivos POPs?

  • 3.6.3 N

    O sistema de registro e controle das expedies de produtoterminado observa acorrespondente relaoseqencial de lotes e prazo devalidade?

    3.6.4 N

    O armazenamento realizadocom a devida ordem esegurana, evitando possveismisturas no seu controle eexpedio, assim comoacidentes no seu manuseio?

    3.6.5 N

    Antes de sua liberao peloControle de Qualidade, osprodutos terminadospermanecem em quarentena edevidamente identificados comotais?

    3.6.5.1 N

    Caso sejam utilizados sistemas informatizados paragerenciamento de produtos, aempresa comprova a seguranado sistema?

    3.6.6 N Os produtos esto empilhadoscom segurana?

    3.6.7 I

    Existem depsitos ouinstalaes trancados, comacesso restrito, para produtossujeitos a regime especial decontrole?

    3.6.8 N

    A empresa possuiprocedimentos em relao aosprodutos com prazos devalidade prximos aovencimento?

    3.6.8.1 N Esses procedimentos socumpridos?3.6.8.2 N Existem registros?

    3.6.9 N

    A empresa possui registros dedistribuio dos produtos quepermitam o rastreamento do(s)cliente(s) da distribuioprimria?

    3.6.9.1 N

    Todos os clientes dadistribuio primria estodevidamente autorizados pelorgo Sanitrio competente?

    3.7. rea de amostragem de matrias-primasN Qualif. Itens SIM NO N/A

    3.7.1 NExiste uma sala especfica para amostragem de matrias-primas?

    3.7.2 NTodas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPspreviamente definidos ?

  • 3.7.2.1 NExistem registros das operaes crticas definidas nos respectivos POPs?

    3.7.3 N Os funcionrios estouniformizados?3.7.3.1 N Os uniformes esto limpos?

    3.7.4 NQuando necessrio utilizamequipamentos de proteoindividual?

    3.7.5 NAs instalaes possuemcondies apropriadas dehigiene?

    3.7.6 RSe necessrio, a rea possuicontrole de temperatura eumidade relativa?

    3.7.6.1 N Existem registros?

    3.7.7 N

    No caso de desvios em relaoaos parmetros estabelecidos feita investigao para apurar as causas?

    3.7.7.1 NSo tomadas aes preventivase/ou corretivas em relao scausas identificadas?

    3.7.7.2 N Existem registros?

    3.7.8 INFH necessidade deequipamentos de medio dediferencial de presso?

    3.7.8.1 N Caso necessrio, existe?3.7.8.2 N Existem registros?

    3.7.9 INF So amostradas matrias-primas estreis?

    3.7.9.1 NA amostragem realizada sobFluxo Laminar instalado em rea classificada?

    3.7.9.2 N O Fluxo Laminar e a rea esto qualificados?3.7.9.3 N Existem registros?

    3.7.10 NOs instrumentos e utensliosusados na coleta de amostrasso apropriados?

    3.7.10.1 N

    Os instrumentos e utenslios,que entram em contato com as matrias-primas, so limpose/ou esterilizados, antes e aps cada uso?

    3.7.10.2 N Esto identificados com relaoa sua situao de limpeza?

    3.7.11 N Os recipientes amostrados estoidentificados?

    3.7.12 O teste de identificao do contedo dos recipientes dassubstncias ativas realizado:3.7.12.1 N Em todos os recipientes?

  • 3.7.12.2 N

    Em uma amostra estatstica, no caso de produtores de SPGV,desde que o fornecedor sejaqualificado?

    3.7.13 N

    realizado teste deidentificao do contedo emuma amostra estatstica dosexcipientes?

    3.7.14 NOs recipientes contendo asamostras so identificados efechados aps a amostragem?

    4.- RECLAMAON Qualif Itens SIM NO N/A

    4.1 NNExiste pessoa designada pelo recebimento dasreclamaes?

    4.2 NN

    Existem POPs para aavaliao e medidas a serem adotadas em caso dereclamaes?

    4.3 NExiste uma pessoaresponsvel pela deciso emedidas a serem adotadas?

    4.4 NNQualquer reclamao registrada e completamenteavaliada/ investigada?

    4.5 NO responsvel pelo Controlede Qualidade envolvido nainvestigao da reclamao?

    4.6 N

    So tomadas providncias deacompanhamento aps ainvestigao e a avaliao dareclamao, incluindo apossibilidade de recolhimentodo produto?

    4.7 N

    O resultado da investigao registrado ou citado noregistro do lote do produtocorrespondente?

    4.8 R Existem dados estatsticosdas causas das reclamaes?

    5. DEVOLUON Qualif Itens SIM NO N/A

    5.1 NExiste rea delimitada ou restrita para o armazenamento deprodutos devolvidos?

    5.2 N Existe pessoa designada pelorecebimento das devolues?

    5.3 N

    Existem POPs para orecebimento, armazenamento einvestigao das causas dedevolues de produtos?

    5.4 NOs produtos devolvidos estodevidamente identificados comotal?

  • 5.5 N

    Os produtos devolvidos soinspecionados e/ou analisadosantes de ser definido seu destino final?

    5.6 N

    Aps a inspeo e/ou anlisedos produtos devolvidos sotomadas medidas cabveis,incluindo a possibilidade derecolhimento do produto?

    5.7 N

    Existem registros dos resultados da inspeo e/ou anlise dosprodutos devolvidos incluindo osdestinos finais?

    6. RECOLHIMENTON Qualif Itens SIM NO N/A

    6.1 N

    Existe rea separada, segura eidentificada para armazenamentodos produtos recolhidos domercado enquanto aguardamseu destino final?

    6.1.1 NOs produtos recolhidos domercado esto devidamenteidentificados como tal?

    6.2 N

    A empresa possui um sistemaoperacional, devidamenteestruturado, para o recolhimentode produtos com desvio dequalidade do mercado?

    6.3 N Existem POPs para o recolhimento de produtos?

    6.3.1 N

    A empresa estabelece e mantm sistemtica que garanta a correta aplicao dessesprocedimentos?

    6.4 I

    Os registros correspondentesaos distribuidores permitem arastreabilidade dos produtosvisando seu efetivorecolhimento?

    6.5 I

    No caso de recolhimento, pordesvio de qualidade, asautoridades sanitriascompetentes so imediatamenteinformadas?

    6.6 N

    Existe pessoa responsveldesignada para a coordenao e execuo dessesprocedimentos?

    6.7 N

    Se a pessoa designada nopertencer ao Controle deQualidade e no for oResponsvel Tcnico, osmesmos so informados dasoperaes efetuadas?

  • 6.8 N

    So tomadas providnciasimediatas para o recolhimento do produto em todo o territrio noqual foi distribudo?

    6.9 N

    So mantidos registros dorecolhimento de produtos domercado, incluindo ainvestigao de suas causas?

    6.10 N

    As informaes disponveispermitem determinar opercentual de recolhimento doproduto expedido?

    6.11 NExistem relatrios sobre odestino dos produtos recolhidosdo mercado?

    7.- SISTEMAS E INSTALAES DE GUA

    7.1.- gua potvelN Qualif Itens SIM NO N/A

    7.1.1 Qual a procedncia da gua utilizada na empresa:7.1.1.1 INF Rede Pblica?7.1.1.2 INF Poo Artesiano?

    7.1.2 INF A empresa possui reservatrio de gua?

    7.1.3 INF Antes de a gua ser armazenada feito algum tratamento?

    7.1.3.1 INF Qual? ____________________________________________

    7.1.4 N feita a limpeza dos reservatrios de gua?

    7.1.4.1 INF Qual a freqncia?_________________________________________7.1.4.2 N Existem registros?

    7.1.4.3 R Existem POPs para a limpeza dos reservatrios de gua?

    7.1.5 INF

    Os parmetros de controle dagua potvel esto de acordocom os limites estabelecidos pela legislao vigente?

    7.1.6 N So feitos testes fsico-qumicosda gua potvel?

    7.1.6.1 INF Quais?__________________________________________________

    7.1.6.2 INF Com que freqncia? _______________________________________

    7.1.6.3 N Existem registros?

    7.1.7 N So feitos testes microbiolgicos da gua potvel?

    7.1.7.1 INF Com que freqncia? _______________________________________7.1.7.2 N Existem registros?

  • 7.1.8 N

    Periodicamente so colhidasamostras de gua em diversospontos da fbrica, inclusive nosbebedouros, para efetuar acontagem microbiana?

    7.1.8.1 N Existem registros?

    7.1.8.2 N

    No caso de resultados acima dos limites estabelecidos feitainvestigao para apurar ascausas?

    7.1.8.2.1 NSo tomadas aes preventivase/ou corretivas em relao scausas identificadas?

    7.1.8.2.2 N Existem registros?7.2.- gua purificada

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

    7.2.1 N

    A indstria possui um sistema paraproduo de gua Purificada, que atendas especificaes definidas nasFarmacopias adotadas pelo Ministrio da Sade?

    7.2.1.1 INF Mtodo de obteno de gua purificada: _______________________7.2.1.2 INF Tipo de equipamento; ______________________________________

    7.2.1.2.1 INF Qual a capacidade em litros/hora? ____________m3 ; _______

    Litros

    7.2.1.3 N Existe pessoal capacitado para operar osistema?

    7.2.2 R

    Existe um diagrama atualizado do sistema de produo e distribuio da guapurificada, incluindo os componentes dosistema, pontos de amostragem e pontos de uso?

    7.2.3 INF A gua que abastece o sistema de guapurificada tratada?7.2.3.1 INF Como? _________________________________________________

    7.2.4 NTodas as atividades executadas nestarea atendem aos POPs previamentedefinidos?

    7.2.5 INF Existe depsito para gua purificada?7.2.5.1 INF Qual a capacidade? ____________m3 ; ________________ Litros7.2.5.2 INF Por quanto tempo permanece armazenada? _____________/horas

    7.2.5.3 INF Existe sistema de recirculao da guapurificada?

    7.2.6 N Existe algum tratamento para evitar acontaminao microbiolgica?7.2.6.1 INF Qual?____________________________________________________

    7.2.7 NExistem instrumentos em linha paramonitorar parmetros da qualidade dagua?

    7.2.7.1 INF Quais? __________________________________________________7.2.8 N So feitos testes fsico-qumicos?7.2.8.1 INF Quais? _________________________________________________7.2.8.2 INF Com que freqncia? ______________________________________7.2.8.3 N Existem registros?7.2.9 N So feitos testes microbiolgicos?

  • 7.2.9.1 INF Com que freqncia? ______________________________________7.2.9.2 N Existem registros?

    7.2.10 NEm caso de resultados acima dos limites estabelecidos feita investigao paraapurar as causas?

    7.2.10.1 NSo tomadas aes preventivas e/oucorretivas em relao s causasidentificadas?

    7.2.10.2 N Existem registros?

    7.2.11 INF Qual o material utilizado na confeco das linhas de distribuio da gua purificada?

    7.2.12 INF A gua produzida utilizada comomatria-prima para produtos no estreis?

    7.2.13 N Existe procedimento para a liberao dagua utilizada na produo?7.2.13.1 N Existem registros?

    7.2.14 INFA gua produzida utilizada como fontede alimentao para sistema de produo de gua para Injetveis?

    7.2.15 N feita a sanitizao do sistema?7.2.15.1 INF Qual a freqncia?________________________________________7.2.15.2 N Existem registros?

    7.2.16 N feita manuteno preventiva nosequipamentos do sistema?7.2.16.1 INF Com que freqncia?________________________ _______________7.2.16.2 N Existem registros?7.2.17 R Existem meios filtrantes no sistema?7.2.17.1 INF Quais? __________________________________________________

    7.2.18 N Existem registros de troca dos meios filtrantes?7.2.19 N feita sanitizao dos meios filtrantes?7.2.19.1 INF Com que freqncia? ______________________________________7.2.19.2 N Existem registros?

    7.2.20 N Os instrumentos de medio e/ou controle instalados em linha esto calibrados?

    7.2.21 INF Existe unidade de UV instalada no sistema?

    7.2.21.1 N Existem registros de troca das lmpadas da unidade de UV?

    7.2.22 N Existem registros da regenerao das resinas de troca inica?

    7.2.23 N O sistema de produo de gua Purificada est validado?

    7.2.24 INF Qual o perodo de testes de avaliao estabelecido no protocolo aprovado? ________________________________________

    7.2.25 N

    Os resultados dos testes conduzidosdurante a validao atenderam aoscritrios de aceitao estabelecidos noprotocolo aprovado?

    7.2.26 N

    Os desvios encontrados em relao aosparmetros estabelecidos no protocoloaprovado foram devidamenteinvestigados?

  • 7.2.27 N Existe freqncia pr-estabelecida para arevalidao peridica?

    7.2.27.1 INF Qual?____________________________________________________

    7.2.27.2 NOs resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?

    7.3.- gua para injetveisN Qualif. Itens SIM NO N/A

    7.3.1 IA indstria possui um sistema paraproduo de gua para Injetveissegundo processos estabelecidos pelas edies vigentesda Farmacopia Europia ouFarmacopia dos Estados Unidos daAmrica do Norte?

    7.3.1.1 INF Mtodo de obteno de gua para injetvel:_____________________

    7.3.1.2 INF Tipo de equipamento: _______________________________________

    7.3.1.2.1 INF Qual a capacidade em litros/hora? _________m3 ;

    __________Litros

    7.3.2 I A gua produzida utilizada comomatria-prima para produtos estreis?

    7.3.3 N Existe pessoal capacitado para operar o sistema?

    7.3.4 NTodas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPs previamente definidos?

    7.3.5 INF Existe depsito de gua para Injetveis?

    7.3.5.1 INF Qual a capacidade do depsito? _________m3 ;

    ____________Litros

    7.3.5.2 INF Qual o material utilizado naconstruo do depsito?

    7.3.5.3 INF Por quanto tempo a gua armazenada? _____________horas7.3.5.4 INF Temperatura de armazenamento: _____________C

    7.3.6 INF Existe um sistema de circulao fechado (looping)?

    7.3.6.1 N

    O material utilizado na tubulao nas linhas de distribuio garante o graude pureza de gua e o nvel decontaminao microbianaespecificado?

    7.3.6.1.1 INF Qual o material?

    7.3.6.2 N As bombas de circulao so sanitrias?

    7.3.6.3 N As vlvulas existentes no circuito so sanitrias?

    7.3.7 INFCaso no exista sistema de circulao fechada, como feito o transporte da gua para injetveis?____________________________

    7.3.8 Existem no sistema aparelhos para medir:7.3.8.1 INF Temperatura?7.3.8.2 INF pH?

  • 7.3.8.3 INF Condutividade?7.3.8.4 INF Carbono orgnico total (TCO)?7.3.9 Existem registros de:7.3.9.1 N pH?7.3.9.2 N Condutividade?7.3.9.3 N Carbono orgnico total?7.3.10 INF Existe algum tipo de filtro no sistema?

    7.3.10.1 INF Qual?___________________________________________________

    7.3.10.2 N Existem registros de troca dos meios filtrantes?

    7.3.10.3 N feita a sanitizao dos meios filtrantes?

    7.3.10.3.1 INF Com que freqncia? ______________________________________

    7.3.10.3.2 N Existem registros?7.3.11 N So feitos testes fsico-qumicos?

    7.3.11.1 INF Quais?__________________________________________________

    7.3.11.2 INF Com quefreqncia?_______________________________________7.3.11.3 N Existem registros?7.3.12 N So feitos testes microbiolgicos?

    7.3.12.1 INF Com que freqncia? ______________________________________

    7.3.12.2 N Existem registros?7.3.13 N So feitos testes de endotoxinas?

    7.3.13.1 INF Com quefreqncia?______________________________________7.3.13.2 N Existem registros?

    7.3.14 NEm caso de resultados acima doslimites estabelecidos feitainvestigao para apurar as causas?

    7.3.14.1 NSo tomadas aes preventivas e/oucorretivas em relao s causasidentificadas?

    7.3.14.2 N Existem registros?

    7.3.15 N Existe procedimento para a liberaoda gua utilizada na produo?

    7.3.15.1 N Existem registros?

    7.3.16 N O sistema de produo de gua para injetveis sanitizado?

    7.3.16.1 INF Com quefreqncia?______________________________________7.3.16.2 N Existem registros?

    7.3.17 N feita manuteno preventiva nos equipamentos do sistema?

    7.3.17.1 INF Com que freqncia? _______________________________________7.3.17.2 N Existem registros?

    7.3.18 N O sistema de produo de gua para Injetveis est validado?

  • 7.2.19 INFQual o perodo de testes de avaliao estabelecido noprotocolo aprovado?________________________________________

    7.2.20 N

    Os resultados dos testes conduzidos durante a validao atendem aoscritrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado?

    7.3.21 N

    Os desvios encontrados em relaoaos parmetros estabelecidos noprotocolo aprovado foramdevidamente investigados?

    7.3.22 N Existe freqncia pr-estabelecidapara a revalidao peridica?

    7.3.22.1 INF Qual?___________________________________________________

    7.3.22.2 NOs resultados obtidos na revalidaoperidica esto de acordo com o protocolo aprovado?

    8.- PRODUO

    8.1. Condies geraisN Qualif Itens SIM NO N/A

    8.1.1 N Existe um planejamento de produo?

    8.1.2 IExistem Frmulas Padro/Mestre autorizadas para cada produto etamanho de lote a ser fabricado?

    8.1.3 I

    A Ordem de Produo para cada lote de produto baseadafielmente nas instruesestabelecidas pela FrmulaMestra/Padro?

    8.1.4 I So mantidos registros de todos os lotes produzidos?

    8.1.5 NAs reas de produo socondizentes com o volume deoperaes?

    8.1.6 N

    O projeto das reas produtivaspossibilita a efetiva limpeza emanuteno, de modo a evitar a contaminao cruzada ouqualquer efeito adverso sobre aqualidade dos produtos?

    8.1.7 N

    As operaes de manuteno ereparo de equipamentos nasreas produtivas so executadas de modo a evitar qualquer riscoaos produtos?

    8.1.8 N

    As instalaes so construdasde forma a permitir a proteocontra a entrada de insetos eoutros animais?

  • 8.1.9 N

    Quando necessrio, existeminstrumentos para controle detemperatura, umidade ediferencial de presso entre asreas?

    8.1.9.1 N Existem registros?

    8.1.9.2 N

    No caso de desvios, em relao aos limites estabelecidos feitainvestigao para apurar ascausas?

    8.1.9.3 NSo tomadas aes preventivase/ou corretivas em relao scausas investigadas?

    8.1.9.4 N Existem registros?

    8.1.10 NA iluminao nas reas deproduo apropriada satividades desenvolvidas?

    8.1.11 NA ventilao nas reas deproduo apropriada satividades desenvolvidas?

    8.1.12 N

    As paredes, teto e piso estorevestidos com materialfacilmente lavvel e isentos derachaduras ou pinturadescascada?

    8.1.13 N O piso liso, impermevel e de fcil limpeza?8.1.14 N As reas esto limpas?

    8.1.18 N

    A empresa possui POPs paratodas as atividadesdesenvolvidas nas reasprodutivas?

    8.1.19 N

    Os POPs referentes satividades de cada reaencontram-se disponveis nosrespectivos locais de trabalho?

    8.1.20 N

    Existe procedimento queregulamente a entrada depessoas estranhas nas reas de produo?

    8.1.21 N O pessoal encontra-seuniformizado?

    8.1.21.1 N Os uniformes esto limpos e em boas condies de conservao?

    8.1.22 N

    Os funcionrios utilizam asvestimentas apropriadas para as atividades de produo, somentenestas reas?

    8.1.23 NA empresa responsvel pelalavagem dos uniformes dosfuncionrios?

    8.1.24 NQuando necessrio, soutilizados equipamentos deproteo individual (EPIs)?

  • 8.1.25 INF Existem ralos nas reas de produo?

    8.1.25.1 N Se existem so sifonados?

    8.1.25.2 N Existem registros da limpeza edesinfeco dos ralos?

    8.1.26 R Os recipientes de lixo estoidentificados e cobertos?

    8.1.27 N A distribuio dos equipamentos ordenada e racional?

    8.1.28 NOs equipamentos estodispostos de maneira a evitar acontaminao cruzada?

    8.1.29 N As reas de circulaoencontram-se livres?

    8.1.30 N

    Todos os equipamentos em usona produo esto identificadoscom o nome do produto, nmero do lote e fase da produo?

    8.1.31 N Os instrumentos de medioe/ou controle esto calibrados?8.1.31.1 N Existem registros?

    8.1.32 N

    Os testes de controle emprocesso so realizados nasfreqncias estabelecidas nosrespectivos procedimentosoperacionais?

    8.2.- rea de pesagem e medidasN Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.2.1 N Existe rea para as atividades de pesagem e medidas?

    8.2.2 NA rea de pesagem e medidas possui um sistema de exausto independente?

    8.2.3 N

    Existe um sistema de preveno de contaminao cruzadadurante a operao de pesagem e/ou medida?

    8.2.4 N evitado o risco decontaminao do meioambiente?

    8.2.5 IExiste rea especfica parapesagem de substnciasaltamente sensibilizantes?

    8.2.5.1 N A rea tem presso negativa?

    8.2.6 N

    Os materiais usados para apesagem e/ou medidas(recipientes, esptulas, pipetas,etc.) esto limpos, identificadoscomo tal, protegidos earmazenados em local definido?

    8.2.7 NAs balanas so verificadasregularmente e calibradasperiodicamente?

    8.2.7.1 INF Com que freqncia so verificadas?__________________________

  • 8.2.7.1.1 N Existem registros?

    8.2.7.1.2 NAs verificaes so feitas compesos padro devidamentecalibrados?

    8.2.7.2 INF Com que freqncia calibrada? ________________________________8.2.7.2.1 N Existem registros?

    8.2.8 N Os materiais de medidas esto calibrados?

    8.2.8.1 N Existem registros?

    8.2.9 N

    Durante as operaes depesagens e/ou medidas, osfuncionrios utilizamequipamentos de proteo(culos, gorros, mscaras, etc)?

    8.2.10 IA operao de pesagem e/oumedidas realizada de acordocom uma Ordem de Produo?

    8.2.11 N

    As embalagens externas dasmatrias-primas a serempesadas e/ou medidas, solimpas antes de entrarem nasreas de pesagem?

    8.2.12 NAs embalagens contendo o saldo das matrias-primas utilizadas na operao de pesagem e/ou medida so bemfechadas para proteger seucontedo e evitar suacontaminao?

    8.2.13 NA operao de pesagem e/oumedidas das matrias-primas conferida?

    8.2.13.1 N Existem registros?

    8.2.14 N Os materiais pesados e/oumedidos so identificados?

    8.2.14.1 INF Qual o sistema utilizado? ______________________________________

    8.2.15 NH segregao fsica dosmateriais pesados e/ou medidos para cada lote de produo?

    8.3.- Produtos Slidos

    8.3.1-Informaes geraisN Qualif. Itens SIM N

    8.3.1.1 INF Especificar formas farmacuticas produzidas:

    ____________________________________________________________________

    ________________________

    8.3.1.2 N Existe rea especifica para fabricao de produtos slidos8.3.2. Produo

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

  • 8.3.2.1 I As instrues da Ordem de Produo so seguidas com exatido?

    8.3.2.1.1 NTodas as etapas de produo soregistradas e assinadas pelo seuexecutor?

    8.3.2.1.2 NTodas as etapas crticas de produo so assinadas pelo supervisordesignado?

    8.3.2.2 INF Existem balanas e recipientes demedidas na rea de produo?8.3.2.2.1 N So calibrados periodicamente?

    8.2.7.2.1.1 INF Com que freqncia so calibrados? _____________________________

    8.3.2.2.1.2 N Existem registros?

    8.3.2.2.2 N As balanas so verificadasperiodicamente?8.3.2.2.2.1 N Existem registros?

    8.3.2.2.2.2 N As verificaes so feitas com pesos padro devidamente calibrados?

    8.3.2.3 N

    Quando necessrio, os equipamentos utilizados nos processos produtivospossuem sistema de aspirao dosps?

    8.3.2.3.1 INF Qual o destino desses resduos? ___________________________

    8.3.2.4 N

    Todos os recipientes utilizados naproduo de um lote de produto esto devidamente identificados de acordocom seu contedo?

    8.3.2.5 NAps seu uso, todos os utenslios,recipientes e equipamentos sohigienizados e identificados como tal?

    8.3.2.6 Etapa de mistura/homogeneizao

    8.3.2.6.1 INF Tipo(s) de equipamento(s): ________________________________

    8.3.2.6.2 N So realizados testes de controle em processo?

    8.3.2.6.2.1 INF Quais?________________________________________________8.3.2.6.2.2 N Existem registros?8.3.2.7 Etapa de aglutinao

    8.3.2.7.1 INF Tipo(s) de equipamento(s): ________________________________8.3.2.8 Etapa de compactao

    8.3.2.8.1 INF Tipo(s) de equipamento(s): ________________________________8.3.2.9 Etapa de granulao8.3.2.9.1 INF Tipo(s) de equipamento(s):________________________________

    8.3.2.9.2 N So realizados testes de controle em processo?

    8.3.2.9.2.1 INF Quais?________________________________________________8.3.2.9.2.2 N Existem registros?8.3.2.10 Etapa de secagem

    8.3.2.10.1 INF O equipamento utilizado na secagem do granulado Cmara de Secagem?

  • 8.3.2.10.1.1 IA cmara de secagem do granuladorecebe somente produto de ummesmo lote?

    8.3.2.10.2 INF O equipamento utilizado na secagem do granulado leito fluidizado?

    8.3.2.10.2.1 N Os filtros so dedicados para cadacategoria de produtos?

    8.3.2.10.3 INF So utilizados outros equipamentospara secagem?8.3.2.10.3.1 INF Quais?________________________________________________

    8.3.2.10.4 N

    Os equipamentos de secagem degranulados possuem instrumentos deregistro de temperatura e tempo desecagem?

    8.3.2.10.4.1 N Existem registros?

    8.3.2.10.4.2 N Os instrumentos de registro esto calibrados?

    8.3.2.10.5 N So realizados testes de controle em processo?

    8.3.2.10.5.1 INF Quais?________________________________________________8.3.2.10.5.2 N Existem registros?8.3.2.11 Etapa de encapsulamento8.3.2.11.1 INF Tipo(s) de equipamento(s):________________________________

    8.3.2.11.2 N So realizados testes de controle em processo?8.3.2.11.2.1 INF Quais?________________________________________________8.3.2.11.2.2 N Existem registros?8.3.2.12 Etapa de compresso8.3.2.12.1 INF Tipo(s) de equipamento(s):________________________________

    8.3.2.12.2 N So realizados testes de controle em processo?8.3.2.12.2.1 INF Quais?________________________________________________8.3.2.12.2.2 N Existem registros?8.3.2.13 Etapas de revestimento

    8.3.2.13.1 INF Tipo(s) de equipamento(s): _____________________________________

    8.3.2.13.2 N So realizados testes aps o revestimento?8.3.2.13.2.1 INF Quais?_______________________________________________8.3.2.13.2.1.1 N Existem registros?

    8.3.2.13.3 N Se necessrio, so realizados testes ao longo do processo?8.3.2.13.3.1 INF Quais?________________________________________________8.3.2.13.3.2 N Existem registros?

    8.3.2.14 INFExiste local de armazenamento deprodutos intermedirios na rea deproduo?

    8.3.2.15 NExiste um local/sistema de quarentena para os produtos intermedirios quedelimite ou restrinja seu uso?

    8.3.2.16 INFExiste local de armazenamento deprodutos a granel na rea deproduo?

  • 8.3.2.17 NExiste um local/sistema de quarentena para os produtos a granel que delimite ou restrinja seu uso?

    8.3.2.18 NOs recipientes que contm essesprodutos esto bem fechados eidentificados?

    8.3.2.18.1 INF Qual o sistema de identificao utilizado?___________________

    8.3.2.19 NO Plano Mestre de Validao incluitodas as etapas do processo deproduo de slidos?

    8.3.2.19.1 N Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento?

    8.3.2.20 Que tipo de validao est previsto:8.3.2.20.1 INF Prospectiva?8.3.2.20.1.1 INF Quantos lotes sero avaliados?___________________________8.3.2.20.2 INF Retrospectiva?8.3.2.20.2.1 INF Qual o nmero de lotes considerados?______________________

    8.3.2.20.2.2 N

    Todos os lotes considerados naValidao Retrospectiva foramproduzidos segundo os mesmosparmetros operacionais eespecificaes?

    8.3.2.20.3 INF Concorrente?8.3.2.20.3.1 INF Quantos lotes sero considerados?_______________________

    8.3.2.21 NOs resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidosno protocolo aprovado?

    8.3.2.22 N

    Os desvios encontrados em relaoaos parmetros estabelecidos noprotocolo aprovado foramdevidamente investigados?

    8.3.2.23 N Existe freqncia pr-estabelecidapara a revalidao peridica?8.3.2.23.1 INF Qual? ________________________________________________

    8.3.2.23.2 NOs resultados obtidos na revalidaoperidica esto de acordo com oprotocolo aprovado?

    8.3.2.24 N

    As empresas detentoras de registrode produtos genricos esto comtodas as etapas do processo deproduo de slidos desta categoriavalidadas?

    8.3.3. Embalagem

    8.3.3.1 rea de embalagem

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.3.3.1.1 NExiste rea exclusiva para a embalagem primria de medicamentos na formafarmacutica slida?

    8.3.3.1.2 INF Existe local que necessitam de condies ambientais controladas?

    8.3.3.1.2.1 Se necessrio, existem instrumentos que controlem:8.3.3.1.2.1.1 N Temperatura?

  • 8.3.3.1.2.1.2 N Umidade relativa do ar?8.3.3.1.2.1.3 N Presso diferencial das reas?8.3.3.1.2.1.4 N Existem registros?

    8.3.3.1.3 NAs linhas de embalagem estoidentificadas em conformidade com oproduto que est sendo embalado?

    8.3.3.1.4 IAs instrues da Ordem deProduo/Ordem de Embalagem soseguidas com exatido?

    8.3.3.1.5 N As linhas de embalagem so liberadasantes de seu uso?

    8.3.3.1.5.1 N Existem registros?

    8.3.3.1.6 NQuando necessrio, existem sistemas de extrao de ps da rea, resultantes das operaes de embalagem?

    8.3.3.1.7 N

    Quando necessrio, os equipamentosutilizados nos processos de envase deps possuem sistema de aspirao dosps?

    8.3.3.1.7.1 INF Qual o destino desses resduos? _______________________________

    8.3.3.1.8 N So efetuados controles durante oprocesso de embalagem?

    8.3.3.1.8.1 INF Quais?_____________________________________________________8.3.3.1.8.2 N Existem registros?

    8.3.3.1.9 N feita inspeo em linha durante oprocesso de embalagem?8.3.3.1.9.1 N Existem registros?

    8.3.3.1.10 N

    realizada a reconciliao entre aquantidade terica de materiaisimpressos, de envase e de produto agranel e a quantidade real utilizada?

    8.3.3.1.10.1 N Existem registros?8.3.3.2. Rotulagem

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.3.3.2.1 I

    O acesso aos rtulos, na rea de embalagem, somente permitido a pessoas devidamenteautorizadas?

    8.3.3.2.2 NOs rtulos so inspecionadospara verificar se correspondemao produto a ser rotulado e a conformidade com a Ordem deProduo/Ordem deEmbalagem, antes de serementregues linha deembalagem?

    8.3.3.2.3 NAs mquinas rotuladoras soinspecionadas e liberadas antes do uso?

    8.3.3.2.3.1 N Existem registros?

    8.3.3.2.4 I

    Os rtulos impressos com onmero de lote e a data devencimento no utilizados, sodestrudos?

  • 8.3.3.2.4.1 N Existem registros?

    8.3.3.2.5 N

    So registradas as quantidadesde rtulos recebidos, usados,incluindo os danificados e osdestrudos?

    8.3.3.2.6 I

    So investigadas todas asdiscrepncias entre o nmero de rtulos recebidos, nmero dertulos usados, incluindo osdanificados e os destrudos?

    8.3.3.2.6.1 N Existem registros?

    8.3.3.2.7 N

    Os rtulos no impressos com o nmero de lote e a data devencimento, so devolvidos aoalmoxarifado?

    8.3.3.2.7.1 N Existe pessoa responsvel poressa devoluo?8.3.3.2.7.2 N Existem registros?

    8.4.- PRODUTOS SEMI-SLIDOS

    8.4.1. Informaes gerais N Qualif. Itens SIM

    8.4.1.1 INF Especificar formas farmacuticas produzidas: ________________________________________________________________________

    ____________________________________8.4.1.2 N Existe rea para fabricao de produtos semi-slidos

    8.4.2. Produo

    N Qualif Itens SIM NO N/A

    8.4.2.1 INF Existem balanas e recipientes demedidas na rea de produo?8.4.2.1.1 N So calibradas regularmente?8.4.2.1.1.1 N Existem registros?8.4.2.1.2 N So verificadas regularmente?8.4.2.1.2.1 N Existem registros?

    8.4.2.1.2.2 N As verificaes so feitas com pesospadro devidamente calibrados?

    8.4.2.2 I As instrues da Ordem de Produoso seguidas com exatido?

    8.4.2.2.1 NTodas as etapas de produo soregistradas e assinadas pelo seuexecutor?

    8.4.2.2.2 NTodas as etapas crticas de produoso assinadas pelo supervisordesignado?

    8.4.2.3 N

    Todos os recipientes utilizados naproduo de um lote de produto estodevidamente identificados de acordocom seu contedo?

    8.4.2.4 NTodos os equipamentos utilizados naproduo de um lote esto identificados de acordo com o produto?

  • 8.4.2.5 NAps seu uso, todos os utenslios,recipientes e equipamentos sohigienizados e identificados como tal?

    8.4.2.6 N

    Os equipamentos esto dispostosadequadamente de maneira a evitarmistura/contaminao cruzada quandosofabricados simultaneamente lotes deprodutos diferentes?

    8.4.2.7 N So realizados testes de controle em processo?8.4.2.7.1 INF Quais?__________________________________________________8.4.2.7.2 N Existem registros?

    8.4.2.8 INF Existe local de armazenamento deprodutos a granel na rea de produo?

    8.4.2.9 NExiste um local/sistema de quarentenapara os produtos a granel que delimite ou restrinja seu uso?

    8.4.2.10 NOs recipientes que contm essesprodutos, esto bem fechados eidentificados?

    8.4.2.10.1 INF Qual o sistema de identificao utilizado? _________________________

    8.4.2.11 NO Plano Mestre de Validao incluitodas as etapas do processo deproduo de semi-slidos?

    8.4.2.11.1 N Existem protocolos aprovados para asvalidaes em andamento? 8.4.2.12 Que tipo de validao est previsto:8.4.2.12.1 INF Prospectiva?8.4.2.12.1.1 INF Quantos lotes sero avaliados?____________________________8.4.2.12.2 INF Retrospectiva?8.4.2.12.2.1 INF Qual o nmero de lotes considerados?________________________

    8.4.2.12.2.2 N

    Todos os lotes considerados naValidao Retrospectiva foramproduzidos segundo os mesmosparmetros operacionais eespecificaes?

    8.4.2.12.3 INF Concorrente?8.4.2.12.3.1 INF Quantos lotes sero considerados?__________________________

    8.4.2.13 NOs resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos noprotocolo aprovado?

    8.4.2.14 N

    Os desvios encontrados em relao aosparmetros estabelecidos no protocoloaprovado foram devidamenteinvestigados?

    8.4.2.15 N Existe freqncia pr-estabelecida paraa revalidao peridica?

    8.4.2.15.1 INF Qual? _________________________________________________

    8.4.2.15.2 NOs resultados obtidos na revalidaoperidica esto de acordo com oprotocolo aprovado?

    8.4.2.16 Produtos semi-slidos estreis:

  • 8.4.2.16.1 INF A preparao de produtos semi-slidosestreis realizada em sistema aberto?

    8.4.2.16.1.1 N So preparados em rea limpa, grau C(classe 10.000)?

    8.4.2.16.2 INFA preparao de produtos semi-slidosestreis realizada em sistemafechado?

    8.4.2.16.2.1 N So preparados em rea limpa, grau D (classe 100.000)?

    8.4.2.16.3 N So envasados em rea limpa, grau C(classe 10.000)?

    8.4.2.16.4 INF Qual o processo utilizado para garantir a esterilidade dosprodutos?_______

    8.4.2.17 NO Plano Mestre de Validao incluitodas as etapas do processo deproduo de semi-slidos estreis?

    8.4.2.18 N Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento?

    8.4.2.19 Que tipo de validao est previsto:8.4.2.19.1 INF Prospectiva?8.4.2.19.1.1 INF Quantos lotes sero avaliados?___________________________8.4.2.19.2 INF Retrospectiva?

    8.4.2.19.2.1 INF Qual o nmero de lotes considerados? __________________________

    8.4.2.19.2.2 N

    Todos os lotes considerados naValidao Retrospectiva foramproduzidos segundo os mesmosparmetros operacionais eespecificaes?

    8.4.2.19.3 INF Concorrente?8.4.2.19.3.1 INF Quantos lotes sero avaliados?

    8.4.2.20 NOs resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos noprotocolo aprovado?

    8.4.2.21 N

    Os desvios encontrados em relao s premissas estabelecidas no protocoloaprovado foram devidamenteinvestigados?

    8.4.2.22 N Existe freqncia pr-estabelecida paraa revalidao peridica?8.4.2.22.1 INF Qual? _________________________________________________

    8.4.2.22.2 NOs resultados obtidos na revalidaoperidica esto de acordo com oprotocolo aprovado?

    8.4.3. Envase

    8.4.3.1. rea de envase

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.4.3.1.1 NExiste rea especfica para o envasede medicamentos na formafarmacutica semi-slida estril?

  • 8.4.3.1.2 NAs linhas de envase estoidentificadas em conformidade com oproduto que est sendo embalado?

    8.4.3.1.3 I As instrues da Ordem de Produo so seguidas com exatido?

    8.4.3.1.4 NAs linhas de envase soinspecionadas e liberadas antes doseu uso?

    8.4.3.1.4.1 N Existem registros?

    8.4.3.1.5 N So efetuados controles em processodurante as operaes de envase?8.4.3.1.5.1 INF Quais?___________________________________________________8.4.3.1.5.2 N Existem registros?

    8.4.3.1.6 N

    realizada a reconciliao entre aquantidade terica de materiais deenvase (gravados ou no) e deproduto a granel e a quantidade realutilizada?

    8.4.3.1.6.1 N Existem registros?

    8.4.4 Embalagem

    8.4.4.1 rea de embalagem

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.4.4.1.1 N

    Existe rea exclusiva para aembalagem secundria demedicamentos na formafarmacutica semi-slida?

    8.4.4.1.2 N

    As linhas de embalagem estoidentificadas em conformidadecom o produto que est sendoembalado?

    8.4.4.1.3 I

    As instrues da Ordem deProduo/Ordem deEmbalagem so seguidas comexatido?

    8.4.4.1.4 N As linhas de embalagem soliberadas antes de seu uso?

    8.4.4.1.4.1 N Existem registros?

    8.4.4.1.5 N feita inspeo em linhadurante o processo deembalagem?

    8.4.4.1.5.1 N Existem registros?

    8.4.4.1.6 N

    realizada a reconciliao entre a quantidade terica demateriais impressos, de envasee de produto a granel e aquantidade real utilizada?

    8.4.4.1.6.1 N Existem registros?

    8.5.- PRODUTOS LQUIDOS

    8.5.1. Informaes gerais N Qualif. Itens

  • 8.5.1.1 INF Especificar formas farmacuticas produzidas:

    __________________________________________________________________________________

    8.5.1.2 N Existe rea para a fabricao de produtos lquidos?8.5.2. Produo

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.5.2.1 INF Existem balanas e recipientes demedidas na rea de produo?

    8.5.2.1.1 N So calibrados regularmente?8.5.2.1.1.1 N Existem registros?

    8.5.2.1.2 N As balanas so verificadas regularmente?8.5.2.1.2.1 N Existem registros?

    8.5.2.1.2.2 N As verificaes so feitas com pesospadro devidamente calibrados?

    8.5.2.2 I As instrues da Ordem de Produo so seguidas com exatido?

    8.5.2.2.1 NTodas as etapas de produo soregistradas e assinadas pelo seuexecutor?

    8.5.2.2.2 NTodas as etapas crticas da produoso assinadas pelo supervisordesignado?

    8.5.2.3 N

    Todos os recipientes utilizados naproduo de um lote de produto estodevidamente identificados de acordocom o contedo?

    8.5.2.4 NAps seu uso, todos os utenslios,recipientes e equipamentos sohigienizados e identificados como tal?

    8.5.2.5 N Os equipamentos esto dispostoscorretamente de modo a evitar mistura/contaminao cruzada quandoso fabricados simultaneamente lotes de produtos diferentes?

    8.5.2.6 N A gua utilizada na produo nomnimo de qualidade purificada? 8.5.2.7 R As solues so filtradas?8.5.2.7.1 INF Tipo de filtro: ____________________________________________

    8.5.2.7.2 N Existem registros de sanitizao dos filtros?

    8.5.2.8 N So realizados testes de controle em processo?8.5.2.8.1 INF Quais?__________________________________________________8.5.2.8.2 N Existem registros?

    8.5.2.9 INF Existe local de armazenamento deprodutos a granel na rea de produo?

    8.5.2.10 NExiste um local/sistema de quarentenapara os produtos a granel que delimiteou restrinja seu uso?

    8.5.2.11 NOs recipientes que contm essesprodutos esto bem fechados eidentificados?

  • 8.5.2.12 NO Plano Mestre de Validao incluitodas as etapas do processo deproduo de lquidos?

    8.5.2.13 N Existem protocolos aprovados para asvalidaes em andamento? 8.5.2.14 Que tipo de validao est previsto:8.5.2.14.1 INF Prospectiva?

    8.5.2.14.1.1 INF Quantos lotes sero avaliados?________________________________

    8.5.2.14.2 INF Retrospectiva?

    8.5.2.14.2.1 INF Qual o nmero de lotes considerados? _____________________________

    8.5.2.14.2.2 NTodos os lotes considerados naValidao Retrospectiva foramproduzidos segundo os mesmos parmetros operacionais eespecificaes?

    8.5.2.14.3 INF Concorrente?8.5.2.14.3.1 INF Quantos lotes sero avaliados?

    8.5.2.15 NOs resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado?

    8.5.2.16 N

    Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocoloaprovado foram devidamenteinvestigados?

    8.5.2.17 N Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidao peridica?8.5.2.17.1 INF Qual? _________________________________________________

    8.5.2.17.2 NOs resultados obtidos na revalidaoperidica esto de acordo com oprotocolo aprovado?

    8.5.2.18 N

    As empresas detentoras de registro de produtos genricos esto com todas as etapas do processo de produo delquidos desta categoria validadas?

    8.5.3-Embalagem

    8.5.3.1. rea de envaseN Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.5.3.1.1 NExiste rea especfica para o envase de medicamentos na forma farmacuticalquida?

    8.5.3.1.2 I As instrues da Ordem de Produoso seguidas com exatido?

    8.5.3.1.3 N As linhas de envase so inspecionadas e liberadas, antes de seu uso?8.5.3.1.3.1 N Existem registros?

    8.5.3.1.4 R So efetuados controles em processodurante as operaes de envase?8.5.3.1.4.1 INF Quais?_____________________________________________________8.5.3.1.4.2 N Existem registros?

  • 8.5.3.1.5 N

    realizada a reconciliao entre aquantidade terica de materiaisimpressos, de envase e de produto agranel e a quantidade real utilizada?

    8.5.3.1.5.1 N Existem registros?

    8.5.3.2. Rotulagem

    N Qualif Itens SIM NO N/A

    8.5.3.2.1 I

    O acesso aos rtulos, na reade embalagem, somente permitido a pessoasdevidamente autorizadas?

    8.5.3.2.2 N

    Os rtulos so inspecionadospara verificar se correspondemao produto a ser rotulado e aconformidade com a Ordem deProduo/Ordem de Embalagem, antes de serem entregues linha deembalagem?

    8.5.3.2.3 NAs mquinas rotuladoras soinspecionadas e liberadas antes do uso?

    8.5.3.2.3.1 N Existem registros?

    8.5.3.2.4 N

    Os rtulos impressos com onmero de lote e a data devencimento no utilizados sodestrudos?

    8.5.3.2.4.1 N Existem registros?

    8.5.3.2.5 N

    So registradas as quantidades de rtulos recebidos, usados,incluindo os danificados e osdestrudos?

    8.5.3.2.6 I

    So investigadas todas asdiscrepncias entre o nmero de rtulos recebidos, nmerortulos usados, incluindo osdanificados e os destrudos?

    8.5.3.2.6.1 N Existem registros?

    8.5.3.2.7 N

    Os rtulos no impressos com o nmero de lote e a data devencimento, so devolvidos aoalmoxarifado?

    8.5.3.2.7.1 N Existe pessoa responsvel por essa devoluo?

    8.5.3.2.7.2 N Existem registros?8.5.3.3 Embalagem Secundria

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.5.3.3.1 N

    Existe rea exclusiva para aembalagem secundria demedicamentos na formafarmacutica lquida no-estril?

  • 8.5.3.3.2 N

    As linhas de embalagem estoidentificadas em conformidadecom o produto que est sendoembalado?

    8.5.3.3.3 I

    As instrues da Ordem deProduo/Ordem deEmbalagem so seguidas comexatido?

    8.5.3.3.4 N As linhas de embalagem soliberadas antes de seu uso?

    8.5.3.3.4.1 N Existem registros?

    8.5.3.3.5 N feita inspeo em linhadurante o processo deembalagem?

    8.5.3.3.5.1 N Existem registros?

    8.5.3.3.6 N

    realizada a reconciliao entre a quantidade terica demateriais impressos, de envasee de produto a granel e aquantidade real utilizada?

    8.5.3.3.6.1 N Existem registros?

    8.6. Produtos de classes teraputicas que requerem condies especiais de produo emcomplementao aos requisitos j estabelecidos por linha de produo

    8.6.1.- Produtos hormonaisN Qualif Itens SIM NO N/A

    .1.1 INF Especificar formas farmacuticas produzidas (slidos, semi-slidos, lquidos, injetveis): ____________________________________________________________________________________________________________

    .1.2 N Existe rea exclusiva e separada para produo deprodutos hormonais?

    .1.3 I A produo destes produtos feita de forma a evitar a contaminao cruzada?

    .1.4 IO sistema de insuflamento e exausto de ar independente daqueles existentes para as demais reas ou instalaes?

    .1.5 N O sistema de exausto de ar possui dispositivos queevitem contaminar o meio ambiente?

    .1.6 N A rea de produo possui presso de ar negativa com relao s reas adjacentes?

    .1.6.1 N Existem registros do diferencial de presso?

    .1.7 N Os funcionrios usam equipamentos de proteoindividual durante todo processo de produo?

    .1.8 N So realizados exames mdicos especficos eperidicos nas pessoas que manipulam hormnios?

    .1.8.1 N Existem registros?

    .1.9 N So realizados rodzios peridicos entre os funcionrios da rea de produo?

    .1.9.1 INF Qual a periodicidade? ____________________________________

    .1.10 N O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas do processo de produo de produtos hormonais?

  • .1.10.1 N Existem protocolos aprovados para as validaes emandamento?

    .1.11 Que tipo de validao est previsto:

    .1.11.1 INF Prospectiva?

    .1.11.1.1 INF Quantos lotes sero avaliados?___________________________

    .1.11.2 INF Retrospectiva?

    .1.11.2.1 INF Qual o nmero de lotes considerados?

    .1.11.2.2 NTodos os lotes considerados na ValidaoRetrospectiva foram produzidos segundo os mesmosparmetros operacionais e especificaes?

    .1.11.3 INF Concorrente?

    .1.11.3.1 INF Quantos lotes sero avaliados?

    .1.12 N Os resultados dos testes atendem aos critrios deaceitao estabelecidos no protocolo aprovado?

    .1.13 NOs desvios encontrados em relao aos parmetrosestabelecidos no protocolo aprovado foramdevidamente investigados?

    .1.14 N Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidaoperidica?

    .1.14.1 INF Qual? __________________________________________________

    .1.14.2 N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?

    8.6.2.- Produtos contendo substncias altamente ativas(por ex. prostaglandinas, talidomida, imunosupressores, algumas substncias psicoativas e outras).

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

    .2.1 INF Especificar formas farmacuticas produzidas:

    ________________________________________________________________________

    ____________________________________

    .2.2 INF Existe rea exclusiva para produo de produtos contendo substncias altamente ativas?

    .2.3 I A produo destes produtos feita de forma a evitar a contaminao cruzada?

    .2.4 I Caso exista rea exclusiva, o sistema de insuflamento e exausto do ar independente daqueles existentes para as demais reas ou instalaes?

    .2.5 N O sistema de exausto de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente?

    .2.6 N Os funcionrios usam equipamentos de proteo individual durante todo processo deproduo?

    .2.7 N So realizados exames mdicos peridicos especficos nas pessoas que manipulamprodutos sujeitos a regime especial de controle?

    .2.7.1 N Existem registros?

    .2.8 N Os procedimentos de limpeza dos equipamentos utilizados na produo de produtossujeitos a regime especial de controle esto validados?

    .2.9 N Caso exista rea exclusiva, o Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas deproduo de produtos contendo substncias altamente ativas?

    .2.9.1 N Existem protocolos aprovados para validaes em andamento?

    .2.10 Que tipo de validao est previsto:

    .2.10.1 INF Prospectiva?

    .2.10.1.1 INF Quantos lotes sero avaliados?___________________________

    .2.10.2 INF Retrospectiva?

    .2.10.2.1 INF Qual o nmero de lotes considerados?

    .2.10.2.2 N Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes?

  • .2.10.3 INF Concorrente?

    .2.10.3.1 INF Quantos lotes sero avaliados?

    .2.11 N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado?

    .2.12 N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

    .2.13 N Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidao peridica?

    .2.13.1 INF Qual? __________________________________________________

    .2.13.2 N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?

    8.6.3.- Produtos antibiticos no beta-lactmicos

    N Qualif. Itens SIM NO N/A8.6.3.1 INF Especificar formas farmacuticas produzidas:___________________________

    ________________________________________________________________________

    .3.2 INF Existe rea exclusiva para produo de antibiticos no beta-lactmicos?

    .3.5 I A produo destes produtos feita de forma a evitar a contaminao cruzada?

    .3.3 I Caso exista rea exclusiva, o sistema de insuflamento e exausto de ar independente daqueles existentes para as demais reas ou instalaes?

    .3.4 N O sistema de exausto de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente?

    .3.6 N Os funcionrios usam equipamentos de proteo individual durante todo processo deproduo?

    .3.7 N So realizados exames mdicos peridicos especficos nas pessoas que manipulamantibiticos?

    .3.7.1 N Existem registros?

    .3.8 N Os procedimentos de limpeza dos equipamentos utilizados na produo de antibiticos no beta-lactmicos esto validados?

    .3.9 N O Plano Mestre de Validao inclui a produo de produtos antibiticos no beta-lactmicos?

    .3.9.1 N Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento?

    .3.10 Que tipo de validao est previsto:

    .3.10.1 INF Prospectiva?

    .3.10.1.1 INF Quantos lotes sero avaliados?

    .3.10.2 INF Retrospectiva?

    .3.10.2.1 INF Qual o nmero de lotes considerados?

    .3.10.2.2 N Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes?

    .3.10.3 INF Concorrente?

    .3.10.3.1 INF Quantos lotes sero avaliados?

    .3.11 N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado?

    .3.12 N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

    .3.13 N Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidao peridica?

    .3.13.1 INF Qual? ___________________________________________________

    .3.13.2 N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocoloaprovado?

  • 8.6.4.- Produtos penicilnicos

    N Qualif. Itens SIM NO N/A8.6.4.1 INF Especificar formas farmacuticas

    produzidas:_________________________8.6.4.2 A produo de penicilnicos feita:

    8.6.4.2.1 R Em edifcio exclusivo eseparado?

    8.6.4.2.2 I Em reas exclusivas eseparadas?

    8.6.4.3 I

    Caso exista rea exclusiva, osistema de insuflamento eexausto de ar independentedaqueles existentes para asdemais reas ou instalaes?

    8.6.4.4 NO sistema de exausto de arpossui dispositivos que evitemcontaminar o meio ambiente?

    8.6.4.5 N

    Os funcionrios usamequipamentos de proteoindividual durante todo processode produo?

    8.6.4.6 N

    So realizados exames mdicos peridicos nas pessoas quemanipulam produtospenicilnicos?

    8.6.4.6.1 N Existem registros?

    8.6.4.7 RSo realizados rodziosperidicos entre os funcionrios da rea de produo?

    8.6.4.7.1 INF Qual a periodicidade? ____________________________________8.6.4.7.2 N Existem registros?

    8.6.4.8 N

    O Plano Mestre de Validaoinclui todas as etapas doprocesso de produo depenicilnicos?

    8.6.4.8.1 NExistem protocolos aprovadospara as validaes emandamento?

    7

    8.6.4.9 Que tipo de validao est previsto:8.6.4.9.1 INF Prospectiva?8.6.4.9.1.1 INF Quantos lotes sero avaliados?8.6.4.9.2 INF Retrospectiva?

    8.6.4.9.2.1 INF Qual o nmero de lotes considerados? ________________________

    8.6.4.9.2.2 N

    Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foramproduzidos segundo os mesmos parmetros operacionais eespecificaes?

    8.6.4.9.3 INF Concorrente?8.6.4.9.3.1 INF Quantos lotes sero avaliados?

  • 8.6.4.10 N

    Os resultados dos testesatendem aos critrios deaceitao estabelecidos noprotocolo aprovado?

    8.6.4.11 N

    Os desvios encontrados emrelao aos parmetrosestabelecidos no protocoloaprovado foram devidamenteinvestigados?

    8.6.4.12 NExiste freqncia pr-estabelecida para a revalidaoperidica?

    8.6.4.12.1 INF Qual?__________________________________________________

    8.6.4.12.2 N

    Os resultados obtidos narevalidao peridica esto deacordo com o protocoloaprovado?

    8.6.5.- Produtos cefalospornicosN Qualif Itens SIM NO N/A

    8.6.5.1 INF Especificar formas farmacuticas produzidas:____________________8.6.5.2 A produo de cefalospornicos feita:

    8.6.5.2.1 R Em edifcio exclusivo eseparado?

    8.6.5.2.2 I Em reas exclusivas eseparadas?

    8.6.5.3 I

    Caso exista rea exclusiva, o sistema de insuflamento eexausto de ar independente daquelesexistentes para as demaisreas ou instalaes?

    8.6.5.4 NO sistema de exausto de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente?

    8.6.5.5 N

    Os funcionrios usamequipamentos de proteoindividual durante todoprocesso de produo?

    8.6.5.6 N

    So realizados examesmdicos peridicos naspessoas que manipulamprodutos cefalospornicos?

    8.6.5.6.1 N Existem registros?

    8.6.5.7 R

    So realizados rodziosperidicos entre osfuncionrios da rea deproduo?

    8.6.5.7.1 INF Qual a periodicidade?___________________________________8.6.5.7.2 N Existem registros?

  • 8.6.5.8 N

    O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas doprocesso de produo decefalospornicos?

    8.6.5.8.1 NExistem protocolos aprovadospara as validaes emandamento?

    7

    8.6.5.9 Que tipo de validao est previsto:8.6.5.9.1 INF Prospectiva?

    8.6.5.9.1.1 INF Quantos lotes sero avaliados?8.6.5.9.2 INF Retrospectiva?

    8.6.5.9.2.1 INF Qual o nmero de lotes considerados?

    8.6.5.9.2.2 N

    Todos os lotes consideradosna Validao Retrospectivaforam produzidos segundo os mesmos parmetrosoperacionais eespecificaes?

    8.6.5.9.3 INF Concorrente?

    8.6.5.9.3.1 INF Quantos lotes sero avaliados?

    8.6.5.10 N

    Os resultados dos testesatendem aos critrios deaceitao estabelecidos noprotocolo aprovado?

    8.6.5.11 N

    Os desvios encontrados emrelao aos parmetrosestabelecidos no protocoloaprovado foram devidamenteinvestigados?

    8.6.5.12 NExiste freqncia pr-estabelecida para arevalidao peridica?

    8.6.5.12.1 INF Qual?_________________________________________________

    8.6.5.12.2 N

    Os resultados obtidos narevalidao peridica esto de acordo com o protocoloaprovado?

    8.6.6.- Produtos citostticosN Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.6.6.1 INF Especificar formas farmacuticas produzidas:_______________________

    8.6.6.2 NExiste rea exclusiva eseparada para produo deprodutos citostticos?

    8.6.6.3 IA produo destes produtos feita de forma a evitar acontaminao cruzada?

    8.6.6.4 I

    O sistema de insuflamento eexausto de ar independentedaqueles existentes para asdemais reas ou instalaes?

  • 8.6.6.5 NO sistema de exausto de arpossui dispositivos que evitemcontaminar o meio ambiente?

    8.6.6.6 N

    Os funcionrios usamequipamentos de proteoindividual durante todoprocesso de produo?

    8.6.6.7 N

    So realizados examesmdicos peridicos especficosnas pessoas que manipulam as substncias citostticas?

    8.6.6.7.1 N Existem registros?

    8.6.6.8 RSo realizados rodziosperidicos entre os funcionrios da rea de produo?

    8.6.6.8.1 INF Qual a periodicidade? _____________________________________8.6.6.8.2 N Existem registros?

    8.6.6.9 N

    O Plano Mestre de Validaoinclui todas as etapas doprocesso de produo decitostticos?

    8.6.6.9.1 NExistem protocolos aprovados para as validaes em andamento?

    7

    8.6.6.10 Que tipo de validao est previsto:8.6.6.10.1 INF Prospectiva?8.6.6.10.1.1 INF Quantos lotes sero avaliados?8.6.6.10.2 INF Retrospectiva?

    8.6.6.10.2.1 INF Qual o nmero de lotes considerados?

    8.6.6.10.2.2 N

    Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foramproduzidos segundo osmesmos parmetrosoperacionais e especificaes?

    8.6.6.10.3 INF Concorrente?8.6.6.10.3.1 INF Quantos lotes sero avaliados?

    8.6.6.11 N

    Os resultados dos testesatendem aos critrios deaceitao estabelecidos noprotocolo aprovado?

    8.6.6.12 N

    Os desvios encontrados emrelao aos parmetrosestabelecidos no protocoloaprovado foram devidamenteinvestigados?

    8.6.6.13 NExiste freqncia pr-estabelecida para a revalidaoperidica?

    8.6.6.13.1 INF Qual?__________________________________________________

  • 8.6.6.13.2 N

    Os resultados obtidos narevalidao peridica esto deacordo com o protocoloaprovado?

    8.7- PRODUTOS ESTREIS

    8.7.1 Condies Especficas

    N Qualif. Itens SIM NO N/A8.7.1.1 Existe rea limpa para:

    8.7.1.1.1 IPreparao de produtos comesterilizao final ou comfiltrao esterilizante?

    8.7.1.1.2 IPreparao assptica deprodutos sem esterilizaofinal?

    8.7.1.1.3 I Envase de produtos comesterilizao final?

    8.7.1.1.4 I Envase assptico de produtossem esterilizao final?

    8.7.1.1.5 NFabricao de recipientesplsticos por laminao paraSPGV?

    8.7.1.2 Existe rea para:

    8.7.1.2.1 N

    Lavagem eesterilizao/despirogenizaode ampolas e/ou frascos-ampola?

    8.7.1.2.2 N Esterilizao final de produtos?

    8.7.1.2.3 N Inspeo visual de produtosenvasados?

    8.7.1.3 N

    O projeto das reas produtivas possibilita a efetiva limpeza emanuteno de modo a reduzir a introduo, gerao ereteno de contaminantes em seu interior?

    8.7.1.4 N As junes entre piso, paredes e teto so isentas de ngulo?

    8.7.1.5 N As paredes, teto e pisos sosanitizados?8.7.1.5.1 N Existem registros?

    8.7.1.6 N As janelas ou visores estoperfeitamente vedados?

    8.7.1.7 I

    Existe procedimento queregulamente a entrada depessoas nas reas de produo de produtos estreis?

    8.7.1.8 N

    As ampolas, frascos-ampola,tampas e utenslios que sotransferidas para as reas deenvase esto devidamenteesterilizadas e/oudespirogenizadas?

  • 8.7.2.- rea de lavagem, esterilizao e despirogenizao de recipientes e materiaisN Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.7.2.1 N A rea ocupada apropriada para o volume das operaes?8.7.2.2 N A rea de circulao est livre?8.7.2.3 N O local est limpo?8.7.2.4 R A rea classificada?

    8.7.2.4.1 INF Qual a classificao dessa rea?___________________________8.7.2.4.2 N Existem registros?

    8.7.2.5 INF A rea possui instalaes de filtrao de ar?

    8.7.2.5.1 N Existem registros dos controles do ar filtrado?

    8.7.2.6 N Todos os equipamentos esto identificados?

    8.7.2.7 N

    Todos os equipamentos que estosendo utilizados no preparo de um lote de produto tm etiquetas queidentifiquem o produto em processo e seu nmero de lote?

    8.7.2.8 NA gua utilizada no ltimo enxge das ampolas e frascos-ampola de grau injetvel?

    8.7.2.9 N

    Existe algum tipo de filtro nossistemas de gua e ar comprimidoque abastece o equipamento delavagem de ampolas e frascos-ampola?

    8.7.2.9.1 INF Tipos de filtros___________________________________________

    8.7.2.9.2 N Existem registros das trocas dos filtros?8.7.2.10 O procedimento de lavagem das ampolas e dos frascos-ampola :8.7.2.10.1 INF Automtico?8.7.2.10.2 INF Semi-automtico?8.7.2.10.3 INF Manual?

    8.7.2.11 INFAs ampolas e frascos-ampolalavados so acondicionados emcaixas metlicas?

    8.7.2.12 N Existe estufa de esterilizao edespirogenizao?

    8.7.2.12.1 INF A estufa de esterilizao edespirogenizao de dupla porta?

    8.7.2.12.1.1 N

    Caso no exista, as ampolas efrascos-ampola esterilizados edespirogenizadas so transferidospara a rea de envase comsegurana?

    8.7.2.13 N Existe tnel de esterilizao edespirogenizao?

    8.7.2.14 INF

    A mquina automtica de lavagem de ampolas e frascos-ampola estacoplada ao tnel de esterilizao e despirogenizao?

  • 8.7.2.15 N

    Os equipamentos de esterilizao e despirogenizao possuemregistradores de tempo etemperatura?

    8.7.2.15.1 N Existem registros?

    8.7.2.16 N Existem na rea autoclaves de esterilizao?

    8.7.2.16.1 INF As autoclaves so de dupla porta?

    8.7.2.16.1.1 N

    Caso no existam, os materiaisesterilizados por calor mido sotransferidos para a rea de envasecom segurana?

    8.7.2.17 NO esterilizador por calor midopossui registradores de tempo etemperatura?

    8.7.2.17.1 N Existem registros?

    8.7.2.18 N

    So usados indicadores quepossam identificar se o material foi submetido ao processo deesterilizao?

    8.7.2.19 N Os materiais esterilizados estoidentificados?

    8.7.2.20 N Os instrumentos de medio dosequipamentos esto calibrados?8.7.2.20.1 N Existem registros?

    8.7.2.21 N O processo de esterilizao porcalor mido est validado?

    8.7.2.22 N

    Existe protocolo aprovado para avalidao do processo deesterilizao de materiais por calormido?

    8.7.2.23 N Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivassatisfatrias para cada protocolo aprovado?

    8.7.2.24 NExiste um diagrama padronizado da carga mnima e mxima demateriais?

    8.7.2.24.1 NForam estabelecidos os parmetros de controle de esterilizao paracada carga padronizada?

    8.7.2.25 N

    Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitaoestabelecidos no protocoloaprovado?

    8.7.2.26 N

    Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos noprotocolo aprovado foramdevidamente investigados?

    8.7.2.27 N Est prevista a revalidaoperidica?

    8.7.2.27.1 N Qual afreqncia?______________________________________

    8.7.2.27.2 NOs resultados obtidos narevalidao peridica esto deacordo com o protocolo aprovado?

  • 8.7.2.28 N O processo de esterilizao porcalor seco est validado?

    8.7.2.29 NExiste protocolo aprovado para avalidao do processo deesterilizao por calor seco?

    8.7.2.29.1 INF Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivassatisfatrias para cada protocolo aprovado?

    8.7.2.29.2 NExiste um diagrama padronizado da carga mnima e mxima demateriais?

    8.7.2.30 N

    Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitaoestabelecidos no protocoloaprovado?

    8.7.2.31 NForam estabelecidos os parmetros de controle de esterilizao paracada carga padronizada?

    8.7.2.32 N

    Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos noprotocolo aprovado foramdevidamente investigados?

    8.7.2.33 N Est prevista a revalidaoperidica?

    8.7.2.33.1 INF Qual a freqncia?_____________________________________

    8.7.2.33.2 NOs resultados obtidos narevalidao peridica esto deacordo com o protocolo aprovado?

    8.7.2.34 N O processo de despirogenizaoest validado?

    8.7.2.34.1 INFForam apresentadas 03 (trs)corridas consecutivas satisfatriaspara cada protocolo aprovado?

    8.7.2.36 NExiste um diagrama padronizado da carga mnima e mxima deprodutos/materiais?

    8.7.2.36.1 NForam estabelecidos os parmetros de controle de esterilizao paracada carga padronizada?

    8.7.2.37 N

    Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos noprotocolo aprovado foramdevidamente investigados?

    8.7.2.38 N Est prevista a revalidaoperidica?

    8.7.2.38.1 INF Qual?___________________________________________________

    8.7.2.39 INFNo caso de utilizao de frascos plsticos, qual o mtodo de esterilizao empregado?___________________________________

    8.7.2.39.1 N Existem registros?

    8.7.2.40 INF A empresa utiliza o processo deesterilizao por xido de etileno?

    8.7.2.40.1 INF Em que tipos decomponentes?________________________________

  • 8.7.3.- rea para a preparao de produtos com esterilizao final ou com filtrao esterilizante

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.7.3.1 NA rea limpa de preparao apropriada para o volume dasoperaes?

    8.7.3.2 A preparao dos produtos estreis realizada:8.7.3.2.1 INF Sistema aberto?

    8.7.3.2.1.1 NOs produtos estreis so preparados em rea limpa grau C (classe10.000)?

    8.7.3.2.2 INF Sistema fechado?

    8.7.3.2.2.1 N As solues so preparadas em rea limpa grau D (classe 100.000)?

    8.7.3.3 N A rea possui presso positiva com relao s reas adjacentes?

    8.7.3.4 NExiste antecmara para o ingressode pessoal rea de preparao de produtos estreis?

    8.7.3.5 NExiste antecmara para o ingressode materiais na rea de preparao de produtos estreis?

    8.7.3.6 N

    Existe gradiente de presso da rea de preparao dos produtosestreis para as antecmaras ereas adjacentes?

    8.7.3.7 Existem registros de:

    8.7.3.7.1 N Diferencial de presso entre as diferentes reas?

    8.7.3.7.2 N Umidade relativa das reas?8.7.3.7.3 N Temperatura ambiental das reas?

    8.7.3.7.4 NOs valores registrados esto deacordo com o estabelecido noPOP?

    8.7.3.7.5 N Os instrumentos de medio esto calibrados?

    8.7.3.7.5.1 N Existem registros?8.7.3.8 realizado monitoramento de partculas:8.7.3.8.1 N Viveis?8.7.3.8.2 N No viveis?8.7.3.8.1 N Existem registros?

    8.7.3.9 N So realizados controlesmicrobiolgicos das superfcies? 8.7.3.9.1 N Existem registros?

    8.7.3.10 N

    No caso de desvios em relao aoslimites estabelecidos feitainvestigao para apurar ascausas?

    8.7.3.10.1 NSo tomadas aes preventivase/ou corretivas em relao scausas identificadas?

    8.7.3.10.2 N Existem registros?

    8.7.3.11 NOs procedimentos de vestimenta ehigienizao pessoal para essarea so cumpridos?

  • 8.7.3.11.2 N Os uniformes utilizados na reagrau C so esterilizados?

    8.7.3.11.3 NO tecido utilizado na confeco dos uniformes de material que evite a liberao de fibras ou partculas?

    8.7.3.12 N As luvas so isentas delubrificantes que liberem partculas?

    8.7.3.13 N

    Existe procedimento que define as condies de entrada de matrias-primas, materiais e equipamentosna rea limpa de preparao?

    8.7.3.14 N

    Todas as operaes de preparaode produtos estreis soregistradas e assinadas pelo seuexecutor?

    8.7.3.14.1 NTodas as etapas crticas daproduo esto assinadas pelosupervisor designado?

    8.7.3.15 NTodos os equipamentos usados napreparao de um lote de produtoestril esto identificados?

    8.7.3.16 Se existem balanas e recipientes de medidas na rea de preparao de produtos estreis, essas so:8.7.3.16.1 N Calibradas regularmente?8.7.3.16.1.1 N Existem registros?8.7.3.16.2 N Verificadas regularmente?8.7.3.16.2.1 N Existem registros?

    8.7.3.16.3 NAs verificaes so feitas compesos padro devidamenteaferidos?

    8.7.3.17 NExiste separao apropriada entreos equipamentos para evitarmistura ou contaminao cruzada quando soproduzidos simultaneamente lotesde produtos diferentes?

    8.7.3.18 INa preparao produtos estreis utilizada gua de qualidadeinjetvel?

    8.7.3.18.1 NA gua de qualidade injetvel liberada pelo Controle de Qualidade antes do seu uso?

    8.7.3.19 R Os reatores so esterilizados com vapor puro?8.7.3.20 N So feitos controles em processo?

    8.7.3.20.1 INF Quais?_________________________________________________

    8.7.3.20.2 N Existem registros?

    8.7.3.21 N

    A tubulao utilizada paratransferncia de soluo oususpenso para a rea de envase, sanitizada/esterilizada?

    8.7.3.22 INF A soluo filtrada atravs de filtro esterilizante?

  • 8.7.3.23 N So feitos testes para determinar a integridade do filtro esterilizante?

    8.7.3.23.1 N Existem registros?

    8.7.3.24 NDepois de usados, todos osutenslios, equipamentos erecipientes so bem lavados, e se necessrio,esterilizados e conservados destemodo at a prxima utilizao?

    8.7.3.25 N So identificados com etiquetas quecertificam esta condio?

    8.7.4. rea de envase de produtos com esterilizao final

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.7.4.1 N

    A rea limpa de envase deprodutos com esterilizao final apropriada para o volume dasoperaes?

    8.7.4.2 NA rea limpa de envase deprodutos com esterilizao final grau C (classe 10.000)?

    8.7.4.3 N A rea possui presso positivacom relao s reas adjacentes?

    8.7.4.4 NExiste antecmara para o ingresso de pessoal rea de envase deprodutos estreis?

    8.7.4.5 NExiste antecmara para o ingresso de materiais rea de envase deprodutos estreis?

    8.7.4.6 NExiste gradiente de presso dosprodutos estreis para asantecmaras e reas adjacentes?

    8.7.4.7 Existem registros de:

    8.7.4.7.1 N Diferencial de presso entre as diferentes reas?

    8.7.4.7.2 N Umidade relativa da rea?8.7.4.7.3 N Temperatura ambiental da rea?

    8.7.4.7.4 NOs valores registrados esto deacordo com o estabelecido noPOP?

    8.7.4.8 N Os instrumentos de mediocontrole esto aferidos?

    8.7.4.8.1 N Existem registros?8.7.4.9 realizado monitoramento de partculas:8.7.4.9.1 N Viveis8.7.4.9.2 N No viveis8.7.4.9.3 N Existem registros?

    8.7.4.10 N

    No caso de desvios em relaoaos limites estabelecidos feitainvestigao para apurar ascausas?

    8.7.4.11 NSo tomadas aes preventivase/ou corretivas em relao scausas identificadas?

  • 8.7.4.11.1 N Existem registros?

    8.7.4.12 NOs procedimentos de vestimenta e higienizao pessoal para essarea so cumpridos?

    8.7.4.13 IOs uniformes utilizados na realimpa de envase de soluesparenterais so esterilizados?

    8.7.4.13.1 N

    O tecido utilizado na confecodos uniformes de material queevite a liberao de fibras oupartculas?

    8.7.4.14 NAs luvas estreis so isentas delubrificantes que liberempartculas?

    8.7.4.15 N

    Existe procedimento que define as condies de entrada de matrias-primas, materiais e equipamentosna rea limpa de envase desolues parenterais?

    8.7.4.16 N

    As ampolas, frascos-ampola,tampas e utenslios que sotransferidos para a rea de envase de produtos com esterilizao final esto devidamente esterilizados?

    8.7.4.17 IAs instrues da Ordem deProduo so seguidas comexatido?

    8.7.4.18 NTodas as operaes de envaseso registradas e assinadas peloseu executor?

    8.7.4.19 NExiste separao apropriada entreos equipamentos para evitarmistura ou contaminao cruzada quando so

    envasados simultaneamente lotesde produtos diferentes?

    8.7.4.20 NTodos os equipamentos usados no envase de produtos estreis esto identificados?

    8.7.4.21 O procedimento de envase de produtos estreis com esterilizao final :8.7.4.21.1 INF Automtico?8.7.4.21.2 INF Semi-automtico?8.7.4.21.3 INF Manual?

    8.7.4.22 NO envase de solues parenterais realizado sob fluxo laminar grauA (classe 100)?

    8.7.4.22.1 N O fluxo laminar classe A est certificada?8.7.4.22.2 N Existem registros?

    8.7.4.23 N So feitos controles freqentes dovolume/peso do envase?

    8.7.4.23.1 N Existem registros?

  • 8.7.4.24 N Existe um sistema que identifiqueos produtos esterilizados?

    8.7.4.25 N A rea de envase de produtosestreis est qualificada?8.7.4.25.1 N Existem registros?

    8.7.4.26 N

    O envase de pomadas, cremes,suspenso e emulso estreis com esterilizao final realizado emambiente grau C (classe 10.000)?

    8.7.4.27 N

    O Plano Mestre de Validao inclui o processo de envase depomadas, cremes, suspenso eemulso estreis?

    8.7.4.28 N Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento? 8.7.4.29 Que tipo de validao est previsto:8.7.4.29.1 INF Prospectiva?

    8.7.4.29.1.1 INF Quantos lotes sero avaliados?___________________________

    8.7.4.29.2 INF Retrospectiva?

    8.7.4.29.2.1 INF Qual o nmero de lotesconsiderados?______________________

    8.7.4.29.2.2 N

    Todos os lotes considerados naValidao Retrospectiva foramproduzidos segundo os mesmosparmetros operacionais eespecificaes?

    8.7.4.29.3 INF Concorrente?

    8.7.4.29.3.1 INF Quantos lotes sero considerados?_______________________

    8.7.4.30 N

    Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitaoestabelecidos no protocoloaprovado?

    8.7.4.31 N

    Os desvios encontrados emrelao aos parmetrosestabelecidos no protocoloaprovado foram devidamenteinvestigados?

    8.7.4.32 N Existe freqncia pr-estabelecidapara a revalidao peridica?

    8.7.4.32.1 INF Qual?________________________________________________

    8.7.4.32.2 NOs resultados obtidos narevalidao peridica esto deacordo com o protocolo aprovado?

    8.7.5 rea de esterilizao final de produtosN Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.7.5.1 R Existe rea especfica para aesterilizao final de produtos?

    8.7.5.2 N So utilizados equipamentos de proteo individual?8.7.5.3 R Existe sistema de exausto?

    8.7.5.4 N As autoclaves esto identificadas?

  • 8.7.5.5 N Existem registros de temperatura de esterilizao?

    8.7.5.6 N Existem registros de tempo de esterilizao?

    8.7.5.7 NSo utilizados indicadores biolgicos para monitorar o processo de esterilizao?

    8.7.5.7.1 N Existem registros?

    8.7.5.8 RDepois da autoclavagem, feito algum teste de hermeticidadenos recipientes esterilizados?

    8.7.5.9 NOs registros de esterilizaoesto anexados a Ordem deProduo?

    8.7.5.10 N

    Existem procedimentos seguros para evitar a mistura deprodutos no esterilizadosdaqueles j esterilizados?

    8.7.5.11 NOs produtos que foramesterilizados esto identificados como tal?

    8.7.5.12 N

    Os recipientes que contm osprodutos esterilizados, estobem fechados e estoidentificados de acordo com seu contedo?

    8.7.5.13 N O processo de esterilizaofinal de produtos est validado?

    8.7.5.14 NExiste protocolo aprovado paraa validao do processo deesterilizao final de produtos?

    8.7.5.14.1 NForam apresentadas 03 (trs) corridas consecutivassatisfatrias para cada protocoloaprovado?___________________________________

    8.7.5.15 N

    Os resultados dos testesatendem aos critrios deaceitao estabelecidos noprotocolo aprovado?

    8.7.5.16 N

    Os desvios encontrados emrelao aos parmetrosestabelecidos no protocoloaprovado foram devidamenteinvestigados?

    8.7.2.17 N Est prevista a revalidaoperidica?

    8.7.5.17.1 INF Qual a freqncia?_______________________________________

    8.7.5.17.2 N

    Os resultados obtidos narevalidao peridica esto deacordo com o protocoloaprovado?

    8.7.6.- rea de preparao assptica N Qualif. Itens SIM NO N/A

  • 8.7.6.1 IExiste rea limpa para apreparao assptica deprodutos sem esterilizao final?

    8.7.6.2 NA rea limpa de preparaoassptica apropriada para ovolume das operaes?

    8.7.6.3 NOs produtos estreis sopreparados em rea limpa grau B (classe 100) ou C (classe 10.000)?

    8.7.6.4 NA rea possui presso positivacom relao as reasadjacentes?

    8.7.6.5 NExiste antecmara para oingresso de pessoal rea depreparao de produtos estreis?

    8.7.6.6 N

    Existe antecmara para oingresso de materiais na rea de preparao assptica deprodutos estreis?

    8.7.6.7 N

    Existe gradiente de presso darea de preparao asspticapara as antecmaras e reasadjacentes?

    8.7.6.8 Existem registros de:

    8.7.6.8.1 N Diferencial de presso entre as diferentes reas?8.7.6.8.2 N Umidade relativa das reas?

    8.7.6.8.3 N Temperatura ambiental das reas?

    8.7.6.8.4 NOs valores registrados esto deacordo com o estabelecido noPOP?

    8.7.6.9 realizado monitoramento de partculas:8.7.6.9.1 N Viveis8.7.6.9.2 N No viveis8.7.6.9.2.1 N Existem registros?

    8.7.6.10 N

    No caso de desvios em relaoaos limites estabelecidos feitainvestigao para apurar ascausas?

    8.7.6.11 NSo tomadas aes preventivase/ou corretivas em relao scausas identificadas?

    8.7.6.11.1 N Existem registros?

    8.7.6.12 NOs procedimentos de vestimentae higienizao pessoal para essa rea so cumpridos?

    8.7.6.12.1 NOs uniformes usados esto deacordo com o grau de limpeza da rea limpa?

    8.7.6.12.2 I Os uniformes utilizados na reagrau B ou C, so esterilizados?

  • 8.7.6.12.3 N

    O tecido utilizado na confecodos uniformes de material queevite a liberao de fibras oupartculas?

    8.7.6.13 NAs luvas estreis so isentas de lubrificantes que liberempartculas?

    8.7.6.14 N

    Existe procedimento que defineas condies de entrada dematrias-primas, materiais eequipamentos na rea depreparao assptica?

    8.7.6.14.1 N Existem registros?

    8.7.6.15 N

    Todas as operaes depreparao assptica deprodutos estreis so registradas e assinadas pelo seu executor?

    8.7.6.16 NTodos os recipientes usados napreparao assptica de um lote de produto esto identificados?

    8.7.6.17 NTodos equipamentos usados napreparao de um lote deproduto, esto identificados?

    8.7.6.18 NExiste apropriada separaoentre os equipamentos paraevitar mistura ou contaminao cruzada quandoso produzidos simultaneamentelotes de produtos diferentes?

    8.7.6.19 INa preparao assptica deprodutos estreis utilizada gua de qualidade injetvel?

    8.7.6.19.1 NA gua de qualidade injetvel liberada pelo Controle deQualidade antes do uso?

    8.7.6.20 I Os reatores so esterilizadoscom vapor puro?

    8.7.6.21 I Os utenslios que entram na rea assptica esto esterilizados?

    8.7.6.22 IA manipulao do produto realizado sob fluxo laminar grauA (classe 100) ?

    8.7.6.22.1 N O fluxo laminar est qualificado?8.7.6.22.2 N Existem registros?

    8.7.6.23 N So feitos controles em processo?

    8.7.6.23.1 INF Quais?_________________________________________________

    8.7.6.23.2 N Existem registros?

    8.7.6.24 INF A soluo filtrada atravs de filtro esterilizante?

    8.7.6.24.1 INF Qual a porosidade do filtro esterilizante?__________________

  • 8.7.6.24.2 NSo feitos testes para determinar a integridade do filtroesterilizante?

    8.7.6.24.3 N Existem registros?

    8.7.6.25 N

    Depois de usados, todos osutenslios, equipamentos erecipientes so bem lavados/esterilizados e conservados deste modo at a prxima utilizao?

    8.7.6.26 N So identificados com etiquetas que certificam esta condio?

    8.7.7 rea de envase assptico de produtos (matrias-primas estreis ou produtos com filtrao esterilizante)

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.7.7.1 NA rea limpa de envase deprodutos estreis grau B (classe 100) ou C (classe 10.000)?

    8.7.7.2 N A rea possui presso positivacom relao s reas adjacentes?

    8.7.7.3 NExiste antecmara para o ingresso de pessoal rea de envase deprodutos estreis?

    8.7.7.4 NExiste antecmara para o ingresso de materiais rea de envase de produtos estreis?

    8.7.7.5 N

    Existe gradiente de presso darea de preparao assptica para as antecmaras e reasadjacentes?

    8.7.7.6 Existem registros de:

    8.7.7.6.1 N Diferencial de presso entre as diferentes reas?

    8.7.7.6.2 N Umidade relativa da rea?8.7.7.6.3 N Temperatura ambiental da rea?

    8.7.7.6.4 NOs valores registrados esto deacordo com o estabelecido noPOP?

    8.7.7.7 realizado monitoramento das partculas:8.7.7.7.1 N Viveis?8.7.7.7.2 N No viveis8.7.7.7.3 N Existem registros?

    8.7.7.8 N So realizados controlesmicrobiolgicos das superfcies?

    8.7.7.8.1 N Existem registros?

    8.7.7.9 N

    No caso de desvios em relaoaos limites estabelecidos feitainvestigao para apurar ascausas?

    8.7.7.10 NSo tomadas aes preventivase/ou corretivas em relao scausas identificadas?

    8.7.7.10.1 N Existem registros?

    8.7.7.11 NOs procedimentos de vestimentae higienizao pessoal para essarea so cumpridos?

  • 8.7.7.12 NOs uniformes usados esto deacordo com o grau de limpeza da rea limpa?

    8.7.7.13 IOs uniformes utilizados na realimpa de envase assptico soesterilizados?

    8.7.7.13.1 N

    O tecido utilizado na confecodos uniformes de material queevite a liberao de fibras oupartculas?

    8.7.7.14 NAs luvas estreis so isentas delubrificantes que liberempartculas?

    8.7.7.15 N

    Existe procedimento que define as condies de entrada de matrias-primas, materiais e equipamentos na rea limpa de envaseassptico de produtos semesterilizao final?

    8.7.7.15.1 N Existem registros?

    8.7.7.16 N

    As ampolas, frascos-ampola,tampas e utenslios que entram rea limpa de envase asspticoesto devidamente esterilizadose/ou despirogenizados?

    8.7.7.17 NTodas as operaes de envaseassptico so registradas eassinadas pelo seu executor?

    8.7.7.18 NExiste separao fsica apropriada entre os equipamentos para evitar mistura ou contaminao cruzada quandoso envasados simultaneamentelotes de produtos diferentes?

    8.7.7.19 NTodos os equipamentos usadosno envase assptico de produtosestreis esto identificados?

    8.7.7.20 O procedimento de envase assptico de produtos estreis :8.7.7.20.1 INF Automtico?8.7.7.20.2 INF Semi-automtico?8.7.7.20.3 INF Manual?

    8.7.7.21 NO envase do produto realizadosob fluxo laminar grau A (classe100)?

    8.7.7.21.1 N O fluxo laminar classe A estqualificado?8.7.7.21.2 N Existem registros?

    8.7.7.22 N So feitos controles em processo de volume/peso do envasado?

    8.7.7.22.1 N Existem registros?

    8.7.7.23 NOs recipientes que contm osprodutos a granel, estoidentificados?

    8.7.7.24 N O envase assptico de produtosest validado?

  • 8.7.7.25 N feito o enchimento simuladocom meio de cultura?

    8.7.7.26 NExiste protocolo aprovado para avalidao do processo de envaseassptico de produtos?

    8.7.7.26.1 NForam apresentadas 03 (trs) corridas consecutivassatisfatrias para cada protocoloaprovado?____________________________________

    8.7.7.27 N

    Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitaoestabelecidos no protocoloaprovado?

    8.7.7.28 N

    Os desvios encontrados emrelao aos parmetrosestabelecidos no protocoloaprovado foram devidamenteinvestigados?

    8.7.7.29 N Est prevista a revalidaoperidica?

    8.7.7.29.1 INF Qual afreqncia?________________________________________

    8.7.7.30 N

    Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?

    8.7.7.31 INF O produto envasado liofilizado?

    8.7.7.32 N O liofilizador est instalado narea de envase assptico?

    8.7.7.33 N

    A transferncia dos recipientescontendo o produto ao liofilizador realizado sob fluxo laminarclasse A?

    8.7.7.34 NSo monitorados os parmetrosde temperatura, tempo e vcuodurante o processo de liofilizao?

    8.7.7.34.1 N Existem registros?

    8.7.7.34.2 N Os registros so anexados aOrdem de Produo?

    8.7.7.35 N O processo de liofilizao estvalidado?

    8.7.7.36 N Existe protocolo aprovado para avalidao do processo liofilizao?

    8.7.7.37 NForam apresentadas 03 (trs)corridas consecutivas satisfatrias para cada protocolo aprovado?

    8.7.7.38 N

    Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitaoestabelecidos no protocoloaprovado?

    8.7.7.39 N

    Os desvios encontrados emrelao aos parmetrosestabelecidos no protocoloaprovado foram devidamenteinvestigados?

  • 8.7.7.40 N Est prevista a revalidao peridica?

    8.7.7.40.1 INF Qual afrequncia?________________________________________

    8.7.7.41 N

    Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?

    8.7.7.42 N A recravagem realizado sob fluxo laminar classe C?8.7.8- rea de inspeo de produto envasado

    N Qualif. Itens SIM NO N/A8.7.8.1 N Existe um local separado para a

    inspeo visual de produtosenvasados?

    8.7.8.2 R A rea ocupada apropriadapara o volume das operaes?

    8.7.8.3 N So utilizados equipamentos deproteo individual?

    8.7.8.4 R H necessidade de controle detemperatura e umidade na reade reviso visual paradeterminados produtos?

    8.7.8.5R

    Existem equipamentos para ocontrole de temperatura eumidade da rea?

    8.7.8.6 N Existem registros?8.7.8.7 R Existem registros dos

    procedimentos de limpeza edesinfeo?

    8.7.8.8 N A rea foi inspecionada paraverificar a presena de produtosanteriormente inspecionados?

    8.7.8.8.1 N Existem registros?8.7.8.9 N Existe separao entre as linhas

    de inspeo visual quando seinspecionam simultaneamentelotes de produtos diferentes?

    8.7.8.10 N Os recipientes que contmprodutos esto identificados deacordo com seu contedo?

    8.7.8.11 INF A inspeo realizada porequipamentos automticos?

    8.7.8.11.1 N O equipamento calibrado periodicamente?

    8.7.8.11.2 N Existem registros?8.7.8.12 INF A inspeo visual manual?8.7.8.12.1 N A inspeo visual realizada

    contra fundo claro e escuro?8.7.8.12.2 N Os inspetores so submetidos a

    exames oftalmolgicosregulares?

    8.7.8.12.3 INF Qual a periodicidade?_____________________________________

    8.7.8.12.4 N Existem registros?

  • 8.7.8.13 N So mantidos intervalosperidicos de descanso dosinspetores?

    8.7.8.13.1 INF Quanto tempo o inspetor permanece na operao de reviso? ____horas

    8.7.8.13.2 INF Qual o tempo de descanso dos inspetores? ___________minutos

    8.7.8.14 N Existem registros de descarte de produto no processo de inspeo visual?

    8.7.9.- Embalagem8.7.9.1- rea de embalagem secundria

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.7.9.1.1 N Existe rea para as operaes deembalagem secundria?

    8.7.9.1.2 A rea de embalagem secundria :8.7.9.1.2.1 INF Por linha de produo?

    8.7.9.1.2.2 INF Comum para todos os produtosfabricados na empresa?8.7.9.1.3 N A rea est limpa?

    8.7.9.1.4 INF Existe local que necessitam decondies ambientais controladas?8.7.9.1.5 Se necessrio, existem equipamentos que controlem: 8.7.9.1.5.1 N Temperatura?8.7.9.1.5.2 N Existem registros?

    8.7.9.1.6 IA operao de embalagem secundria realizada de acordo com a Ordem de Produo/ Ordem de Embalagem?

    8.7.9.1.7 NTodas as operaes de embalagemso registradas e assinadas pelo seuexecutor?

    8.7.9.1.8 N

    Todos os recipientes contendo produto envasado, esto devidamenteidentificados de acordo com ocontedo?

    8.7.9.1.9 NA linha de embalagem secundria est identificada em conformidade com olote de produto a ser embalado?

    8.7.9.1.10 N

    Existe separao apropriada entre osequipamentos quando so embaladossimultaneamente lotes de produtosdiferentes?

    8.7.9.1.11 NSo efetuados controles em processodurante a operao de embalagemsecundria?

    8.7.9.1.11.1 INF Quais?__________________________________________________8.7.9.1.11.2 N Existem registros?

    8.7.9.1.13 N Aps a embalagem os produtospermanecem em quarentena? 8.7.9.1.13.1 N Existem registros?

    8.7.9.1.14 N

    realizada a reconciliao entre aquantidade terica de materiaisimpressos, de envase e de produto agranel e a quantidade real utilizada?

  • 8.7.9.1.14.1 N Existem registros?8.7.9.2. Rotulagem

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

    8.7.9.2.1 I

    O acesso aos rtulos, na reade embalagem, somente permitido a pessoasdevidamente autorizadas?

    8.7.9.2.2 N

    As linhas de embalagem soinspecionadas, para verificar se correspondem ao produto a serrotulado e a conformidade coma Ordemde Produo/ Ordem deEmbalagem, antes do uso?

    8.7.9.2.3 N

    As mquinas rotuladoras soinspecionadas, antes do uso,em relao no existncia de materiais impressos de produtos anteriores?

    8.7.9.2.4 I

    Os rtulos impressos com onmero de lote e a data devencimento no utilizados sodestrudos?

    8.7.9.2.4.1 N Existem registros?

    8.7.9.2.5 N

    So registradas as quantidades de rtulos recebidos, usados,incluindo os danificados e osdestrudos?

    8.7.9.2.6 N

    So investigadas todas asdiscrepncias entre o nmero de rtulos recebidos, nmerortulos usados, incluindo osdanificados e os destrudos?

    8.7.9.2.6.1 N Existem registros?

    8.7.9.2.7 R

    Os rtulos no impressos com o nmero de lote e a data devencimento, so devolvidos aoalmoxarifado?

    8.7.9.2.7.1 N Existe pessoa responsvel por essa devoluo?8.7.9.2.7.2 N Existem registros?

    9. CONTROLE DE QUALIDADE

    9.1. Condies geraisN Qualif. Itens SIM NO N/A

    9.1.1 I O Controle de Qualidade independente da produo?

    9.1.2 NAs reas do Controle de Qualidadeso condizentes com o volume dasoperaes?

    9.1.3 N As reas esto limpas?9.1.4 N O pessoal encontra-se uniformizado?

  • 9.1.5 N Os uniformes esto limpos e em boas condies de conservao?

    9.1.6 INF Existem ralos na rea? 9.1.6.1 N Se existem, so sifonados?

    9.1.7 N Existem registros dos procedimentosde limpeza e desinfeco?9.1.8 N A iluminao apropriada?

    9.1.9 INF Qual a formao profissional do responsvel pelo Controle deQualidade?_______________________________________________

    9.1.10 INF A quem est subordinado o responsvel pelo Controle deQualidade?_______________________________________________

    9.1.11 RA empresa tem definido os critrios de qualificao do pessoal chave noControle de Qualidade?

    9.1.12 R

    Existe um programa de treinamentoque garanta o desempenho dosfuncionrios nas atividades doslaboratrios?

    9.1.12.1 N Existem registros?

    9.1.13 INF Existem ensaios efetuados porlaboratrios contratados?

    9.1.13.1 INF Quais ensaios?___________________________________________9.1.13.2 INF Quais laboratrios? ______________________________________

    9.1.14 N

    Existem especificaes escritas paratodas as matrias primas, materiais de embalagem, produtosintermedirios, a granel e terminado?

    9.1.15 NOs POPs referentes s atividades decada rea encontram-se disponveisnos respectivos locais de trabalho?

    9.1.16 Existem planos de amostragem definidos para:9.1.16.1 N Matrias primas?9.1.16.2 N Materiais de embalagem?9.1.16.3 N Produtos intermedirios?9.1.16.4 N Produtos a granel?9.1.16.5 N Produtos terminados?9.1.17 O Controle de Qualidade responsvel pela anlise de:9.1.17.1 I Matrias-primas?9.1.17.2 I Materiais de embalagem?9.1.17.3 I Produtos intermedirios?9.1.17.4 I Produtos a granel?9.1.17.5 I Produtos terminados?

    9.1.18 RExistem pessoas designadas parasupervisionar a realizao e avaliar os resultados dos testes realizados?

    9.1.19 N

    O Controle de Qualidade responsvel pela execuo de ensaios analticos de produtos fabricados sobcontrato com terceiros?

    9.1.20 N

    Existe pessoa autorizada para avaliaro laudo de anlise emitido peloterceirista quanto liberao doproduto?

    9.1.21 I O Controle de Qualidade mantmregistros das anlises efetuadas?

  • 9.1.22 So mantidas amostras de referncias em quantidades suficientes pararealizar os testes de controle de qualidade, se necessrio:

    9.1.22.1 I Matrias-primas?9.1.22.2 I Produto terminado?

    9.1.23 N Est definido o perodo de reteno destas amostras?

    9.1.24 RAs amostras de produto terminado,quando possvel, so mantidas em sua embalagem final?

    9.1.25 R

    Existem procedimentos para reanlisedas matrias-primas respeitando oprazo de validade estabelecido pelofabricante?

    9.1.25.1 N Existem registros?

    9.1.26 NExistem procedimentos de operaodos equipamentos utilizados peloControle de Qualidade?

    9.1.27 Os equipamentos/instrumentos de Controle de Qualidade tm procedimentos de:

    9.1.27.1 N Manuteno preventiva deequipamentos e instrumentos?9.1.27.1.1 N Existem registros?9.1.27.2 N Uso de equipamentos e instrumentos?9.1.27.2.1 N Existem registros?

    9.1.27.3 N Calibrao dos equipamentos e instrumentos?9.1.27.3.1 N Existem registros?

    9.1.28 I

    O controle de qualidade verifica secada lote do produto produzidocumpre com as especificaesestabelecidas, antes de ser liberado?

    9.2. Controle de qualidade fsico-qumicoN Qualif. Itens SIM NO N/A

    9.2.1 N As instalaes do Laboratrio soapropriadas ao volume de trabalho?

    9.2.2 NOs procedimentos referentes aos mtodos analticos so consultados e seguidos para a execuo das anlises?

    9.2.3N A distribuio dos

    equipamentos/instrumentos ordenada eracional?

    9.2.4 N Existem equipamentos de biosegurana,quando necessrio?9.2.4.1 N So verificados/testados regularmente?9.2.4.2 N Existem registros?9.2.5 N Existem padres de referncia?9.2.5.1 INF Padres primrios?9.2.5.1.1 INF Procedncia:_____________________________________________9.2.5.2 INF Padres secundrios?

    9.2.5.2.1 INF Esto referendados contra o padro primrio?

    9.2.5.2.2 INF Quemcertificou?__________________________________________9.2.5.3 N Materiais de referncia?9.2.5.3.1 INF Procedncia:_____________________________________________

  • 9.2.5.4 NSua conservao atende srecomendaes estabelecidas pelofabricante?

    9.2.5.5 O registro dos padres, contm as seguintes informaes: 9.2.5.5.1 N Nmero de lote?9.2.5.5.2 N Potncia/pureza?9.2.5.5.3 N Data de validade?9.2.5.5.4 N Procedncia?9.2.5.5.5 N Condies de estocagem?

    9.2.5.6 N As solues preparadas a partir depadres de referncia esto identificados com os seguintes dados:nome da substncia, concentrao,solvente (quando no for soluo aquosa), data de validade, condies dearmazenamento,precaues ou cuidados especiais(quando houver), restries de uso, datade preparao, identificao do tcnicoresponsvel pela preparao?

    9.2.5.7 ISo utilizados padres de referncia nos teste de identidade e teor, quandonecessrio?

    9.2.5.7.1 NExistem padres de referncia para aidentificao e quantificao de impurezas, quando necessrio?

    9.2.5.7.2 NExistem padres de referncia para aidentificao e quantificao de produtosde decomposio, quando aplicvel?

    9.2.5.8 IExistem padres de referncia para todas as substncias ativas utilizadas pelaempresa, quando aplicvel?

    9.2.6 IO laboratrio realiza todos os testesrequeridos nas especificaes tcnicasdos produtos fabricados?

    9.2.7 N

    Os equipamentos/instrumentos estoinstalados de acordo com asrecomendaes determinadas pelos seusfabricantes?

    9.2.7.1 R Existe equipamento para estabilizar acorrente eltrica?

    9.2.7.2 NO manual de operao de cadaequipamento est disponvel nolaboratrio?

    9.2.8 N Existem procedimentos para preparaodas solues reagentes utilizadas?

    9.2.9 NOs recipientes contendo as soluesreagentes esto identificados com osseguintes dados: nome da soluo, concentrao, fator de correo,precaues ou cuidados especiais(quando houver), data de validade, condio de armazenamento, data de preparao, identificao dotcnico responsvel pela preparao?

  • 9.2.10 NAs metodologias dos ensaios de controlede qualidade esto validadas de acordocom o Plano Mestre de Validao?

    9.3. Controle de qualidade microbiolgicoN Qualif. Itens SIM NO N/A

    9.3.1 NAs instalaes do Laboratrioso apropriadas ao volume detrabalho?

    9.3.2 N

    Existe um programa de limpeza definido considerando oresultado do monitoramentoambiental e a possibilidade decontaminao?

    9.3.2.1 N Existem registros?

    9.3.3 NA distribuio dos equipamentos ordenada e racional?

    9.3.4.1 NExistem equipamentos debiosegurana, quandonecessrio?

    9.3.4.1.1 N So verificados/testadosregularmente?

    9.3.4.1.2 N Existem registros?

    9.3.5 INFExiste uma autoclave exclusivapara descontaminao demateriais?

    9.3.5.1 N

    Em caso negativo, existeprocedimento escrito contendoprecaues para a separaode cargas para esterilizao ecargas contaminadas?

    9.3.5.1.1 N Existem registros?

    9.3.6 N

    Existe um programa definidopara a limpeza interna eambiente externo da(s)autoclave(s)?

    9.3.6.1.1 N Existem registros?

    9.3.7 N

    Foram conduzidos estudos dequalificao de performancepara cada ciclo operacional ecada tipo de carga usado na(s) autoclave(s)?

    9.3.7.1 N Existem registros?

    9.3.8 N

    O Plano Mestre de Validaoinclui a qualificao das estufas, incubadoras, banhos-maria esalas limpas com temperaturacontrolada?

    9.3.9 INFSo realizados testesmicrobiolgicos nas matrias-primas?

    9.3.9.1 N Existem registros?

    9.3.10 So realizados testes microbiolgicos para a determinaode partculas viveis:

  • 9.3.10.1 N Nas reas limpas de produode produtos estreis?

    9.3.10.2 N Nas reas de produo deprodutos no estreis?

    9.3.10.3 N Nas salas de testes deesterilidade?9.3.10.4 N Existem registros?

    9.3.10.5 N

    Existem limites de alerta elimites de ao estabelecidospara a determinao departculas viveis?

    9.3.11 So realizados testes microbiolgicos de superfcies:

    9.3.11.1 N Nas reas limpas de produode produtos estreis?

    9.3.11.2 N Nas salas de testes de esterilidade?

    9.3.11.3 N

    Existem limites de alerta elimites de ao estabelecidospara os testes microbiolgicosde superfcie?

    9.3.11.3.1 N

    No caso de resultados acimados limites de alertaestabelecidos feitainvestigao para se apurar ascausas?

    9.3.11.3.2 NSo tomadas aes imediatasno caso de resultados acimados limites de ao?

    9.3.11.3.3 N Existem registros?

    9.3.12 NSo realizados testes deesterilidade nos produtosestreis?

    9.3.12.1 N Existem registros?

    9.3.13 R O teste de esterilidade realizado em rea limpa?

    9.3.13.1 INF Qual a classificao da rea?_______________________________9.3.13.2 INF Existe antecmara?

    9.3.13.3 NO piso, parede e teto esto em boas condies deconservao?

    9.3.13.4 N So revestidos com material lavvel?9.3.14 A rea limpa possui controle de:9.3.14.1 INF Temperatura?9.3.14.2 INF Umidade relativa do ar?9.3.14.3 INF Diferencial de presso?9.3.14.4 INF Monitoramento de partculas?

    9.3.15 N Os testes de esterilidade sorealizados sob fluxo laminar?

    9.3.15.1 INF Tipo de fluxo laminar? ______________________________________

    9.3.15.2 N O fluxo laminar estqualificado?9.3.16 A empresa utiliza:

  • 9.3.16.1 INF Meios de cultura preparadospelo prprio laboratrio?

    9.3.16.2 INF Meios de cultura prontos parauso?9.3.16.3 INF Ambos

    9.3.17 NExiste procedimento para apreparao dos lotes de meios de cultura?

    9.3.18 NExiste registro da preparaodos lotes de meios de culturautilizados nos testes de esterilidade, contendo nomnimo os seguintes dados:nome do meio, nmero de lote, data de validade?

    9.3.19 Os meios de cultura so controlados, quanto a:9.3.19.1 N Fertilidade?9.3.19.2 N Esterilidade?

    9.3.20 N

    As solues reagentes(incluindo solues estoque),meios, diluentes e outros fludos suspensores esto identificados com os seguintes dados: nome,concentrao, data de validadee/ou perodos dearmazenamento recomendados,data de preparao, identificao do tcnicoresponsvel pela preparao?

    9.3.21 INFExistem culturas de refernciaadquiridas de fontes nacionaisou internacionais reconhecidas?

    9.3.22 N

    Existem procedimentos escritos para a preparao econservao de sub-culturaspara uso como estoques dereferncia?

    9.3.23 N

    So realizados testes de pureza e bioqumicos, quandonecessrio, em estoques dereferncia e/ou culturas detrabalho?

    9.3.23.1 N Existem registros?

    9.3.24 N

    Existem procedimentos escritos para a coleta e manuseio deamostras de forma a evitarcontaminao do material?

    9.3.25 N

    Existem procedimentos escritos para o descarte de meios decultura e materiais descartveis contaminados de forma a evitar a contaminao do ambiente ede outros materiais?

  • 9.3.26 NSo realizado testes deendotoxina (LAL) ou em animais nos produtos apirognicos?

    9.3.26.1 INF Qual a metodologia utilizada?______9.3.26.2 N O mtodo est validado?

    9.3.27 N

    O Plano Mestre de Validaoinclui a validao dos ensaiosmicrobiolgicos e biolgicosutilizados?

    9.3.28 N

    Existe protocolo geral aprovadoe protocolo individual para cada mtodo que est sendovalidado de acordo com ocronograma, considerando osparmetros a serem testados.caractersticas e nmero detestes a serem realizados,avaliao estatstica dosresultados?

    9.4. Controle de qualidade biolgicoN Qualif. Itens SIM NO N/A

    9.4.1 NExiste rea separada das demaisdependncias para a realizao de testes biolgicos em animais?

    9.4.2 N O laboratrio encontra-se em condies satisfatrias de limpeza?

    9.4.3 INF Qual a procedncia dosanimais?______________________________

    9.4.4 N O fornecedor de animais qualificado?9.4.5 N Existe local de quarentena?

    9.4.6 N So realizados controles para liberaodos animais da quarentena?9.4.6.1 N Existem registros?

    9.4.7 INF Quais so os testes biolgicos realizados;_______________________

    9.4.8 INF So realizados testes de pirognio in vivo?

    9.4.8.1 N A leitura da temperatura dos coelhos em teste realizada de forma automtica?9.4.8.2 INF So utilizadas sondas retais?9.4.8.3 N As sondas so calibradas? 9.4.8.3.1 N Existem registros?

    9.4.9 N Os animais em testes esto identificados?9.4.9.1 INF Como?__________________________________________________9.4.9.2 N Existem registros?

    9.4.10 INF Qual o destino dos animaisdescart_______________________________

    9.4.10.1 N Existem registros?

    9.4.11 N So realizados testes de toxicidade em recipientes plsticos para SPGV?10. GARANTIA DA QUALIDADE

    N Qualif. Itens SIM NO N/A

  • 10.1 I Existe na empresa um sistema deGarantia da Qualidade?

    10.2 N Este programa divulgado a todos os funcionrios?

    10.3 NAs responsabilidades pela gesto daGarantia da Qualidade esto claramente definidas?

    10.4 NExistem procedimentos para adivulgao do cumprimento das BoasPrticas de Fabricao?

    10.4.1 N Esses procedimentos so cumpridos?

    10.5 N Existe planejamento e cronograma de treinamento de pessoal?

    10.5.1 N Existem registros dos treinamentos decada funcionrio?

    10.6 N

    Os funcionrios so treinados eorientados de modo a garantir a correta e completa execuo dos processos eprocedimentos definidos?

    10.7 N

    A introduo de novos conhecimentosnos processos, ou melhorias, somente implementada aps completa avaliaoe aprovao pela Garantia daQualidade?

    10.8 ISo realizadas auto-inspees com afinalidade de verificar o cumprimentodas Boas Prticas de Fabricao?

    10.8.1 INF Qual a freqncia das auto-inspees? ______________________10.8.2 N Existem registros?

    10.9 N Existe um sistema formal para ainvestigao de desvios de qualidade?

    10.9.1 N

    Existem procedimentos escritos para aadoo de medidas corretivas e/oupreventivas aps a identificao dascausas de desvios de qualidade?

    10.10 Existe um programa de estudo de estabilidade para:10.10.1 N Produtos a serem registrados?10.10.2 N Produtos comercializados?

    10.10.3 N Mudana de material de embalagemprimrio?

    10.11 N

    Os estudos de estabilidade de longadurao so realizados de acordo com as condies estabelecidas para ZonaIV, segundo legislao vigente?

    10.12 N

    Caso a empresa importe produtos agranel, existem estudos que comprovem a estabilidade e o tempo dearmazenamento nas embalagensutilizadas?

    10.13 No caso de produtos importados o estudo de estabilidade para Zona IV conduzido:10.13.1 INF No local de fabricao?10.13.2 INF No Brasil?10.13.3 N Foram apresentados resultados?10.14 Existe cmara climatizada para:

  • 10.14.1 INF Estudos acelerados?

    10.14.2 INF Estudos de longa durao para Zona IV?

    10.14.3 NAs cmaras climatizadas possuem um sistema de registro de suas condies operacionais?

    10.15 INFExiste um sistema de acompanhamento que permite verificar se esto sendocumpridas as condies de armazenamento, e se oproduto mantm sua qualidade duranteseu prazo de validade?

    10.15.1 N Existem registros?10.16 Existe um Plano Mestre de Validao contendo no mnimo:10.16.1 N Poltica de validao da empresa?10.16.2 N Descrio de instalaes e processos?

    10.16.3 N Planejamento e cronograma das atividades?10.16.4 N Responsabilidades?

    10.16.5 NDescrio de equipamentos, instrumentos, processos e sistemas a serem validados?

    10.16.6 N Motivo para a incluso ou excluso dedeterminada validao?

    10.16.7 N Sistema de rastreabilidade para documentos?

    10.16.8 N Freqncia das revalidaes peridicas com base no risco do processo?

    10.16.9 N Referncia cruzada a outros documentos?10.16.10 N Requisitos especficos de treinamento?10.17 O Plano Mestre de Validao inclui tambm:

    10.17.1 N Validao de Limpeza de Equipamentos?

    10.17.2 N Validao de Mtodos Analticos?10.17.3 N Limpeza de rea?10.17.4 N Sanitizao, quando aplicvel?

    10.18 N

    So realizadas revalidaes quando so introduzidas mudanas que possamafetar a qualidade ou a reprodutibilidade de um processo ou de um mtodo analtico de controle?

    10.19 INF Existe na empresa um laboratrio dedesenvolvimento farmacotcnico?

    10.19.1 N

    Os produtos farmacuticos soprojetados e desenvolvidos de acordocom os requisitos das Boas Prticas de Fabricao?

    10.20 O setor da Garantia da Qualidade responsvel:

    10.20.1 NPela aprovao de todos Procedimentos Operacionais Padro (POPs) daempresa?

    10.20.2 N Pela guarda dos POPs originais?10.20.3 N Pela distribuio dos POPs ?

  • 10.20.4 N Pelo controle da distribuio dos POPs?

    10.20.5 I Pela avaliao da documentao dos lotes produzidos?

    10.20.6 N Pela guarda da documentao dos lotes produzidos?

    10.21 I

    A documentao de cada lote produzido permite o rastreamento dos materiais eequipamentos utilizados, dosprocedimentos, e dos controles dequalidade realizados?

    10.21.1 INF Qual o tempo estabelecido para sua guarda?________________________________________________________