Resumen activación NK y CTL

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    26-Nov-2015

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<ul><li><p>Activacin y Mecanismos efectores de NK y CTL</p><p>Csar Caraballo C.</p><p> RESUMEN.</p></li><li><p>Resumen de Inmunologa de Abbas e Inmunologa de Kuby</p></li><li><p>Reconocimiento de clulas infectadas o sometidas a estrsLas clulas NK distinguen entre clulas sanas y clulas infectadas o estresadas y, para limitar su accin asesina al segundo grupo y su activacin depende del rompimiento del balance entre seales inhibitorias y activadoras. </p><p>En general, los receptores inhibitorios reconocen a las clulas sanas mientras que los receptores activadores reconocen a las clulas daadas o infectadas. La mayora de las NK tienen receptores inhibitorios que reconocen las molculas de HLA de clase I que son expresadas de forma constitutiva por casi todas las clulas nucleadas del cuerpo. Debido a que algunas infecciones virales provocan que la clula hospedera disminuya su expresin de HLA de clase I, la clula NK tambin ve disminuidas sus seales inhibitorias. Simultneamente, la NK puede recibir seales activadores de la misma clula infectada y, como resultado, se activa secretando citoquinas y otras protenas que tienen como objetivo eliminar a la clula blanco.</p><p>Los receptores inhibitorios comparten una estructura citoplasmtica que se denomina ITIMs, la cual tiene residos de tirosina que se fosforilan ante la unin con su ligando. Esto provoca que se reculten y activen fosfatasas que remueven fosfatos de muchas protenas de la cascada de sealizacin de los receptores activadores. El efecto neto es el bloqueo de las seales activadoras. El principal </p><p>Seccin 1</p><p>INTRODUCCIN</p><p>Las clulas NK (natural killers) son linfocitos diferentes a los T y a los B que desempean un papel importante en la respuesta inmune innata, principalmente contra virus y bacterias intracelulares.</p><p>Constituyen del 5% al 10% de las clulas mononucleares en sangre y bazo y reciben su nombre debido a que no necesitan expansin clonal ni diferenciacin para realizar su papel de asesina.</p><p>Utilizan receptores germinales codificados en el DNA y pueden ser identificados por la expresin de CD56 y la ausencia de CD3 (CD56+/CD3-). Debido a esto, las clulas NK no generan memoria inmunitaria.</p><p>Activacin de Clulas NK</p><p>2</p></li><li><p>grupo de receptores inhibitorios son los KIR, que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas y se nen a una gran variedad de HLA de clase I. De segunda importancia, las NK cuentan con receptores que pertenecen a la familia de las Lectinas Tipo C. Un ejemplo de este ltimo tipo de receptores inhibitorios es el heterodmero CD94/NKG2A que reconoce a HLA-E, miembro de las molculas HLA de clase I.</p><p>Las clulas que han sido sometidas a estrs o que estn infectadas expresan ligandos para los receptores activadores de las NK. La mayora de estos receptores tienen regiones citoplasmticas idnticas llamadas ITAM que, al unirse el ligando, son fosforiladas por kinasas citoplasmticas y stas a su vez fosforilan otras kinasas que agregan fosfatos a otras protenas que culminan activando a la NK. Al igual que los inhibitorios, los receptores activadores pertenecen a KIR o a las Lectinas tipo C. Un ejemplo de stas ltimas es el NKG2D que se une a molculas similares a HLA de clase I llamadas MIC-A y MIC-B que slo estn presentes en clulas infectadas por virus o sometidas a estrs. Otro receptor activador importante es el CD16 (FcRIIIa) que se une a la Fc de las IgG1 e IgG3 por lo que las NK pueden realizar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).</p><p>Las seales inhibitorias siempre predominan sobre las activadoras, por lo que una seal proveniente de CD94/NKG2A puede inhibir la muerte de la clula blanco y, adems, inhibir la proliferacin de la NK y su produccin de citoquinas como IFN- y TNF-. No obstante, si las inhibitorias estn disminiudas, las seales activadores las pueden sobrepasar y activar a la NK.</p><p>Estructura de los principales receptores inhibidores y activadores de las clulas NK. </p><p>3</p></li><li><p>Funciones efectoras de los linfocitos NKLas funciones efectoras de las NK activadas son destruir a las clulas infectadas y activar a los macrfagos para que destruyan los microbios fagocitados. La destruccin celular se da por citotoxicidad celular y su mecanismo es el mismo de los linfocitos T CD8+, el cual se explicar en la siguiente seccin pero consiste, a grandes rasgos, en la secrecin de granzimas y perforinas que inducen la apoptsis de la clula blanco o por la expresin de FasL.</p><p>El IFN- producido por las NK activa a los macrfagos incrementando su capacidad de matar microorganismos fagocitados. En los ganglios linfticos, sta molcula tambin puede polarizar la respuesta inmune hacia Th1. Estas capacidades permiten a las NK controlar las infecciones intracelulares hasta que se monte una adecuada respuesta mediada por T CD8+ que erradique la infeccin, proceso que tarda alrededor de una semana.</p><p>Cabe resaltar que cada clula NK humana expresan un receptor CD94/NKG2 y hasta seis receptores KIR diferentes, por lo pueden identificar diferentes molculas de HLA clase I y as consituir un estricto salvaguarda para las clulas sanas del cuerpo.</p><p>Interacciones de las seales activadoras versus las inhibitorias en las que A) La inhibitoria bloquea a la activadora; B) La ausencia de inhibitoria permite la sealizacin activadora; y C) La presencia de mltiples seales activadoras acompaadas de una dbil seal inhibitoria conduce a la activacin de la NK.</p><p>4</p></li><li><p>Reconocimiento de antgeno y activacin del CTLEl linfocito T citotxico (CTL) virgen requiere que la clula dendrtica (DC) le presente, adems del pptido unido a molculas de HLA clase I, molculas coestimuladoras y citoquinas para activarse. No obstante, se cree que inicialmente la DC necesita una autorizacin por parte de una Th1 antes de poder activar al CTL virgen. Este proceso de autorizacin sera mediante la presentacin antignica en molculas HLA de clase II y coestimuladores como CD80/86 aunque tambin puede ocurrir mediante la activacin de TLRs. Una vez ha sido autorizada, la DC puede interactuar con la CTL virgen y activarla mediante la expresin tanto de molculas HLA de clase I como coestimuladores. Slo cuando es activado, el CTL empieza a expresar IL-2 y su receptor, favoreciendo su expansin clonal y diferenciacin en CTL efectores. Sin embargo se cree que para la expansin clonal es ms importante la IL-2 producida por el linfocito Th1 que la del propio CTL, con excepcin de los CTL de memoria que, al poseer un umbral de activacin ms bajo, les basta con su propia produccin de IL-2 para proliferar. </p><p>Al ser activada, el CTL se convierte en efector al expresar la maquinaria citotxica que consiste en grnulos citoplasmticos </p><p>que contienen protenas como granzimas y perforinas. Tambin los CTL efectores producen IFN-, activando a los macrfagos.</p><p>Papel de los linfocitos Th1 en la autorizacin de la APC para la activacin del T CD8+ virgen. Este proceso puede ser A) simultneo o B) anterior al contacto de la APC con el CTL virgen.</p><p>Para el reconocimiento antignico en los tejidos, la clula blanco debe expresar molculas HLA de clase I como ligando del TCR </p><p>Seccin 2</p><p>Activacin y mecanismos efectores de Linfocitos T Citotxicos</p><p>5</p></li><li><p>y del correceptor CD8. Tambin debe expresar ICAM-1 como principal ligando de LFA-1 presente en el CTL, unin necesaria para formar la sinapsis inmunolgica necesaria para la actividad citotxica altamente especfica contra la clula blanco. En este punto, el CTL no requiere de la presencia de citoquinas o coestimuladores para desarrollar su funcin citotxica.</p><p>Mecanismos efectores de los CTLLos CTLs efectores dirigen su accin citotxica nicamente contra las clulas que expresan en molculas HLA de clase I el mismo pptido que le fue presentado cuando era un CTL virgen en los ganglio linfticos. Las clulas adyacentes y el mismo CTL quedan intactos luego de su accin. Esta alta especificidad es el resultado de la formacin de la sinapsis inmunolgica que consiste en la unin de la CTL a la clula blanca formando un anillo en la zona de contacto. Este anillo tiene en su periferia la unin LFA1/ICAM-1 y en el centro la unin entre TCR y CD8 con la molcula HLA de clase 1. Adems del TCR, el CTL cuenta con algunos receptores presentes en las NK como los KIR y el NKG2D que reconoce MIC-A y MIC-B expresados en clulas cancergenas o infectadas.</p><p>Luego de reconocer el antgeno, el CTL da un golpe letal a la clula blanco que morir por apoptosis en las horas siguientes. Este golpe es causado por la fusin de los grnulos citoplasmticas del CTL con su membrana celular en la regin </p><p>que est en contacto con la clula blanco. Esto resulta en la exocitosis de granzimas A, B y C (proteasas de serina) y perforinas (agresores de membrana similares a C9 del </p><p>6</p></li><li><p>complemento). Las perforinas pueden polimerizarse en la membrana de la clula blanco y formar poros por los que entran las granzimas. Sin embargo, se cree que el mecanismo principal resulta de la internalizacin endosomal de las perforinas y las granzimas mediante endocitosis mediada por receptor de 6-manosa de fosfato que se une a la granzima B. En los endosomas las porinas crean poros y las granzimas se liberan en el citoplasma donde actan sobre ciertas protenas, incluyendo las caspas. De esta forma la clula blanco entra en apoptosis y muere unas horas despus del golpe letal por parte de la CTL. La CTL expresa en su membrana catepsina B, la cual inhibe la accin de las perforinas en su propia membrana, por lo que no sufre dao durante este proceso.</p><p>Hay otra forma -independiente de grnulos- en la que la CTL aniquila clulas blanco. Durante la activacin, las CTL expresan en su membrana FasL, el cual es el ligando del receptor de muerte Fas, resultando en la activacin de caspasas y la posterior muerte por apoptosis de la clula blanco. Algunos linfocitos T CD4+ tambin tienen este mecanismo FasL/Fas para inducir muerte celular. Luego del golpe letal, el CTL se separa de la clula atacada. En algunos casos, el ataque a la clula blanco se da por una combinacin de ambos mecanismos.</p><p>7</p></li></ul>