RESISTANCES AUX ANTIBIOTIQUES - amis-des amis-des- ?· Hémi-synthèse Synthèse * Pour 15 000 molécules…

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    15-Sep-2018

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<ul><li><p>ETAT DES LIEUXETAT DES LIEUX </p><p>ET PERSPECTIVESET PERSPECTIVES </p><p>RESISTANCES RESISTANCES AUX AUX </p><p>ANTIBIOTIQUESANTIBIOTIQUES </p><p>1 </p><p>A. A. MarmonierMarmonier </p></li><li><p>PREAMBULEPREAMBULE </p><p>LA DECOUVERTE ET LLA DECOUVERTE ET L USAGE DES USAGE DES ANTIBIOTIQUES ONT REVOLUTIONNE ANTIBIOTIQUES ONT REVOLUTIONNE LIMPACT DES MALADIES INFECTIEUSES EN LIMPACT DES MALADIES INFECTIEUSES EN TERME DE MORBIDITE ET DE MORTALITE TERME DE MORBIDITE ET DE MORTALITE POUR LESPECE HUMAINE;POUR LESPECE HUMAINE; </p><p>RAISON DE PLUS POUR FAIRE EN SORTE DE RAISON DE PLUS POUR FAIRE EN SORTE DE PERENNISER AU MIEUX LEUR ACTION PERENNISER AU MIEUX LEUR ACTION BENEFIQUE.BENEFIQUE. </p><p>Lexpos propos se veut de bonne vulgarisation scientifique Lexpos propos se veut de bonne vulgarisation scientifique comme par exemple un article du journal comme par exemple un article du journal la Recherchela Recherche ;; Il fait appel certaines notions Il fait appel certaines notions de de base de biologie. Nhsitez base de biologie. Nhsitez pas poser des questions si vous avez des problmes de pas poser des questions si vous avez des problmes de comprhension. comprhension. </p><p>2 </p></li><li><p>PLAN DE LEXPOSEPLAN DE LEXPOSE </p><p>1.1. INTRODUCTION, ETAT DES INTRODUCTION, ETAT DES LIEUXLIEUX </p><p>2.2. ORIGINE, CLASSIFICATION ET MODE ORIGINE, CLASSIFICATION ET MODE DACTION DES ANTIBIOTIQUESDACTION DES ANTIBIOTIQUES </p><p>3.3. METHODE DETUDE DE LA METHODE DETUDE DE LA SENSIBILITE AUX ANTIBIOTIQUESSENSIBILITE AUX ANTIBIOTIQUES </p><p>4.4. RESISTANCE NATURELLE ET ACQUISERESISTANCE NATURELLE ET ACQUISE 5.5. EPIDEMIOLOGIE DE LA RESISTANCEEPIDEMIOLOGIE DE LA RESISTANCE 6.6. PERSPECTIVES ET CONCLUSIONPERSPECTIVES ET CONCLUSION </p><p>3 </p></li><li><p>Quand la Quand la rsistance rsistance bactrienne bactrienne aux aux antibiotiques antibiotiques fait la une fait la une des mdiasdes mdias </p></li><li><p>LE MONDE LE MONDE SCIENTIFIQUE ET SCIENTIFIQUE ET PHARMACEUTIQUE EST PHARMACEUTIQUE EST CONSCIENT DU CONSCIENT DU PROBLEMEPROBLEME </p><p>5 </p></li><li><p>EVOLUTION DE LA RESISTANCE DE EVOLUTION DE LA RESISTANCE DE Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniae A LA A LA </p><p>PENICILLINE G PENICILLINE G </p><p>Source : C. N. R. du PNEUMOCOQUE Source : C. N. R. du PNEUMOCOQUE [ plus de 28 000 souches tudies][ plus de 28 000 souches tudies] </p><p>0,5 1,13,8</p><p>12</p><p>20</p><p>25</p><p>3236</p><p>42</p><p>48</p><p>0</p><p>10</p><p>20</p><p>30</p><p>40</p><p>50</p><p>84 86 87 90 92 93 94 95 96 97</p><p>% de souches avec une CMI &gt; 0,125 mg/L</p></li><li><p>Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniae </p><p>7 </p></li><li><p> APPARITION DE LA RESISTANCEAPPARITION DE LA RESISTANCE </p><p> MONDIALISATION DU PHENOMENEMONDIALISATION DU PHENOMENE </p><p>8 </p></li><li><p>PLAN DE LEXPOSEPLAN DE LEXPOSE </p><p>1.1. INTRODUCTION, ETAT DES LIEUXINTRODUCTION, ETAT DES LIEUX </p><p>2.2. ORIGINE, CLASSIFICATION ET ORIGINE, CLASSIFICATION ET MODE DACTION DES MODE DACTION DES ANTIBIOTIQUESANTIBIOTIQUES </p><p>3.3. METHODE DETUDE DE LA METHODE DETUDE DE LA SENSIBILITE AUX ANTIBIOTIQUESSENSIBILITE AUX ANTIBIOTIQUES </p><p>4.4. RESISTANCE NATURELLE ET ACQUISERESISTANCE NATURELLE ET ACQUISE 5.5. EPIDEMIOLOGIE DE LA RESISTANCEEPIDEMIOLOGIE DE LA RESISTANCE 6.6. PERSPECTIVES ET CONCLUSIONPERSPECTIVES ET CONCLUSION </p><p>9 </p></li><li><p>EXPERIENCE PRINCEPSEXPERIENCE PRINCEPS </p><p>1928 : dcouverte 1928 : dcouverte fortuite par fortuite par Alexander Alexander Flemming de Flemming de lactivit lactivit antibactrienne antibactrienne sur sur S. aureusS. aureus dun dun composant de composant de Penicillium Penicillium notatumnotatum </p><p>10 </p></li><li><p>REHABILITATION DUN REHABILITATION DUN PRECURSEUR IGNOREPRECURSEUR IGNORE </p><p>En 1898 Ernest Duchesne : 1874En 1898 Ernest Duchesne : 1874--1912 avait dcrit 1912 avait dcrit la concurrence la concurrence vitalevitale sans pouvoir aller au bout sans pouvoir aller au bout de la dmarchede la dmarche Il tudie dans sa thse l'interaction entre Il tudie dans sa thse l'interaction entre Escherichia coliEscherichia coli et et Penicillium Penicillium glaucumglaucum, , prouvant que ce dernier peut liminer prouvant que ce dernier peut liminer compltement la premire dans une culture compltement la premire dans une culture contenant ces deux seuls organismes. Il contenant ces deux seuls organismes. Il prouve galement qu'un animal inocul avec prouve galement qu'un animal inocul avec une dose mortelle de bacilles de la une dose mortelle de bacilles de la typhodetyphode est exempt de maladie s'il a t est exempt de maladie s'il a t pralablement inocul avec le Penicillium pralablement inocul avec le Penicillium glaucumglaucum.. </p><p>11 </p><p>http://fr.wikipedia.org/wiki/Escherichia_colihttp://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Penicillium_glaucum&amp;action=edit&amp;redlink=1http://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Penicillium_glaucum&amp;action=edit&amp;redlink=1http://fr.wikipedia.org/wiki/Typho%C3%AFde</p></li><li><p>ORIGINE DES ANTIBIOTIQUESORIGINE DES ANTIBIOTIQUES </p><p>ORGANISMESORGANISMES </p><p>PRODUCTEURSPRODUCTEURS </p><p>ChampignonsChampignons Penicillium </p><p>BactriesBactries Streptomyces, Bacillus </p><p>Synthse pure (Synthse pure (sulfsulf., trim., Q)., trim., Q) </p><p>PREPARATIONPREPARATION </p><p>CHIMIQUECHIMIQUE </p><p>Purification Purification d'extraitsd'extraits </p><p>HmiHmi--synthsesynthse </p><p>SynthseSynthse </p><p>* Pour 15 000 molcules tudies, 150 antibiotiques "utilisables"* Pour 15 000 molcules tudies, 150 antibiotiques "utilisables" </p><p>12 </p></li><li><p>CLASSIFICATION DES ANTIBIOTIQUES CLASSIFICATION DES ANTIBIOTIQUES II </p><p>CLASSES /S CLASSES DCI </p><p>B-Lactamines Pnicillines G, A, M </p><p>Cphalosporines </p><p>(CI, II, IIIG) </p><p>Monobactam </p><p>Pnms </p><p>Pni. G, Amoxi., Carboxipni., Urdopni. </p><p>Oxacilline </p><p>Cfalotine, Cfuroxime, Cftriaxone, </p><p>Cftazidime, Cefsulodine, Cfpime </p><p>Aztronam </p><p>Imipnme, Mropnme, Ertapneme </p><p>Aminosides Gentamycine., Tobra., Ntil., Amikacine </p><p>Ttracyclines Doxycycline., Minocycline, Tigcycline </p><p>Phnicols Tiamphnicol </p><p>MLSK Macrolides Lincosamides </p><p>Synergistines </p><p>Ktolides </p><p>Erythro., Clarithromyc. </p><p>Lincomicine, Clindamicine </p><p>Pristinamycine, Dalfopristine-Quinupristine* </p><p>Tlithromycine </p><p>Glycopeptides Vancomycine, Ticoplanine, Daptomycine </p><p>Polymyxines Colistine </p><p>13 </p></li><li><p>CLASSIFICATION DES ANTIBIOTIQUES CLASSIFICATION DES ANTIBIOTIQUES IIII </p><p>CLASSES /S CLASSES DCI </p><p>Sulfamides + </p><p>Trimthoprime </p><p> Sulfamthoxazole-Trimthoprime </p><p>Imidazols Mtronidazole, Ornidazole </p><p>Quinolones </p><p>Et F.Q. </p><p>Urinaires </p><p>Loco-rgionale </p><p>Systmiques </p><p>Acide nalidixique, Acide pipmidique, </p><p>Norfloxacine </p><p>Ofloxacine, Ciprofloxacine </p><p>Lvofloxacine, Moxifloxacine </p><p>Antituberculeux Ansamycines Rifampicine Isoniazide </p><p>Ethambuthol </p><p>Divers Acide fusidique Fosfomycine </p><p>Oxazolidinones Linzolide 1987 =&gt; 2005 </p><p>Lipopeptides Daptomycine 1984 =&gt; 2006 </p><p>14 </p></li><li><p>HISTORIQUE DE LA HISTORIQUE DE LA DECOUVERTE DECOUVERTE </p><p>DES ANTIBIOTIQUESDES ANTIBIOTIQUES Chloramphnicol </p><p>Ttracycline </p><p>Kanamycine </p><p>Rifamycines </p><p>Pnmes Mupi-</p><p>rocine </p><p>Sulfamides* </p><p>Pnicilline** </p><p>Erythromycine </p><p>Isoniazide </p><p>Ac. Nal. F.Q. </p><p>Colistine Cphalosporine </p><p>Fucidine </p><p> CIIIG </p><p>Inhibiteurs </p><p>Streptomycine </p><p>Furanes </p><p>Virginiamycine </p><p>Vancomycine </p><p>Gentamicine </p><p>Oxazolidinones </p><p> Ampicilline Amikacine </p><p>Lipopeptides </p><p>1940-45 </p><p>45-50 </p><p>50-55 </p><p>55-60 </p><p>60-70 </p><p>70-80 </p><p>&gt;80 </p><p>15 </p></li><li><p>STRUCTURE DE LA PAROI STRUCTURE DE LA PAROI BACTERIENNEBACTERIENNE </p><p>GRAM +GRAM + GRAM GRAM -- </p><p>16 </p></li><li><p>MODE D'ACTION DES MODE D'ACTION DES ANTIBIOTIQUESANTIBIOTIQUES </p><p>Ribosome </p><p>Paroi </p><p>ADN </p><p>Gyrase </p><p>Traduction de l'ARNm </p><p>Aminosides, Cyclines </p><p>MLS, Chloramphnicol </p><p>ac. fusidique </p><p>Synthse </p><p>peptidogly. </p><p>b-lactamines </p><p>Glycopeptides </p><p>Fosfomycines </p><p>Bacitracine </p><p>Rplication de l'ADN </p><p>Quinolones </p><p>Transcription </p><p> de l'ADN </p><p>Rifamycines </p><p>Biosynthse </p><p>mtab. </p><p>Sulfamides </p><p>Trimthoprime </p><p>folates </p><p>17 </p></li><li><p>PLAN DE LEXPOSEPLAN DE LEXPOSE </p><p>1.1. INTRODUCTION, ETAT DES LIEUXINTRODUCTION, ETAT DES LIEUX 2.2. ORIGINE, CLASSIFICATION ET MODE ORIGINE, CLASSIFICATION ET MODE </p><p>DACTION DES ANTIBIOTIQUESDACTION DES ANTIBIOTIQUES </p><p>3.3. METHODE DETUDE DE LA METHODE DETUDE DE LA SENSIBILITE AUX SENSIBILITE AUX ANTIBIOTIQUESANTIBIOTIQUES </p><p>4.4. RESISTANCE NATURELLE ET ACQUISERESISTANCE NATURELLE ET ACQUISE 5.5. EPIDEMIOLOGIE DE LA RESISTANCEEPIDEMIOLOGIE DE LA RESISTANCE 6.6. PERSPECTIVES ETCONCLUSIONPERSPECTIVES ETCONCLUSION </p><p>18 </p></li><li><p>A. MARMONIER 19 </p><p>TECHNIQUES D'ETUDE DES ATBTECHNIQUES D'ETUDE DES ATB Etudes en point limite : dtermination de la CMI Etudes en point limite : dtermination de la CMI calcul de la CMBcalcul de la CMB </p><p> T</p><p> 0 0,125 0,250 0,5 1 2 4 8 g/ml4</p><p>5x102</p><p>50 1 0</p><p>SURVIVANTS</p><p>C M I</p><p>INOCULUM STANDARD</p><p>5X105 CFU/MLCMB 50 / 5X105 =</p><p>0,01 %</p><p>GAMME ANTIBIOTIQUE</p></li><li><p>A. MARMONIER 20 </p><p>TECHNIQUES D'ETUDE DES ATBTECHNIQUES D'ETUDE DES ATB Aspects thoriques de la diffusion en Aspects thoriques de la diffusion en gloseglose </p><p>20 2H</p><p>10 8H</p><p>16H</p><p>0</p><p>3 5 10 15 20</p><p>(C) d'ATB en </p><p>DISTANCE / AU BORD DU DISQUE </p><p>en mm</p><p>DISQUE DE PENI. 5 UI</p><p>GELOSE M.H.</p><p>temps coul depuis le dpt du </p><p>C CX</p><p>La source max </p><p>initiale d'ATB a une C d'environ </p><p>50 UI/ml </p><p>X2 = 4DT(LogC - LogC)</p></li><li><p>21 CLIN_CHSS 21 </p></li><li><p>A. MARMONIER 22 </p><p>METHODE DES DISQUES:METHODE DES DISQUES: Courbe de concordance, valeurs critiques, Courbe de concordance, valeurs critiques, interprtationinterprtation </p><p>DIAM. D'INHIB.40</p><p>Y (d) = - KLog C.M.I. + Y</p><p>30</p><p>20</p><p>10</p><p>C.M.I. en g/ml1 2 4 8 16 32</p><p> 17</p><p> 35 S </p><p>s I</p><p> R</p><p> D</p><p> d</p><p> c C</p></li><li><p>23 </p><p>DIFFUSION DIFFUSION EN GELOSE :EN GELOSE : Mthode des Mthode des disquesdisques ATBG deATBG de P. P. aeruginosaaeruginosa </p></li><li><p>A. MARMONIER 24 </p><p>AUTOMATES AUTOMATES DANTIBIOGRAMMESDANTIBIOGRAMMES </p><p>WALK AWAYWALK AWAY VITEKVITEK </p></li><li><p>PLAN DE LEXPOSEPLAN DE LEXPOSE </p><p>1.1. INTRODUCTION, ETAT DES LIEUXINTRODUCTION, ETAT DES LIEUX 2.2. ORIGINE, CLASSIFICATION ET MODE ORIGINE, CLASSIFICATION ET MODE </p><p>DACTION DES ANTIBIOTIQUESDACTION DES ANTIBIOTIQUES 3.3. METHODE DETUDE DE LA SENSIBILITE METHODE DETUDE DE LA SENSIBILITE </p><p>AUX ANTIBIOTIQUESAUX ANTIBIOTIQUES </p><p>4.4. RESISTANCE NATURELLE ET RESISTANCE NATURELLE ET ACQUISEACQUISE </p><p>5.5. EPIDEMIOLOGIE DE LA RESISTANCEEPIDEMIOLOGIE DE LA RESISTANCE 6.6. PERSPECTIVES ET CONCLUSIONPERSPECTIVES ET CONCLUSION </p><p>25 </p></li><li><p>RESISTANCE NATURELLE OU RESISTANCE NATURELLE OU ACQUISEACQUISE </p><p> RESISTANCE NATURELLERESISTANCE NATURELLE Dfinit le Dfinit le spectre antibactrienspectre antibactrien d'un antibiotique d'un antibiotique </p><p>prcis lors des premires phases de son tude;prcis lors des premires phases de son tude; </p><p> Est souvent lie des phnomnes d'impermabilit Est souvent lie des phnomnes d'impermabilit ((P. mirabilis P. mirabilis et Ttracyclines) ou d'absence du site et Ttracyclines) ou d'absence du site cible (B. lactamines et Mycoplasmes).cible (B. lactamines et Mycoplasmes). </p><p> RESISTANCE ACQUISERESISTANCE ACQUISE Apparat secondairement dans "la vie" de l'antibiotique Apparat secondairement dans "la vie" de l'antibiotique </p><p>aprs quelques annes d'utilisation d'autant plus aprs quelques annes d'utilisation d'autant plus facilement que le traitement est mal conduit (posologie facilement que le traitement est mal conduit (posologie insuffisante, compliance mdiocre).insuffisante, compliance mdiocre). </p><p>26 </p></li><li><p>DISSEMINATION DE LA DISSEMINATION DE LA RESISTANCERESISTANCE </p><p>VERTICALEVERTICALE : transmissiontransmission d'une bactrie mre d'une bactrie mre sa descendance sa descendance </p><p>Mutation Mutation (clonale) (clonale) gnralementgnralement 1 seul ATB 1 seul ATB touchtouch </p><p>HORIZONTALEHORIZONTALE : : transmissiontransmission d'une bactrie d'une bactrie une autre de la mme espce, genre, famille voire une autre de la mme espce, genre, famille voire htrogramiquehtrogramique plusieurs ATB plusieurs ATB inactivsinactivs simultanment simultanment </p><p>Transformation Transformation ((StreptococcusStreptococcus)) </p><p>Transduction Transduction phagiquephagique ((StaphylococcusStaphylococcus)) </p><p>Conjugaison Conjugaison (Entrobactries)(Entrobactries) </p><p> 27 </p></li><li><p>28 </p></li><li><p>SUPPORT GENETIQUE de la SUPPORT GENETIQUE de la RESISTANCERESISTANCE </p><p>1) PLASMIDES1) PLASMIDES lments d'ADN extralments d'ADN extra--chromosomiques chromosomiques </p><p>capables de rplication indpendantecapables de rplication indpendante </p><p>2) TRANSPOSONS : 2) TRANSPOSONS : TnTn ........ lments mobiles d'ADN ["gnes sauteurs"] lments mobiles d'ADN ["gnes sauteurs"] </p><p>capables de se transfrer entre un capables de se transfrer entre un chromosome et un plasmide ou encore entre chromosome et un plasmide ou encore entre deux plasmidesdeux plasmides </p><p>3) INTEGRONS3) INTEGRONS regroupement de plusieurs gnes de rsistance regroupement de plusieurs gnes de rsistance </p><p>avec des avec des cassettescassettes possdant leur possdant leur extrmit 3'une squence palindromique et extrmit 3'une squence palindromique et codant pour une codant pour une intgraseintgrase </p><p>29 </p></li><li><p>30 CLIN_CHSS 30 </p><p>Mcanismes de rsistance Mcanismes de rsistance acquiseacquise </p><p>rsistantesrsistantes </p><p>BactrieBactrie </p><p>BactrieBactrie sensiblesensible </p><p>Efflux Efflux actifactif </p><p>ImpermaImperma--bilisationbilisation </p><p>Cible Cible alternative alternative ou ou multipliemultiplie </p><p>ModificaModifica--tion de la tion de la ciblecible </p><p>InactivaInactiva--tion de tion de lATB (BiolATB (Bio--transformatransformation)tion) </p><p>Action sur Action sur la cible = la cible = inactivation inactivation ou ou destructiondestruction </p><p>EliminationElimination ContourContour--nementnement </p><p>vitementvitement AttaqueAttaque PassivitPassivit </p><p>rsistancersistance </p><p>dede StratgieStratgie Souche Souche sauvagesauvage </p></li><li><p>MECANISMES DE MECANISMES DE RESISTANCERESISTANCE </p><p> IMPERMEABILITEIMPERMEABILITE </p><p> INACTIVATION ENZYMATIQUEINACTIVATION ENZYMATIQUE </p><p> MODIFICATION DU SITE CIBLEMODIFICATION DU SITE CIBLE </p><p> EFFLUX ACTIFEFFLUX ACTIF </p><p>31 </p></li><li><p>RESISTANCES COMMUNES PAR RESISTANCES COMMUNES PAR CLASSESCLASSES </p><p>CLASSES EXEMPLES MECANISMES </p><p>B-Lactamines Pni., Ampi., CI,II,IIIG Carbapnem </p><p>B-Lactamases, altration des PLP, </p><p>Efflux, Impermabilit </p><p>Aminosides Genta., Tobra., Ntil., Amikacine </p><p>Inactivation par : acylation, </p><p>adnylation, phosphorylation </p><p>Ttracyclines Doxy., Minocycline Efflux, protection ribosomale </p><p>Phnicols Tiamphnicol modification par acylation </p><p>Macrolides Erythro., Clarithromyc. mthylation de LARN 23S modif. dihydroptroate synthtase </p><p>Glycopeptides Vancomycine, Ticopla. altration du ste de liaison </p><p>Trimthoprime Trimthoprime modif. dihydrofolate rductase </p><p>Ansamycine Rifampicine altration de lARN polymrase </p><p>F.Quinolones Oflox., Ciprofloxacine mutation de la cible(GyrA, TopoIV, Par), Efflux </p><p>Isoniazides Isoniazide inactivation (kat), altration (inhA) </p><p>Azols Ktoco., Fluconazole Efflux, Altration de lanostrol dmthylase </p><p> 32 </p></li><li><p>HISTORIQUE DES btaHISTORIQUE DES bta--LACTAMASES DES BGNLACTAMASES DES BGN </p><p>Carbapnmases</p><p>Cphalosporinases</p><p>plasmidiques(K.pn., E.co., Sal)</p><p>TRI / IRT(K.pn., E.co..)</p><p>BLSE(K.pn., E.co., K.ox.)</p><p>Cphalosporinase</p><p>hyperproduite(Ent., Cit., Ser., Ps.)</p><p>Pnicillinases plasmidiques(Neis., Hae., Entrobac., Pse.)</p><p>Cphalosporinase</p><p>inductible (Ent., Cit., Ser., Ps.)</p><p>44 - 55 55 -65 65 - 80 80 - 90 &gt; 90</p><p>INACTIVATION ENZYMATIQUEINACTIVATION ENZYMATIQUE [SERINE HYDROLASE 260 270 a.a.][SERINE HYDROLASE 260 270 a.a.] </p><p>33 </p></li><li><p>RESISTANCE AUX B RESISTANCE AUX B -- Lactamines [BGN]Lactamines [BGN] </p><p>milieu ext.</p><p>membrane</p><p>externe</p><p>peptidoglycane</p><p>espace</p><p>p...</p></li></ul>