Strahlentherapie bei Non-Hodgkin-Lymphomen

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    14-Jul-2016

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  • C.F. Hess H. Schmidberger E.Weiss Klinik und Poliklinik fr Strahlentherapieund Radioonkologie, Gttingen

    Strahlentherapie beiNon-Hodgkin-Lymphomen

    gensatz zur Lymphogranulomatose sindjedoch wegen der genannten Heteroge-nitt der NHL detaillierte Aussagenzur Dosis-Wirkungs-Beziehung wenigerverfgbar.

    Nach den von Cox et al. [8] gegebe-nen Dosisempfehlungen liegt die erfor-derliche tumorizide Dosis bei 22 Gy frnodulre und bei 44 Gy fr diffuse Lym-phome. In zahlreichen internationalenbersichtsarbeiten [17] und insbeson-dere nach den Ergebnissen der deut-schen Studie zur Therapie der Lympho-me niedriger Malignitt [16] wird ange-nommen, da bei allen NHL niedrigerMalignitt mindestens 40 Gy bei ma-kroskopischem Tumor und mindestens30 Gy in adjuvant zu behandelnden Re-gionen appliziert werden sollten. Beihoch-malignen NHL nach primrerChemotherapie liegt die empfohleneDosis zwischen 36 und 45 Gy [2, 32]. Beialleiniger Strahlentherapie der hoch-malignen NHL sollte die Dosis in denbefallenen Regionen auf 50 Gy erhhtwerden [14, 30, 35].

    Wahl der Zielvolumina (Beispiele)

    Die Wahl der Zielvolumina wird ent-scheidend bestimmt durch die jeweiligeHistologie und das hierbei zu erwar-tende biologische Verhalten der Er-krankung, das primre Stadium, dieMglichkeiten und Grenzen einer sy-stemischen Chemotherapie, die zu er-wartenden Akutnebenwirkungen undSptfolgen der geplanten multimodalen

    Der Stellenwert der Radiotherapie in-nerhalb der therapeutischen Konzeptebei NHL wird durch die Vielfalt der hi-stologischen Subtypen und der hiermitverbundenen klinischen Verlufe sowieden unterschiedlichen Einsatz der Che-motherapie mageblich beeinflut. Imfolgenden werden die allgemeinenAspekte sowie die speziellen Gesichts-punkte der Radiotherapie bei der Be-handlung der NHL separat dargestellt.Dabei erfolgt eine Konzentration aufdie Behandlung der hoch-malignenNHL. Die Radiotherapie der niedrig-malignen B-NHL wird in dem Beitragvon W. Hiddemann, C. Buske undH. Sack in diesem Heft abgehandelt.

    Die Einteilung in niedrig maligneund hoch maligne NHL ist durch dieREAL-Klassifikation verndert wor-den. Fr die folgenden Ausfhrungenwerden niedrig maligne Lymphomeden indolenten Lymphomen und diehoch malignen Lymphome den aggres-siven Lymphomen gleichgesetzt. Diesentspricht der historischen Situationunter der die publizierten Erfahrungenzustande gekommen sind.

    Knftige Studien zur Biologie undzum therapeutischen Ansprechen derErkrankungen werden zeigen, ob einesolche Vereinfachung fr die Belangeder Radiotherapie zulssig ist. Die sehraggressiven Lymphome werden geson-dert abgehandelt.

    Allgemeine Aspekteder Radiotherapie der NHL

    Histologie undStrahlenempfindlichkeit

    Alle histologischen Subtypen der NHLgehren zu den sehr strahlenempfindli-chen malignen Erkrankungen. Im Ge-

    Der Onkologe 597 | 539

    Zum Thema: Non Hodgkin-LymphomeOnkologe1997 3:539547 Springer-Verlag 1997

    Wie die Lymphogranulomatose, so sindauch die malignen Non-Hodgkin-Lympho-me (NHL) sehr strahlenempfindliche Er-krankungen. Somit ist der Stellenwert derRadiotherapie innerhalb der Therapie derNHL grundstzlich seit langem etabliert.Im Gegensatz zu der Behandlung des Mor-bus Hodgkin wird jedoch der gezielte Ein-satz der Radiotherapie bei der Behandlungder NHL kompliziert durch die Vielfalt derhistologischen Subtypen und der damiteinhergehenden unterschiedlichen Krank-heitsverlufe. Insbesondere ist eine konti-nuierliche Ausbreitung der Krankheitsma-nifestationen seltener zu beobachten, ex-tranodale Manifestationen und ein primrdisseminierter Befall treten dagegen hu-figer auf. Ferner knnen fr die verschiede-nen histologischen Subtypen der NHLgroe Unterschiede in der Dynamik der Krankheitsausbreitung und in derEmpfindlichkeit auf eine chemotherapeu-tische Behandlung festgestellt werden(Tabelle 1).Diese Eigenschaften bedingen, da derEinsatz der Strahlentherapie bei NHL sehrdifferenziert betrachtet werden mu. Auf-grund der genannten Probleme sowie derin den vergangenen Jahrzehnten teilweiseuneinheitlichen histologischen Klassifizie-rung liegen fr die Behandlung der NHLweniger systematische Erfahrungen als frdie Therapie des M. Hodgkin vor. Dahersind die im folgenden dargestelltenGrundstze und Therapieempfehlungen inbesonderem Mae als derzeitiger Standeiner sich rasch weiter entwickelndenDiskussion ber therapeutische Strategienbei den NHL aufzufassen.

    Prof. Dr. Dr. C.F. HessKlinik und Poliklinik fr Strahlentherapieund Radioonkologie, Robert Koch Strae 40,D-37075 Gttingen

  • hilfen, der Einsatz moderner computer-gesttzter Strahlentherapieplanungenauf der Basis von Computertomogra-phien, der Einsatz moderner Hochvolt-gerte sowie von Individualsatellitenbzw. Lamellenkollimatoren (Abb.1)

    Sptfolgen der Strahlentherapie undkombinierter Behandlungsverfahren

    Wie bei der Therapie der Lymphogra-nulomatose verdient die Bedeutungmglicher Sptfolgen bei der Behand-lung der NHL besondere Beachtung.Ihre Entwicklung verluft weitgehendunabhngig vom Auftreten der Akutne-benwirkungen, wird jedoch wie diesemageblich bestimmt durch Lage undAusdehnung der Bestrahlungsfelder,der Dosis und der Fraktionierung.

    Um die Entwicklung von Sptfol-gen so gering wie mglich zu halten, isteine sorgfltige Therapieplanung not-wendig. Alle mglichen Sptfolgenmssen unter Bercksichtigung eineretwaigen Chemotherapie vor einerRadiatio bedacht, zu dem mglichenNutzen der Strahlentherapie in bezuggesetzt und dem Patienten erlutertwerden.

    Wie beim M. Hodgkin steht dabeiim Vordergrund das jeweilige Risiko ei-ner mglicherweise tdlich verlaufen-den Sptfolge, wie das langfristig er-hhte Risiko einer koronaren Herz-krankheit (bei Mitbestrahlung des Her-zens), die Entwicklung einer Lungen-fibrose (bei Bestrahlung groer Lun-genanteile) sowie die Entwicklung ei-nes Myelodysplastischen Syndroms(etwa 5% der Patienten nach hochdo-sierter Chemotherapie und Ganzkr-perbestrahlung ), einer Leukmie odereines Zweittumors.

    Das Risiko der Tumorinduktionscheint jedoch nach den allerdings li-

    beschleunigern nur noch selten zu be-obachten. Mageblich fr die Entwick-lung einer Strahlenpneumonitis ist dasVolumen des mitbestrahlten Lungenge-webes sowie die hier applizierte Ge-samtdosis und Einzeldosis [3].

    Besondere Beachtung verdient dieHmatotoxizitt. Besonders bei groenStrahlentherapiefeldern und nach in-tensiver Chemotherapie kann es wh-rend oder nach einer Bestrahlung zu ei-ner ausgeprgten Leuko- oder Throm-bopenie kommen, die einer Unterbre-chung der Radiotherapie bedarf. Durcheine Vorziehung der blicherweise amEnde der Therapie durchzufhrendenkleinvolumigen Involved-field-Bestrah-lung kann das Problem der schwerwie-genden Hmatotoxizitt verringertwerden.

    Eine angemessene, rechtzeitig ein-setzende supportive Behandlung redu-ziert die radiogenen Akutnebenwirkun-gen und erleichtert die zeitgerechteDurchfhrung der notwendigen Strah-lentherapie. Hierzu gehrt eine inten-sive Mundhygiene, der frhzeitige Einsatz von Antiemetika sowie derrechtzeitige Einsatz medikamentserManahmen gegen Durchflle. In Ein-zelfllen kann man durch Gabe des Gra-nulozytenkolonie-stimulierenden Fak-tors (G-CSF) Therapieunterbrechungenvermeiden, sofern eine Neutropenie dieeinzige Ursache fr eine etwaige Thera-pieunterbrechung darstellt [29]. In die-sem Fall ist jedoch bei Fortsetzung derRadiotherapie intensiv auf andereAkutnebenwirkungen und eine sorgfl-tige berwachung des Blutbildes zuachten.

    Unabdingbar notwendig fr dieVermeidung von Akutnebenwirkungenist die Verwendung moderner strah-lentherapeutischer Verfahren. Hierzugehrt die Verwendung von Lagerungs-

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    Zum Thema: Non Hodgkin-Lymphome

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    Therapie und durch das jeweilige the-rapeutische Ziel (kurativ oder pallia-tiv). Abhngig von diesen Faktorenwerden im einzelnen folgende Zielvolu-menkonzepte realisiert:

    w Involved field (IF): Radiotherapie derprimr befallenen Regionen

    w Extended field (EF): Zustzlich zu IFRadiatio der benachbarten Lymph-knotenregionen, die eine hohe Wahr-scheinlichkeit eines okkulten Befallshaben

    w Total nodal irradiation (TNI): Strah-lenbehandlung aller Lymphknotenre-gionen des Krperstamms einschlie-lich der Milz

    w Total lymphoid irradiation (TLI):Zustzlich zur TNI Bestrahlung dermesenterialen und Waldeyer Lymph-knoten

    w Ganzkrperbestrahlung: Bestrahlungdes gesamten Krpers

    w Ganzhautbestrahlung: Bestrahlungder gesamten Haut

    Grundstzlich gilt, da bei alleinigerStrahlenbehandlung und kurativer Ziel-setzung wie etwa bei der Therapieniedrig-maligner NHL in den frhenStadien ausgedehntere Bestrahlungs-felder realisiert werden. Dagegen kon-zentriert man sich bei zustzlicher Che-motherapie wie etwa bei den hoch-malignen NHL auf die primr befalle-nen Regionen oder sogar auf dieprimr befallenen Bulk-Regionen. Inhnlicher Weise werden sich die Zielvo-lumina bei palliativer Zielsetzung aufdie jeweiligen Symptome verursachen-den Tumormanifestationen beschrn-ken [15].

    Akutnebenwirkungenund supportive Therapie

    Die mglichen radiogen induziertenAkutnebenwirkungen werden bestimmtdurch Lage und Ausdehnung der Zielvo-lumina. Im Vordergrund der subjekti-ven Beschwerden des Patienten stehenin der Regel Nebenwirkungen an denSchleimhuten. So ist bei Bestrahlun-gen im Kopf-Hals-Bereich mit eineroralen Mukositis, im Thoraxbereichmit einer sophagitis und im Abdomi-nalbereich mit belkeit, Erbrechen undDurchfllen zu rechnen. Dagegen sindrelevante Akutnebenwirkungen an derHaut bei der Verwendung von Linear-

    Tabelle 1Biologische Besonderheiten der NHL im Vergleich zum M. Hodgkin

    w Hufiger Befall mehrerer Lymphknotenregionen

    w Wahrscheinlich multizentrischer Genese

    w Keine kontinuierliche Ausbreitung

    w Extranodale Manifestationen sind hufiger

    w Prognose und Therapie richten sich nach der histologischen Klassifikation

  • mitiert vorliegenden bisherigen Er-fahrungen geringer zu sein als bei derBehandlung eines M. Hodgkin. EineAnalyse von 3886 behandelten Patien-ten am Princess-Margret-Hospital inToronto zeigte ein erhhtes relatives Ri-siko von 6,9 fr akute nicht lymphati-sche Leukmien [22] Fr andere Tu-morentitten bestand kein erhhtes Ri-siko.

    Nicht fatal endende Sptfolgenmssen in die Aufklrung eingehen,werden jedoch die Therapieentschei-dung kaum beeinflussen. Nach einer Be-strahlung des Waldeyer-Rachenringskann eine persistierende Mundtrocken-heit oder zumindest Zhflssigkeit desSpeichels sowie eine vermehrte Karies-anflligkeit der Zhne entstehen. Radio-gene Hypothyreosen entstehen vieleJahre nach Bestrahlungen im Halsbe-reich. Die Bestrahlung der Paraaortalre-gion fhrt in seltenen Fllen zum Auf-treten von Magen- oder Duodenalulzera[7].

    Die Bestrahlung des gesamten Ab-domens (abdominelles Bad) wird hu-figer als beim M. Hodgkin eingesetzt.Durch eine rechtzeitige Ausblockungvon Nieren und Leber knnen die selte-nen Komplikationen von Leberfunkti-onsstrungen oder einer Niereninsuffi-zinz sicher vermieden werden. Anhal-tende Verdauungsstrungen im Sinnevon Blhungen und chronischen Durch-fllen oder Dnndarmstenosen sindebenfalls selten. Bei Frauen resultiertnach abdomineller Bestrahlung so gutwie immer eine permanente Infertilitt.Bei Mnnern ist die permanente Infer-tilitt nur nach einer Ganzkrperbe-strahlung zu erwarten. In allen brigenSituationen knnen die Hoden durchAnlage einer Hodenkapsel vor derStreustrahlung geschtzt werden.

    Um das Auftreten einer Myelopa-thie zu verhindern, mssen Feldber-schneidungen mit lokal resultierenderVerdopplung von Einzel- und Gesamt-dosis (double trouble) unbedingt ver-mieden werden. Grundstzlich sind beikurativen Behandlungskonzepten Ein-zeldosen ber 2,0 Gy zu vermeiden, beider abdominellen Bestrahlung knnensie bis auf 1,5 Gy reduziert werden.

    Strahlen- und Chemotherapie liegen beiden hochmalignen Lymphomen keinevergleichenden Studien vor.

    In den lteren Studien wurdezunchst die Involved-field- oder Ex-tended-field-Bestrahlung und danacheine adjuvante Chemotherapie durch-gefhrt [5, 25]. Eine sequenzierte Appli-kation von Radio- und Chemotherapiewurde von Tubiana [34] im Rahmen ei-ner Pilotstudie untersucht, um die Ge-samtbehandlungszeit zu verkrzen undResistenzen gegen Zytostatika vorzu-beugen. Dieses Konzept ist nicht weiterverfolgt worden.

    Prognostische Faktoren

    Die zu erwartenden berlebensratensinken mit zunehmendem Stadium unddem Auftreten von B-Symptomen so-wie bei reduziertem Allgemeinzustand.Hohes Lebensalter, bulky disease, in-itial erhhter LDH-Wert, Erreichen ei-ner inkompletten Remission unter Che-motherapie sowie mehr als 3 befalleneextranodale Regionen sind negativePrognosefaktoren. Immunoblastischeoder mediastinale B-Zell-Lymphomeweisen ebenfalls eine schlechtere Pro-gnose auf.

    Generell zeigen unter standardi-sierten Therapiebedingungen die T-Zell-Lymphome ungnstigere Ergeb-nisse als die B-Zell-Lymphome.

    Spezielle Aspekte beider Radiotherapie der NHL

    Stadiengerechte Therapieder hochmalignen NHL(Aggressive Lymphome)

    Hoch-maligne NHL sind Erkrankungenmit hoher Proliferationsaktivitt. Unbe-handelt zeigen sie eine rasche Generali-sierung und fhren innerhalb von kur-zer Zeit zum Tode. Nach der REAL-Klas-sifikation werden folgende Entitten zuden Aggressiven Lymphomen gezhlt:Mantelzelllymphom, Diffuses grozelli-ges B-Zell-Lymphom, mediastinales B-Zell-Lymphom, Burkitt-hnliches B-Zell-Lymphom, anaplastisches grozel-liges T- und Null-Zell-Lymphom.

    Wegen der hohen Tendenz zur Ge-neralisierung steht die Radiotherapienicht im Vordergrund der therapeuti-schen Bemhungen. Nur bei sicher lo-kalisiertem Befall, hohem Lebensalteroder anderen Kontraindikationen ge-gen eine Chemotherapie wird eine Ra-diatio als alleinige therapeutische Mo-dalitt in den Stadien I und II eingesetzt.

    In aller Regel steht heute eine Kom-binationschemotherapie am Beginn derBehandlung [33]. Die Standardkombina-tion CHOP wird bei prognostischungnstigen Konstellationen durch ag-ressivere Kombinationstherapien ersetzt(vgl. entsprechende Arbeit in diesemBand). Nach Abschlu der Chemothera-pie wird die Involved-field-Bestrahlungangeschlossen. Zur Sequenzierung von

    Der Onkologe 597 | 541

    Abb. 1 c 3D-Planung zurBestrahlung abdominel-ler Restlymphome nachChemotherapie bei zen-

    troblastischem NHL. Dar-stellung des Zielvolumens

    (rot) mit umschlieenderIsodose (wei) und der

    Risikoorgane Leber undNieren (blau)

  • Strahlentherapie nachKombinationschemotherapie

    Der Wert einer konsolidierenden Strah-lenbehandlung nach initialer Kombina-tionschemotherapie ist derzeit nichtzweifelsfrei gesichert. Die Mehrzahl derverfgbaren Studien deutet auf eine Er-hhung des rezidivfreien berlebensdurch die Strahlentherapie (Tabelle 2)hin, whrend das Gesamtberlebennicht beeinflut wird [33, 34].

    In einer randomisierten Studiekonnte durch eine relativ hochdosierteInvolved-field-Bestrahlung ein positi-ver Einflu sowohl auf das rezidivfreieberleben als auch auf das Gesamt-berleben gezeigt werden [2]. AndereAutoren fanden lediglich im Falle einerinkompletten Remission nach Chemo-therapie einen Profit durch die zustzli-che Radiatio [4].

    (LDH < 240U/L) wird lediglich eine Be-handlung von initialen Bulk-Manifesta-tionen oder von Restmanifestationennach Chemotherapie durchgefhrt, dain diesen Situationen ein erhhtes Lo-kalrezidivrisiko besteht (Abb. 2, StudieB) . Bei Patienten mit hherem Risiko(LDH > 240U/L) wirde dagegen grund-stzlich eine Involved-field-Therapienach Abschlu der Chemotherapie an-geschlossen (Abb. 2, Studie A).

    Zielvolumen. Findet die Strahlenbehand-lung innerhalb der Kombinationsthera-pie der hoch-malignen NHL ihre An-wendung, wird sie in der Regel als in-volved field appliziert. GrovolumigeBestrahlungen nach initialer Chemo-therapie sind von nicht gesichertemNutzen und mit einem hheren Risikoan Akutnebenwirkungen und Sptfol-gen insbesondere einer ausgeprgten

    In den fortgeschrittenen StadienIII und IV wird in hnlicher Weise derEinsatz einer zustzlichen Strahlenthe-rapie kontrovers beurteilt. Whrend einige Studien einen Einflu der Be-strahlung auf das rezidivfreie ber-leben nachweisen konnten [6], zeigtenandere Untersuchungen keinen Unter-schied zwischen rein chemotherapeu-tisch behandelten und kombiniertkombiniert behandelten Patienten [11].

    Insgesamt gibt es fr eine grund-stzliche Radiatio aller primr befalle-nen Manifestationen keine zuverlssigewissenschaftliche Basis. Auch ist unklar,ob durch eine zustzliche Strahlenbe-handlung eine Reduktion der Chemo-therapie erreicht werden kann [20].

    Die in Deutschland derzeit laufen-den Therapiestudien tragen den obengeschilderten Unsicherheiten Rech-nung: Bei Patienten mit geringem Risiko

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    Zum Thema: Non Hodgkin-Lymphome

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    Tabelle 2Ergebnisse verschiedener Studien zu den hoch-malignen NHL in den frhen Stadien (nach [12])

    Autor Stadium Zahl d. RT CTX Rezidivfreies L GesamtberlebenPatienten nach 5 Jahren [%] nach 5 Jahren [%]

    Chen et al. (1979) I/II 53 IF/EF 44 64New Haven

    Jones et al. (1973) I 13 IF,TNI 47 65Stanford II 35 26 25

    Reddy et al (1989) I 56 IF 71 75 Chicago II 35 31 37

    Sweet et al.(1981) I 14 IF/EF 100 100Chicago II 14 TNI 50 55

    Connors et al. (1987) I/II 78 IF CHOP 84 85Vancouver

    Jones et al. (1989) I/II 108 IF CHOP 84Tucson/Vancouver

    Longo et al. (1989) I 47 IF Pro 96 91Bethesda MACE/MOPP

    Miller and Jones (1983) I/II 17 IF CHOP 88 94Tucson

    Prestidge et al. (1988) I 23 IF CHOP 78 81Boston II 71 70 72

    Tondini et al. (1993) I/II 183 IF CHOP 83 83Mailand

    Cabanillas et al. (1980) I 8 CHOP/COP 100 100Houston II 22 83 64

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    Hmatotoxizitt belastet [12, 32, 35].Randomisierte Studien zum Vergleichder Extended-field- mit der Involved-field-Bestrahlung nach Chemotherapieliegen nicht vor.

    Strahlenbehandlung bei lympho-blastischem und Burkitt-Lymphom(sehr aggressive Lymphome)

    Lymphoblastische NHL sowie Burkitt-Lymphome sind durch eine extremhohe Proliferationsaktivitt mit hufiggroem Mediastinalbefall, frher Kno-chenmarkinfiltration sowie hufigemZNS-Befall gekennzeichnet. Bei diesenErkrankungen steht eine uerst inten-sive Polychemotherapie im Vorder-grund der Therapie.

    Die Patienten werden in der Regelnach dem BMFT-Protokoll Multizen-trische intensivierte Therapie der aku-ten lymphoblastischen Leukmie desErwachsenen behandelt. Dieses Proto-koll beinhaltet nach initialer Chemo-therapie inklusive intrathekaler Me-thotrexat-Gabe eine Bestrahlung derzerebralen Liquorrume bis 24 Gy. Beiinitialem Vorliegen eines Mediastinalt-umors erfolgt zustzlich eine Involved-field-Bestrahlung des Mediastinums,bei primr positivem Liquor eine Be-strahlung der gesamten Neuroachse(Abb. 3).

    Alleinige Strahlenbehandlungmit kurativer Intention

    Eine alleinige Strahlentherapie kann ingesicherten Frhstadien der hoch-ma-lignen NHL hohe berlebensraten er-zeugen. So berichteten Levitt et al. [21]und Sweet et al. [31] ber langfristigeberlebensraten von mehr als 90% beiPatienten, die nach ausfhrlicher Aus-breitungsdiagnostik (inklusive derheute nicht mehr realisierten Stagingla-paratomie!) ein PS-IA-Stadium aufwie-sen. Dagegen liegen die berlebensra-ten im klinischen CS-IIA-Stadium nachalleiniger Bestrahlung mit 30-60%deutlich niedriger als nach einer kom-binierten Strahlen- und Chemothera-pie (80-90%) (Tabelle 2).

    Folgerichtig reduziert sich eine ku-rativ intendierte alleinige Strahlenbe-handlung auf Patienten im IA- und IIA-Stadium, bei denen wegen des Altersoder anderer Kontraindikationen eineKombinationschemotherapie nicht mg-

    Im Gegensatz zu den hoch-malig-nen Lymphomen besitzt die Chemothe-rapie beim niedrig-malignen NHL keinkuratives Potential. Nur mit Hilfe einerStrahlenbehandlung ist bei Diagnoseim I-, IIA- oder IIIA-Stadium mit gerin-ger Tumormasse eine Heilung mg-lich. In den fortgeschrittenen StadienIII und IV beschrnkt sich die Therapiein der Regel sofern nicht ein kurativerAnsatz mittels myeloablativer Radio-chemotherapie und folgender Stamm-zelltransplantation versucht wird aufpalliative Manahmen.

    Da die Behandlungsprinzipien so-wie die Therapieergebnisse in dem Bei-trag von W. Hiddemann et al. ausfhr-lich dargestellt werden, sollen an dieserStelle nur einige spezielle Aspekte derRadiotherapie niedrig-maligner Lym-phome in den frhen Stadien I und IIsowie III mit niedriger Tumorlast dar-gestellt werden.

    lich ist. In diesen Fllen wird in der Regeleine EF-Bestrahlung durchgefhrt, beider die primr befallenen Tumormani-festationen mit 45-50 Gy und die an-grenzenden Lymphknotenregionen mit36-40 Gy therapiert werden.

    Liegt primr ein fortgeschrittene-res Stadium (als CS IIA) vor, ist eine al-leinige Strahlentherapie kaum noch miteiner kurativen Zielsetzung verbunden.In diesen Fllen ist bei der Wahl derweiteren therapeutischen Modalittenin der Regel nach den Prinzipien derpalliativen Behandlung vorzugehen.

    Stadiengerechte Therapie der niedrig-malignen Lymphome

    Entsprechend der REAL-Klassifikationgelten die folgenden Ausfhrungen frfollikulre Keimzentrumslymphome,Marginalzonen B-Zell-Lymphome so-wie chronisch adulte T-Zell-Leukmienbzw. -Lymphome.

    Abb. 2 c IntegrativesKonzept zur Behandlung

    hoch-maligner NHL

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    Zum Thema: Non Hodgkin-Lymphome

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    Kurativ intendierte Behandlung derniedrig-malignen NHL: spezielle Aspekte

    Wegen der hohen Strahlenempfindlich-keit der niedrig-malignen Lymphomeund der zur Generalisierung neigendenAusbreitungscharakteristik dieser Er-krankung werden in der Regel ausge-dehnte Zielvolumina bestrahlt, mit al-lerdings relativ niedrigen Gesamt- undEinzeldosen. Bei der blicherweise an-gewendeten alleinigen Strahlentherapiewerden meist 40 Gy auf die primr be-fallenen Tumormanifestationen appli-ziert, die adjuvant bestrahlten Arealeerhalten eine Gesamtdosis von 30 Gy[16, 17, 23, 36].

    In Deutschland richtet sich dieStrahlenbehandlung weitgehend nachden Vorschlgen, die in dem EssenerProtokoll ber die alleinige Strah-lentherapie der NHL [28] formuliertwurden. Insgesamt ist bei der Durch-fhrung einer alleinigen Strahlenbe-handlung bei 90% der Patienten mit ei-ner kompletten Remission zu rechnen.Die 5-Jahres-berlebensraten liegenbei ca. 60%, die 10-Jahres-berlebens-raten bei ca. 40% und die 20-Jahres-berlebensraten bei ca. 20% [23, 36].

    Nicht selten wird eine Transforma-tion der niedrig-malignen NHL in einNHL hoher Malignitt beobachtet. Dadies die therapeutische Vorgehensweise insbesondere den Einsatz der Chemo-therapie unmittelbar beeinflut, soll-te beim Auftreten eines Rezidivs eines

    niedrig-malignen NHL stets eine er-neute histologische Sicherung ange-strebt werden. Beim Nachweis einerTransformation erfolgt die weitere The-rapie dann nach der hoch malignenKomponente.

    Myeloablative Radiochemotherapie. Diehochdosierte Therapie mit Cyclophos-phamid und Ganzkrperbestrahlungkann in etwa 70% der behandelten fort-geschrittenen Lymphome zu anhalten-den Remissionen bzw. einer Verlnge-rung des rezidivfreien berlebensfhren. Ob durch die Therapieintensi-vierung eine Heilung erzielt werdenkann, bleibt weiterhin unklar. In denmeisten der bisher behandelten Fllekam es zu einem Rckfall der Lympho-merkrankung. Die meisen Rckflle er-eigneten sich in den initial befallenenRegionen [13], so da neuere Protokollezustzlich zur Ganzkrperbestrahlungmit 12 Gy eine Involved-field-Bestrah-lung vorsehen (Hiddemann et al. in die-ser Ausgabe).

    Ferner wurde die autologe Kno-chenmarktransplantation durch die pe-riphere Stammzelltransplantation er-setzt, wodurch die Gefahr einer Konta-mination des Transplantats durch mali-gne Zellen deutlich geringer wird.

    Radiatio bei NHL-Rezidivund/oder palliativer Situation

    Tritt nach initial adquater Therapieein Rezidiv des NHL auf, liegt die Pro-gnose sehr ungnstig. Durch eine er-neute Kombinationschemotherapieund/oder Strahlenbehandlung kannzwar eine 2. komplette Remission ofterreicht werden, eine langfristige Hei-lung ist jedoch meist nicht mglich.Nur bei wenigen Patienten, bei deneneine Hochdosischemotherapie einge-setzt wird, kann auch eine zustzlicheStrahlenbehandlung mit kurativem Zielversucht werden [26].

    Meistens wird sich jedoch dieStrahlenbehandlung in diesen Fllen wie bei primr inkurablen Patienten auf die palliative Therapie tumorbe-dingter Symptome beschrnken. Denallgemeinen Prinzipien der Palliativbe-handlung entsprechend, sollte dabei dieBesserung der Symptome vorrangigesTherapieziel sein. Dies bedeutet, dadie Ursache etwaiger Beschwerden de-tailliert abgeklrt wird und da Dauerund Nebenwirkungen der Behandlungso gering wie mglich gehalten werden.In diesen Fllen wird die Radiotherapiesomit meist als Involved-field-Bestrah-lung durchgefhrt, evtl. mit reduzierterGesamtdosis und erhhter Einzeldosis[15].

    Extranodale Manifestation

    Anders als die Lymphogranulomatosebeobachtet man bei den NHL hufig ex-tranodale Primrmanifestationen. Ex-tranodale NHL werden in der Regelnach den selben Prinzipien wie dienodalen NHL behandelt. Dosis und Ziel-volumen (extended vs. involved field)richten sich nach der histologischen Zu-ordnung der Erkrankung sowie nachder chemotherapeutischen Vorbehand-lung. In einigen Lokalisationen gibt esjedoch Besonderheiten, die bei der Pla-nung der Therapie Beachtung findenmssen.

    Magen-Darm-Trakt

    Ca. 1/3 aller extranodalen Manifestatio-nen sind im Gastrointestinaltrakt loka-lisiert, wobei besonders der Magen (in50-80%) und der Dnndarm (in 15-20%) betroffen sind.

    Abb. 3 b Helmfeld-Technik(Simulationsaufnahme):Bestrahlung des gesamtenZerebrums unter vollstndi-gem Einschlu der Meningenund der basalen Hirnanteilebei lymphoblastischem NHL

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    Im Bereich des Magens finden sichvorwiegend mukosaassoziierte (MALT)- Lymphome, die meist mit einer Heli-cobacter-assoziierten Gastritis einher-gehen. Bei den niedrig-malignen NHLdes Magens wird zunehmend auf eineoperative Therapie zugunsten vonStrahlen- und Chemotherapie verzich-tet [1].

    In Deutschland sind derzeit 2 Be-handlungsprotokolle aktiv, die hin-sichtlich der Strahlentherapie zwischenresezierten und nicht resezierten Lym-phomen unterscheiden. Niedrig malig-ne Lymphome in den Stadien I und IIwerden mit einer Extended-field-Be-strahlung bis 30 Gy behandelt, gefolgtvon einem Boost mit 10 Gy bei nichtoperierten Lymphomen. Hoch-maligneLymphome werden nach Abschlu derChemotherapie mit 40 Gy involvedfield bestrahlt.

    Zur Behandlung der Lymphomedes Dnn- und Dickdarms liegen nurwenige Erfahrungen vor. Grundstzlichwerden auch diese NHL des Gastroin-testinaltraktes wie die Magenlympho-me behandelt, wobei die Boostbehand-lung wegen der schwierigen Lokalisier-barkeit des intestinalen Befalls meistentfllt.

    HNO-Bereich

    Im HNO-Gebiet treten ca. 1-20% allerextranodalen NHL auf, wobei insbeson-dere der Waldeyer-Rachenring und derNasopharynx betroffen sind. Meist sindLymphome des HNO-Bereich vonhoch-maligner Histologie. Vereinzeltwird eine simultane Magen-Darm-Be-teiligung nachgewiesen.

    Bei den niedrig-malignen frhenStadien CSIE und CSIIE steht wie beiden nodalen Lymphomen die Strah-lentherapie im Vordergrund (40 Gy aufmanifeste Tumoren sowie 30 Gy in denadjuvant behandelten Regionen).

    Die Zielvolumina entsprechen inder Regel den Volumina, die bei Tumo-ren anderer Histologie bei entspre-chender Lokalisation angewendet wer-den [16], inklusive der zervikalen undsupraklavikulren Lymphknotenstatio-nen.

    Bei hoch-malignen NHL wirdmglichst eine Involved-field-Bestrah-lung der primr befallenen Regionenan eine initiale Chemotherapie ange-schlossen [27].

    chern, einen evtl. vorhandenen in-tracraniellen Druck zu beheben sowieein Omaya-Reservoir fr die notwen-dige intrathekale Chemotherapie zuimplantieren.

    Unter strahlentherapeutischer Be-handlung kommt es zu einer raschenRegredienz der Symptome sowie dersichtbaren Tumormanifestationen.Trotz der hohen Remissionsraten von90% kommt es jedoch regelhaft zu ei-nem Rezidiv der Erkrankung, das beieiner medianen berlebenszeit von 10-18 Monaten zum Tode fhrt. Bei HIV-assoziierten zerebralen Lymphomenliegt die Lebenserwartung innerhalbweniger Monate [9].

    In den letzten Jahren hat die kom-binierte Chemoradiotherapie die vor-her bliche alleinige Strahlentherapiebei der Behandlung der primren Lym-phome des ZNS abgelst. So lt sichmit dem von De Angelis et al. [9] einge-fhrten multimodalen Regime hoch-dosierte systemische und intrathekaleMethotrexat-Gabe, Bestrahlung des Ze-rebrums und anschlieende Therapiemit Cytosin-Arabinosid eine 3-Jah-res-berlebensrate von 71% erzielen.Dabei beschrnkt sich die Strahlenbe-handlung in der Regel auf die Behand-lung der zerebralen Liquorrume (40Gy mit 14,4 Gy Boostdosis auf dieprimr fabaren Tumormanifestatio-nen) (s.Abb. 1). Die zustzliche Bestrah-lung des Spinalkanals bringt keine zu-stzliche Verbesserung der Prognose.

    Lymphome der Haut

    Bei einer jhrlichen Inzidenz von maxi-mal 1 pro 100.000 sind primre kutaneLymphome seltene Erkrankungen. Siestellen eine heterogene Gruppe von Er-krankungen dar, so da allgemein gl-tige Richtlinien fr ihre Behandlungnicht verfgbar sind.

    Bei der Behandlung kutaner T-Zell-Lymphome wie der Mycosis fun-goides (MF) sowie des Szary-Syn-droms (leukmische Variante der MF)ist die Ganzhautbestrahlung mit wei-chen Rntgenstrahlen und nieder ener-getischen Elektronen eine effektiveTherapie, die zu hohen Remissionsra-ten (bis zu 90%) fhrt und in den Ia/b-Stadien (Stanford-Klassifikation) miteiner kurativen Chance verbunden ist.

    In der infiltrativen Phase der Er-krankung werden in 71-96% komplette

    Orbita

    Primre Lymphome der Orbita sind re-lativ selten, ihre Abgrenzung gegenberPseudolymphomen und benignen lym-phatischen Infiltrationen kann er-schwert sein. In dieser Region ist beifehlendem Nachweis weiterer Manife-stationen die Involved-field-Bestrah-lung die Therapie der Wahl. Bei nied-rig-malignen NHL kommen 30-35 Gy,bei hoch-malignen Lymphomen 36-45Gy zur Anwendung.

    Pseudolymphome, die im weiterenVerlauf nicht selten in ein malignesLymphom transformieren knnen, er-halten eine Gesamtdosis von 15-20 Gy.Mit dieser Therapie knnen langfristi-ge lokale Kontrollraten von ber 80%erreicht werden, ca. 1/4 der Patientenerleidet jedoch im weiteren Verlauf derErkrankung Manifestationen an ande-ren Lokalisationen [24].

    Bei der Behandlung von Orbita-lymphomen kann es schwierig sein dieAugenlinse zu schonen, was lngerfri-stig zur Entwicklung einer Kataraktfhrt.Weitere mgliche Sptfolgen sindeine chronische Konjunktivitis und einSicca-Syndrom. Dagegen drfte eineSchdigung des N. opticus oder desChiasma opticum bei Beachtung derGrenzdosen nicht auftreten.

    Primre Lymphome des ZNS

    Primre ZNS-Lymphome stellen nur0,2-2% der primren extranodalenNHL und etwa 1% aller intrakraniellenTumoren dar. Ihre Inzidenz ist in denletzten Jahren steigend, ein besondershohes Risiko haben Patienten mit ange-borener oder erworbener Immunab-wehrschwche. Primre zerebrale NHL-Manifestationen sind zu ber 50% su-pratentoriell und zu 12% infratentorielllokalisiert, in den brigen Fllen liegenmultiple intrazerebrale Lymphominfil-trationen vor. Es besteht eine ausge-prgte Tendenz zu lokaler Infiltrationund zu subependymaler und lepto-meningealer Ausbreitung. Ein positiverLiquorbefund wird bei ca. 20% aller Pa-tienten gefunden. Lymphome des ZNSsind berwiegend vom B-Zell-Typ. Zu65% sind sie hohen Malignittsgrades(vorwiegend Immunoblastome).

    Die Aufgabe der chirurgischen Be-handlung besteht im wesentlichen dar-in, die histologische Diagnose zu si-

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    Zum Thema: Non Hodgkin-Lymphome

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    Remissionen beobachtet [18], in der tu-morsen Phase bei 60-70% der Patien-ten. Trotz dieser hohen Remissionsrateist der Effekt der Ganzhautelektronen-bestrahlung auf die langfristige berle-bensrate umstritten. Besonders in derfrhen prmykotischen Phase wirdheute daher hufig eine Photochemo-therapie sowie die lokale Applikationvon Glukokortikoiden alternativ einge-setzt.

    Bei fortgeschrittener Erkrankung insbesondere mit Lymphknoten- oderSystembefall wird entweder eine sy-stemische Chemotherapie oder eineBehandlung mit Interferon-a 2 durch-gefhrt. Smtliche Behandlungsverfah-ren knnen zu unterschiedlich langenRemissionen, jedoch nicht zu einerdauerhaften Heilung dieser meist berviele Jahre oder Jahrzehnte fortschrei-tenden Erkrankung fhren.

    Das klinische Erscheinungsbildkutaner B-Zell-Lymphome ist sehr viel-fltig und kann als solitre, langsamoder rasch proliferierende, teilweise ul-zerierte Tumore auftreten. Aber auchmultiple und generalisierte Formen mitrascher lymphogener und hmatogenerAussaat kommen vor. Die Behandlunglokalisierter Manifestationen besteht ineiner involved-field-Bestrahlung mitschnellen Elektronen oder weichenRntgenstrahlen. Die Dosierung solltezwischen 30 und 40 Gy liegen. Ein rezi-divfreies berleben von etwa 85% nach2 Jahren ist zu erwarten [19].

    Weitere extranodale Manifestationen

    Weitere Manifestationsorte extranoda-ler NHL sind die Schilddrse, die Brust-drse, der Knochen und der Hoden. Frdie Behandlung dieser extranodalenManifestation gelten die oben erwhn-ten Therapieprinzipien hoch- undniedrig-maligner NHL. Die Zielvolumi-na richten sich bei den Lymphomen derSchilddrse und der Mamma nach denRegeln fr solide Tumoren der entspre-chenden Organe. Die Bestrahlung vonossren Lymphomen sieht grundstz-lich eine Behandlung des gesamten be-fallenen Knochens vor.

    Hodenlymphome treten meistensnach dem 60. Lebensjahr auf, sindhoch-maligne und mit einer schlechtenPrognose vergesellschaftet. Nach derEntfernung des befallenen Hodensmu eine intensive Chemotherapie

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    durchgefhrt werden. Falls dies nichtmglich ist, wird eine Bestrahlung derparaaortalen und der beidseits iliaka-len Lymphknotenstationen empfohlen.Hiernach ist jedoch eine Rezidivratevon mehr als 50% zu erwarten [10].

    Die in Deutschland blicherweiseangewendeten Zielvolumina und Do-sierungen bei alleiniger Strahlenbe-handlung extranodaler Manifestations-orte sind in der Essener Studie [28] auf-gefhrt.

    Fazit fr die Praxis

    Die Strahlenbehandlung der NHL mu derbesonderen Biologie dieser Erkrankungengerecht werden. Der hufigere dissemi-nierte Befall sowie das multilokulre Auf-treten der Erkrankung schrnken dieStrahlentherapie als alleinige Behand-lungsmanahme stark ein.

    Die hoch-malignen Lymphome wer-den heute primr chemotherapeutisch be-handelt. Im Falle einer inkompletten Remission nach Chemotherapie oder beibesonderen Risikofaktoren wie bulky disease oder erhhter LDH erfolgt eine zu-stzliche Involved-field-Bestrahlung. So-fern eine Chemotherapie nicht durchfhr-bar ist, bietet die alleinige Extended-field-Bestrahlung im IA-Stadium eine hohe kurative Chance.

    Bei den niedrig-malignen Lympho-men in den Stadien I und II sowie im Stadi-um III mit geringer Tumorlast hat die allei-nige Strahlentherapie eine beachtlichekurative Chance. Bei den fortgeschrittenenniedrig malignen Lymphomen erfllt dieRadiotherapie als Palliativmanahme eineunersetzbare Funktion. Die kurativ inten-dierte Behandlung der niedrig-malignenNHL in den fortgeschrittenen Stadien siehteine Hochdosischemotherapie mit Ganz-krperbestrahlung und autologer Stamm-zelltransplantation vor. In diesem Rahmenwird die zustzliche Involved-field-Be-strahlung bei inkompletter Remission nachChemotherapie eingesetzt. Die extranoda-len Lymphome werden nach Dosierungund Ausdehnung der Bestrahlungsfelderwie die nodalen Lymphome behandelt.

    Durch die Klassifizierung in progno-stische Gruppen nach der REAL-Klassifika-tion sowie die Identifikation neuer Pro-gnosefaktoren sind neue Impulse fr dieIndikation der Bestrahlung im Rahmenkombinierter Behandlungsverfahren zuerwarten.

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