Subakute Myelo-Optico-Neuropathie (S.M.O.N.) nach Clioquinolmedikation

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  • J. Neurol. 209, 139--147 (1975) by Springer-Verlag 1975

    Subakute Myelo-Optico-Neuropathie (S. M. O. N.) nach Clioquinolmedikation

    B. Mamoli, A. Thaler, P. Heilig u n d G. Siakos

    Abteilung ffir Elektroneurodiagnostik (Leiter: Prof. Dr. K. Pateisky) der Neurologischen Klinik der Universit~t Wien (Vorstand: Prof. Dr. H. Reisner) und der II. Augenklinik der

    Universitiit Wien (Vorstand: Prof. Dr. H. Slezak)

    Eingegangen am 15. Oktober 1974

    Subacute Myelo-Opt ic-Neuropathy (S.M.O.N.) Following T r e a t m e n t wi th Clioquinol

    Summary. 2 patients, who were treated with elioquinol after radical resection of carcinoma of the rectum and colostomy, developed symmetrical sensorimotor polyneuropathy, mild posterior tract ataxia, bilateral pyramidal tract lesions and optic neuropathy, a clinical picture compatible with subacute myolo-optieo-neuropathy (S.M.0.N.). One patient had neurological symptoms after having received 750 g of clioquinol, 3 years after treatment started, and impairment of vision was noted after having received 1200 g. The other patient had neurological symptoms 6 weeks after clioquinol was first given, having received 65 g, the average daily dose being 1.5 g, and vision was impaired after 765 g had been administered.

    On examination 12 and 14 months after clioquinol had been discontinued, the first patient's vision was slightly improved, but he was otherwise unchanged, while the vision of the other patient was unchanged, but she had otherwise deteriorated slightly neurologically. Electro- physiological examinations confirmed the clinical observations. A multifactor etiology of the syndrome: neurotoxicity of clioquinol, paraneoplastic neuropathy and malabsorption, is discussed.

    Key words: S.M.O.N. - - Clioquinol - - Polyneurepathy - - Electrophysiology.

    Zusammen/assung. Es wird fiber 2 Patienten berichtet, welche nach radikaler Operation eines Rectum-Ca und Anlegen eines Anus praeternaturalis mit Clioquinol behandelt wurden. In beiden F/~llen entwickelte sich eine sensomotorisehe Polyneuropathie mit symmetrischer Verteilung, eine geringe Hinterstrmagataxie und eine beiderseitige Pyramidenbahnl~sion. Welter lag eine Opticusneuropathie beiderseits vor. Das ldiniseho Bild entspricht dem bei subakuter Myelo-Optico-Neuropathie (S.M.O.N.) beobachteten Syndrom. Bei Patient Nr. 1 traten die neurologischen Ausfi~lle 3 Jahre nach der Operation bzw. der ersten Clioquinolgabe auf, und zwar naeh einer Gesamtdosis yon ca. 750 g und einer durchschnittlichen Tagesdosis yon ca. 700 mg, welehe danach, in Verkennung des Krankheitsbildes, auf 1200 mg gesteigert wurde. Naeh Gabe yon insgesamt ca. 1200 g Clioquinol klagte der Patient erstmals fiber eine Sehverschlechterung. Bei Fall Nr. 2 traten die neurologischen Symptome bereits ca. 6 Wochen nach Begiun der Therapio auf, d.h. naeh einer Gesamtdosis yon ca. 65 g bei einer Tages- dosis yon 1,5 g Clioquinol. Auch bei dieser Patientin wurde, in Verkennung des Kranl~hoits- bildes, das Clioquinol bis zu einer Gesamtdosis yon 765 g weiterverabreicht, wobei nach ca. 550 g erstmals eine VerscMechterung des SehvermSgens festgestellt wurde. Eine Kontroll- untersuehung, 12 bzw. 14 Monate naeh Absetzen des Clioquinols, zeigte bei Patient Nr. 1 einen unver~nderten neurologisehen Befund und bei Patient Nr. 2 eine leichte Progrediens der Symptomatik. Die ophthalmologische Untersuchung ergab bei Patient Nr. 1 eine Rfiek- bildungstendenz und bei Patient Nr. 2 einen unver~inderten Befund.

    10 J. NouroL, Vol. 209

  • 140 B. Mamoli et al.

    Eine multifaktorielle Genese des bei unseren Patienten beobachteten Syndroms wird diskutiert (neurotoxische Wirknng yon Clioquinol, paraneoplastisehe Neuropathie, Mal- absorption). Die elektrophysiologisehen Untersuchungen best~tigen den klinisehen Verlauf. Die nur geringgradig verlangsamte maximale motorische Nervenleitgesehwindigkeit weist auf eine Neuropathie des primer axonalen Typs him Das EMG ergab Zeiehen einer neuro- genen L~sion. Die Atiologie yon S.M.O.N. wird an Hand der Literatur und unserer Be- obachtungen diskutiert.

    I. Einleitung

    Berei t s sei t ca. 20 J a h r e n ist in J a p a n eine E r k r a n k u n g bekannt , welche als S u b a k u t e Mye lo -Op t i co -~eu ropa th i e (S.M.O.N.) bezeichnet wird.

    Die S y m p t o m a t i k beginnt mi t abdominel len Beschwerden im Sinne yon Schmerzen, Obs t ipa t ion oder Durchf~llen. Einige Wochen bis Monate danach en twicke l t sich a k u t oder subaku t eine Po lyneuropa th ie des sensiblen oder senso- motor i schen Typs , welche zun~chst die un te ren Ex t r emi t i i t en und in manchen F~l len spi~ter auch die oberen E x t r e m i t ~ t e n ergreif t [10, 24]. Bei ca. 30% der P a t i e n t e n f inden sich neben dem po lyneuropa th i schen Synd rom auch Zeichen einer Myelopa th ie mi t S tSrungen der Tiefensensibi l i t t und P y r a m i d e n b a h n - l~sionen. I n 16 bis 40% der F~lle l iegen Blasens tSrungen vor. Wei t e r is t in 200//0 der P a t i e n t e n eine beidersei t ige SehstSrung zu beobachten , welche bis zur Er- b l indung ffihren k a n n [10, 24].

    ~ t io log i sch werden in der L i t e r a tu r zwei Theorien d i sku t i e r t : 1. chronische E i n n a h m e yon ha logenier ten Oxychinol inen, 2. eine virale Infekt ion .

    W~hrend in J a p a n bisher fiber 10000 F~lle yon S.M.O.N. b e k a n n t wurden, g ib t es in E u r o p a darf iber nur vereinzel te Pub l ika t ionen [u. a.2, 4, 5, 12, 15, 25]. D a das Auf t r e t en dieser E r k r a n k u n g au~erha lb yon endemischen Gebie ten die B e d e u t u n g der chronischen E innahme ha logenier te r Oxychinol ine ffir die En t - s t ehung des S.M.O.N. unters t f i tz t , ha l t en wir die Mit te i lung yon 2 P a t i e n t e n ffir berecht ig t , bei denen nach l angdauernder Medika t ion mi t Clioquinol neurologische und ophtha lmologische Ausfal lserscheinungen auf t ra ten .

    I I . Kasuistik

    Fall 1: F. N., m~nnlich, 81 J a h r e

    ~-ber diesen Patienten wurde bereits yon augen~rztlicher Seite berichtet [7]. Nach Operation eines Reetum-Carcinoms und Anlegen eines anus praeternaturalis erhielt

    der Patient 3 Jahre hindureh Clioquinol (5-Chlor-7-Jod-8-hydroxichinolin), und zwar ~glieh 3 bis 4 Tabletten Mexaform (200 mg Clioquinol pro Tablette) und durch weitere 2 Jahre zus~tzlich 2 Tabletten Reasee plus ~glich (250 mg Clioquinol pro Tablette). Dies entspricht einer durchschnittliehen Tagesdosis yon 700 mg w~hrend der ersten 3 Jahre und 1200 mg w~hrend der folgenden beiden Jahre sowie einer Gesamtdosis von mehr als 1600 g. Zirka 3 Jahre naeh Beginn der Therapie mit Clioquinol (d. h. nach einer Gesamtdosis von ca. 750 g) t rat ein Bambstigkeitsgeffihl im Bereiehe der distalen Anteile beider unteren Extremit~ten aufi 1 Jahr danach bemerkte der Patient eine Verschlechterung des SehvermSgens beider Augen, die im Verlauf der folgenden Monate langsam zunahm. 2 Jahre sp~ter (ca. 1 Monat vor Absetzen des Pr~parates) klagte der Patient erstmalig fiber ziehend brennende Schmerzen, welche zun~ehst nur an der reehten unteren Extremit~t lokalisiert waren und einige Tage sp~ter aueh an der linken unteren Extremit~t auftraten. Der Patient zog sich durch Hypalgesie bedingt Verbrennungen am rechten Knie zu. In der Folge klagte er fiber eine progrediente rasche Ermfidbarkeit beim Gehen.

  • Subakute Myelo-0ptieo-Neuropathie (S.M.O.N.) nach Clioquinolmedikation 141

    N e u r o l o g i s c h e r S t a t u s (zum Z e i t p u n k t des A b s e t z e n s der C l ioqu ino l the rap ie )

    Hirnnerven un~uff~llig (N.opticus ausgenommen). Obere Extremit~iten: Kraft, Tonus, Motilit~t: keine Auff~illigkeiten, BSR, RPR, TSR sehwach auslSsbar, geringe Atrophien im Bereieh der kleinen Handmuskeln, keine Pyramidenbahnl~sionszeichen. Untere Extremit~ten: Kraftherabsetzung fiir Plantarflexion und Dorsalflexion im Sprunggelenk bel unauff~lliger Kraf t im Kniegelenk und Hfiftgelenk, Tonus und Motilit~t unauff~lilg, geringe Atrophien der kleinen FuBmuskeln, ASR beiderseRs fehlend, PSR seitengleich schwaeh ausl5sbar, Babinski beiderseits positiv, Rossolimo beiderseits positiv, geringgradlge Hinterstrangataxie. Sensibilit~it: strumpf- und handschuhfSrmige Hypaesthesie, alle Qua|it~ten betreffend.

    Eine neurologische Kontrolluntersuchung 1 Jahr nach Absetzen des Clioquinols ergab einen unver~nderten Befund.

    O p h t h a l m o l o g i s c h e U n t e r s u c h u n g

    ( z u m Z e i t p u n k t des A b s e t z e n s der C l ioqu ino l the rap ie )

    Das Sehverm5gen betrug beiderseits nut noch 0,5/60. Die GesichtsfeldauBengrenzen waren beiderseits normal; es bestanden Zentralskotome ffir die Marke I/4 (Goldmann-Perimeter). Der vordere Absehnitt, die brechenden Medien und der Augenhintergrund waren beiderseits normal. Ophthalmodynamographie und -metrie, Orbitaechographie, Sch~delr5ntgen und Elektroretinogramm waren unauff~|lig. Vom occipitalen Cortex konnte kein visue|l evoziertes Potential registriert werden. Bereits 1 Monat naeh Absetzen der Medikation hatte sich das Sehverm5gen auf 2/60 rechts und 3/36 links verbessert. Naeh 3 Monaten betrug der Visus rechts 6/36 und links 6/24. 1 Jahr naeh Ende der Medikation ergab die Untersuchung der Sehsch~rfe 6/24 fiir das rechte und 6/12 ffir das linke Auge. Nach weiteren 5 ~onaten hatte sieh der Visus auf 6/18 reehts und auf 6/9 links gebessert und blieb seither auf diesen Werten. Die Zentralskotome bestanden 5 Monate naeh Absetzen des Clioquinols nur mehr fiir die Marke I/3 des Goldmann-Perimeters, nach 8 Monaten ffir die Marke I/2, und nach 1 Jahr fand sieh rechts ein Zentralskotom ffir die Marke I/2, w~hrend links keines mehr nachweisbar war. Derzeit klagt der Patient noch fiber subjektive Beschwerden. Die statische Perimetrie zeigt eine deutliche Abfiachung in den zentralen Anteilen. Auch die Untersuehung des Farben- sinns lieB erkennen, dab sich die Funktion des Nervus opticus langsam erholte, 2 Monate naeh dem Absetzen der Therapie bestand noeh eine Achromatopsie; nach weiteren 2 Monaten nur mehr eine Deuterost5rung. Weitere 4 Monate sparer reihte der Patient die Pl~ttchen des Farnsworth D-15-Tests fehlerffei. 9 Monate nach dem Ende der Medikation trat eine Aniso- korie auf. Die Pupille des rechten Auges ist weiter als die des linken, Lieht- und Konvergenz- reaktion sind nicht beeintr~ichtigt.

    Der interne Befund war unauff~llig. Insbesondere konnte das Vorliegen von Diabetes mellitus, Porphyrie, Vitamin B12-Mangel und Leber- oder Nierenfunktionsst5rung aus- geschlossen werden. Es land sich kein Anhaltspunkt f f r das Vorliegen yon Metastasen, ffir Nebenwirkungen anderer Medikamente, Intoxikationen oder Tabak- und Alkohol-Amblyopie.

    Fall 2: F. B., weibl ich , 72 J a h r e

    Die Patientin wurde im Januar 1971 wegen eines Rectum-Carcinoms kolostomiert. In der Folge erhielt sle Reasec plus 17 Monate hindurch 3 2 Tabletten (dies entspricht einer t~gliehen Clioquinoldosis von 1500 mg und einer Gesamtdosis von 765 g). Bereits ca. 6 Wochen nach Beginn der Therapie mit Clioquinol klagte die Patientin fiber Paraesthesien und Bamb- stigkeitsgeffihl im Bereich der unteren Extremit~ten, welehe von den Zehen bis knapp ober- halb des Kniegelenkes reiehten. Beim Liegen traten h~ufig krampfartige Sehmerzen auf. Im Dezember 1971 bemerkte die Patientin erstmals eine Verschleehterung des SehvermSgens. Die neurologisehe Untersuehung konnte erst 6 Monate nach Absetzen des Pr~parates durch. geffihrt werden. Nach Angaben der Patientin sei es in der Zwlschenzeit zu keiner Anderung der Beschwerden gekommen.

    N e u r o l o g i s c h e r S t a t u s

    Hirnnerven unauff~llig, horizontaler nicht erschSpfbarer Nystagmus beira Blick nach beiden Richtungen mit rotatorischer Komponente entgegen dem Uhrzeigersinn beim Blick

    10"

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    nach links. Obere Extremit~ten: Kraft, Motilit~t und Tonus unauff~llig. BSR, TSR und RPR seitengleich gesteigert, keine Atrophien, keine Pyramidenzeichen. Untere Extremit~ten: Kraft, Tonus und Motilit~t unauff~llig, geringe Atrophien der kleinen Fuflmuskeln, PSR seitengleich subklonisch, ASR seitengleich herabgesetzt, Babinski und Rossolimo beiderseits positiv. Leichte Hinterstrangataxie. Sensibilit~t: StrmnpffSrmige Hypaesthesie, alle Quali- t~ten betreffend, beiderseits bis knapp oberhalb des Kniegelenkes reichend. Die 8 Monate spi~ter durchgeffihrte neurologische Kontrolluntersuchung ergab gegeniiber dem Vorbefund eine geringe rechtsseitige plastische Tonussteigerung der oberen Extremit~ten sowie weiterhin gesteigerte Sehnenreflexe an den oberen Extremit~ten, nunmehr jedoch bei Rechtsbetonung, und beiderseits positive Pyramidenzeichen. Sonst land sich keine Anderung gegenfiber dem ersten Befund.

    Ophthalmologische Unte rsuchung

    Nach Angaben der Patientin sei das Sehverm5gen des rechten Auges angeblich immer zufriedenstellend gewesen. ]:)as linke Auge sei seit der Kindheit schwachsichtig. 10 Monate nach Beginn der Clioquinolmedikation bemerkte die Patientin eine allm~hliche Abnahme des Sehverm6gens. Der Visus betrug damals rechts 6/8, links 6/40. Am rechten Fundus fanden sich am hinteren Pol Aufhellnngsherdchen. 11 Monate sp~ter wurde die Patientin in der Klinik untersucht. Der Visus des rechten Auges war auf das Erkennen yon tIandbewegungen bei fehlerhafter Projektion und fehlender Farbempfindung herabgesetzt; der des linken Auges betrug 0,3/60 bei positiver Projektion und fehlender Farbempfindung. Das Gesichtsfeld war rechts auf einen kleinen Rest im temporalen oberen Quadranten ffir die Marke V/4 (Gold- mann-Perimeter) verfallen. Das linke Gesichtsfeld war, mit Ausnahme eines groflen Teils des temporal unteren Quadranten, ftir die groi3en Marken konzentrisch eingeengt und zeigt eine verminderte Empfindlichkeit im Zentrum. Der vordere Augenabschnitt und die brechen- den Medien waren beiderseits normal. Im Augenhintergrund fanden sich zentral Drusen und in der Peripherie weiter vorne senile intraretinale Pigmentationen, stellenweise Choriosklerose und eine senile Retinoschisis. Die Amplituden des Elektroretinogramms liegen an der unteren Grenze der Norm. Das Sch~delrSntgen ist unauff~llig. Vom occipitalen Cortex konnte kein visuell evoziertes Potential abgeleitet werden. Trotz Absetzen der Therapie haben sich die ophthalmologischen Befunde der Patientin bis heute nicht ge~ndert.

    Der interne Befund war unauffiillig. Es land sich auch bei dieser Patientin kein Anhalts- punkt fiir das Vorliegen von Metastasen oder StW-Ver~nderungen, die in Zusammenhang mit dem beobachteten Syndrom gebracht werden k6nnten.

    III. Elektrophysiologische Untersuchungen

    a) Bes t immung der maximalen motorischen Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) : Es wurde mi t Rechteckimpulsen einer Dauer yon 0,2 msec mittels Oberfli~chen- elektrodenp~rchens supramaximal gereizt. Der elektromyographische Abgriff er- folgte ebenfalls mit tels Oberfliichenelektrodenp~rchens ( t e n d o n - belly).

    b) Die elektromyographischen Unte r suchungen erfolgten mittels konzentr ischer coaxialer Nadelelektrode; zur Registr ierung und Verst~rkung diente ein DISA- EMG-Ger~t.

    Ergebnisse :

    Tabelle 1. Maximale motorische Nervenleitgeschwindigkeit. Die NLG ist in Meter pro Sekunde, die Summenpotentialamplitude in Mikrovolt angegeben (Fall 1)

    Erstuntersuchung vor Absetzen von Clioquinol

    Kontrolluntersuehung 1 Jahr nach Absetzen yon Clioquinol

    NLG Summenpotential- NLG Summenpotential- amplitude amplitude

    N. peron/ius rechts 41 2000 44 2000 N. peroni~us links 45 5000 45 5000

  • Subakute Myelo-Optico-Neuropathie (S.M.O.N.) nach Clioquinolmedikation 143

    Die maximale motorische Nervenleitgesehwindigkeit war bei der Erstunter- suehung beiderseits geringgradig vermindert (untere Normgrenze fiir den Nervus peron~us 47 m/sec) und zeigte 1 Jahr danach eine leichte Normalisierungstendenz rechts und einen unveri~nderten Befund links. Die Zunahme der Nervenleit- geschwindigkeit um 3 m/sec im N. peroniius rechts muB allerdings nicht unbedingt als Besserung angesehen werden, sondern liegt im Bereiche der tolerablen, teeh- nisch bedingten Schwankungen bei zweimaliger Messung. Die Summenpotential- amplitude war reehtsseitig mit 2000 ~V geringgradig vermindert, w~hrend sie linksseitig mit 5000 ~V im Normbereich lag.

    Tabelle 2. Maximale motorische Nervenleitgeschwindigkeit. Die NLG ist in Meter pro Sekunde, die Summenpotentialamplitude in Mikrovolt angegeben (Fall 2)

    Erstuntersuchung 6 Monate nach Absetzen yon Clioquinol

    Kontrolluntersuchung 14 Monate nach Absetzen von Clioquinol

    NLG Summenpotential- NLG Summenpotential- amplitude amplitude

    N. peronEus 49 5000 46 5000 links

    N. peron~ius 50 a 5 000 43 3 000 rechts

    N. tibialis 51 10000 40 10000 links

    N. tibialis 40 10000 42 10000 rechts

    Bei der Erstuntersuchung fand sich lediglieh im Nervus tibialis rechts eine geringgradige Verlangsamung der maximalen motorischen Nervenleitgeschwindig- keit (untere Normgrenze fiir den Nervus tibialis 44 m/sec), bei allerdings auf- gesplitterter Potentialform bei Reizung des Nervus peroniius rechts und elektro- myographischem Abgriff aus dem M. extensor digitorum brevis. Die Aufsplitterung der Potentialamplitude bei im Rahmen der Norm bleibender maximaler motori- scher NLG weist darauf hin, dab die nieht maximal motorisch leitenden Nerven- fasern betroffen sind. Die Kontrolluntersuchung zeigte in 3 Nerven eine Verlang- samung der Leitgeschwindigkeit. Die Summenpotentialamplituden lagen durch- wegs im Normbereich.

    Bei der elektromyographischen Untersuchung des M.tibialis anterior beider- seits, M. extensor digitorum brevis beiderseits und des M.triceps surae beiderseits fanden sich bei beiden Patienten Denervationszeichen im Sinne yon Fibrillations- potentialen und monopbasischen positiven Potefitialen. Die Potentiale der moto- rischen Einheiten waren zum Teil verl~ngert, yon erhShter Amplitude und poly- cyelischer Form. Bei maximaler Willkiirintention wurde ein leicht bis mittelgradig gelicbtetes Interferenzmuster erreicht. Keine Faseieulations)otentiale.

    IV. Diskussion

    Bei beiden yon uns beobaehteten Patienten land sich eme sensomotorische Polyneuropathie des symmetrischen Typs sowie geringe Zeichen einer Hinter-

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    strangsataxie nnd einer beiderseitigen Pyramidenbahnl~sion. Weiter lag eine Optieusneuropathie beiderseits vor.

    Das klinische Bild entspricht somit dem bei S.M.O.N. beobaehteten Syndrom [10, 24]. Nach Igata [10] sowie Kuroiwa [14] sei da.s Auftreten yon S.M.O.N. clioquinaldosisabh~ngig. So trete das Krankheitsbild erst bei Einnahme einer Dosis yon fiber 0,5 g Clioquinol t~tglich auf [10]. Allerdings muB der Autor zu- geben, dab auch in seinem Patientengut 3 bis 5% der Patienten kein Clioquinol eingenommen batten. Die durchschnittliche Clioquinol-Tagesdosis betrage bei S.M.O.N.-Patienten 1,3 g [17].

    Bei Patient Nr. I traten neurologische Ausf/ille erst 3 Jahre nach der 1. Clio- quinolgabe nach einer Gesamtdosis yon ca. 750 g und einer durchsehnittlichen Tagesdosis von ca. 700 mg auf, welche danach in Verkennung des Krankheits- bildes sogar auf 1200 mg gesteigert wurde. Nach Gabe yon insgesamt ca. 1200 g Clioquinol klagte der Patient erstmals fiber eine Sehverschlechterung.

    Bei Fall Nr. 2 traten die neurologischen Symptome bereits ca. 6 Wochen nach Beginn der Therapie auf, d. h. nach einer Gesamtdosis yon ca. 65 g und einer Tages- dosis yon 1,5 g Clioquinol, wobei wiederum in Verkennung des Kr~nkheitsbildes das Clioquinol fiber insgesamt 17 Monate weiterverabreicht wurde. Nach einer Gesamtdosis von ca. 550 g wurde erstmals eine Verschlechterung des Sehver- m6gens festgestellt.

    Uber die Riiekbildungsf~higkeit der neurologischen und ophthalmologischen Symptomatik wird von Spillane [25] berichtet, dab bei ca. 10 bis 15% aller Pa- tienten schwere Zust/tnde verbleiben, wobei ca. 2 bis 3% v611ig erblinden. Bei den von Salby [21] beobachteten Patienten sei es nach Absetzen von Clioquinol zu einer Rfickbildung der Symptomatik gekommen, so daI3 4 Monate bis 6 Jahre danach nur mehr geringe Restausf~lle vorhanden waren.

    Auff/illig war, dab bei Patient Nr. 1 die ophthahnologisehe Symptomatik einc Rfickbildungstendenz zeigte, w/~hrend die neurologischen Ansf~lle weiterhin be- standen. Dies sei nach Sobue [241] nicht ungew6hnlich.

    Wie bereits in der Einleitung erw/~hnt wurde, wird die ~tiologie des S.M.O.N. heftig diskutiert. Im wesentlichen wird jedoch entweder auf eine virale oder auf eine toxische (durch ehronisehe Einnahme von Clioquinol) Genese hingewiesen. Ffir die Bedeutung der chronischen Einnahme yon Clioquinol bei der Ausbildung des S.M.O.N. sprechen folgende Faktoren:

    1. Halogenierte Oxychinoline haben eine neurotoxische Wirkung [12.1 , werden im Darm resorbiert [1, 27] und k6nnen im Tierexperiment zu S.M.O.N. ffihren [20, 28].

    2. Es wird eine griine Verf~rbung der Zunge, der Faeces und des Urins be- obachtet [10]. Wie Tamura nachweisen konnte, handelt es sich um das Chelat des Clioquinols mit Eisenjonen [26[.

    3. Epidemiologische Untersuchungen zeigten, dab 74 bis 96% der Patienten mit Clioquinol behandelt worden waren [6, 9, 14, 16, 17, 31].

    4. Nach Verbot des Clioquinols in Japan seitens des Gesundheitsministeriums fiber Empfehlung der S.M.O.N. Research Commission sei es zu einer betrchtlichen Abnahme der Krankheitsf'~lle gekommen [14, 17].

    Die zweite Theorie, die virale, wird u. a. durch folgende Mitteilungen unter- stfitzt :

  • Subakute Myelo-Optico-Neuropathie (S.M.O.N.) nach Clioquinolmedikation 145

    1. Es gelang, bei S.M.O.N.-Patienten ein Virus zu isolieren, diesen auf M~use zu iibertragen [11, 22] und dadurch schwere Paresen hervorzurufen.

    2. Das endemische Auftreten in Japan und die regionale Verteilung. 3 . 4 - - 2 6 % der an S.M.O.N. erkrankten Patienten haben kein Clioquinol er-

    halten. 4. Nach Verbot des Medikamentes t r i t t weiterhin S.M.O.N. auf [23]. 5. Bereits 11/2 Jahre vor Bekanntwerden der Clioquinoltheorie wurde im Ibara-

    Yoshii-Distrikt eine deutliche Abnahme yon S.M.O.N. beobachtet. Diese Ab- nahme wird yon Shimada et al. [22] auf die zu jener Zeit erfolgte Installation eines neuen Wasserversorgungssystems und der besseren hygienischen Verh/~ltnisse zu- riickgefiihrt.

    6. Epidemiologische Untersuchungen ergaben keinen Zusammenhang zwischen Clioquinol und S.M.O.N. [23].

    Zweifellos widersprechen einander manche Mitteilungen, so dab es nur schwer gelingt, sich an Hand des Studiums der Literatur einer der zwei Theorien an- zuschlieBen.

    Von besonderem Interesse erscheinen uns jene tierexperimentellen Unter- suchungen, bei denen es einerseits allein durch Gabe von Clioquinol, andererseits durch Ubertragung des von S.M.O.N.-Patienten isolierten Virus gelang, S.M.O.N. hervorzurufen. Dies spricht dafiir, dab jeder der zwei Faktoren allein in der Lage ist, das gleiche oder ein sehr/~hnliches Krankheitsbild hervorzurufen. Dies kSnnte das Auftreten von S.M.O.N. bei Patienten, welche kein Clioquinol zu sich nehmen, erkl~ren, andererseits aber auch erkl/ren, warum bei Zusammentreffen beider Faktoren, n/~mlich Virus und Clioquinol, dieses Krankheitsbild so h/~ufig beob- achtet wird und einen endemischen Charakter zeigt. Das Australien-Komitee /uBerte die Meinung, daft mSglicherweise das Virus fiir die gastrointestinalen Be- schwerden verantwortlich sei. Durch die DarmstSrung werde das therapeutisch verabreichte Clioquinol vermehrt resorbiert und entfalte seine neurotoxische Wirkung.

    Bei unseren Patienten k6nnte ein /hnlicher pathogenetischer Mechanismus vorliegen, wobei die gastrointestinalen Beschwerden durch die Colostomie bedingt sein k6nnten. Auff/illig ist, dab trotz Absetzen des Medikaments bei Pat ient Nr. 1 die neurologische Symptomat ik keine Besserung und bei Pat ient Nr. 2 sogar eine Verschlechterung erfuhr. Der klinische Verlauf vcird durch die clektrophysiolo- gischen Untersuchungen besti~tigt und kSnnte auf eine multifaktorielle Genese hinweisen. Neben der neurotoxischen Wirkung des Clioquinols kSnnte eine Mal- absorption ein zus~tzlicher Faktor fiir die Entwicklung der Polyneuropathie dar- stellen.

    Da beide Patienten wegen eines Rectum-Carcinoms operiert werden muBten, muB auch an das Vorliegen einer paraneoplastischen Polyneuropathie gedacht werden. Ohne diesen Faktor mit Sicherheit ausschlieBen zu kSnnen, scheint uns die Wahrscheinlichkeit einer paraneoplastischen Neuropathie in Anbetracht dessen, dab kein Anhaltspunkt fiir Metastasen vorlag, dab wenigstens bei Pat ient Nr. 1 die Totalresektion des Carcinoms bereits Jahre vor dem Auftreten der Poly- neuropathie erfolgte und dab eine Opticusneuropathie bestand, sehr gering. Nach Reisner [19] trete eine paraneoplastische Neuropathie nur selten nach operativer Entfernung eines Carcinoms auf.

  • 146 B. Mamoli et al.

    Von morphologischer Seite wird an H a n d bioptischer Unte rsuchungen darauf hingewiesen, dab die Nervenver/~nderungen denen bei Orthocresyl-phosphat-Ver- g i f tungen/~hnl ich sind [3].

    Diese Veri~nderungen betreffen vorwiegend das Axon [10, 18]. Von Tateishi [30] wird darauf hingewiesen, dab es bei dutch Clioquinol im Tierexperiment provozierten S.M.O.N. zun/tchst zu Ver/~nderungen am Axon und erst sp~ter zu einer segmentalen Demyelinis ierung des peripheren Nerven kommt. Die bei unseren Pa t i en ten nur geringgradige Verlangsamung der maximalen motorischen Nervenlei tgeschwindigkeit weist ebenfalls auf eine pr imer axonale Polyneuropathie h in [13, 32]. Auch yon Hirose u. Sobue [8] wird bei S.M.O.N.-Patienten eine nur geringgradige ver langsamte maximale motorische NLG beobachtet . Entgegen den elektromyographischen Unte rsuchungen der genann ten Autoren, welche im M.tibial is anter ior elektromyographische Zeichen einer myogenen L/~sion, im M. gastrocnemius unauff/illige Verh/1tnisse und lediglich im M. extensor d igi tum brevis Zeichen einer neurogenen LKsion fanden, waren bei unseren Pa t i en ten in allen drei un te r such ten Muskeln Zeichen einer neurogenen L/ision nachweisbar.

    Literatur

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    Dr. B. Mamoli Dr. G. Siakos Neurologische Universititsklinik Wien Lazarettgasse 14 A-1097 Wien, 0sterreieh

    Dr. A. Thaler Dr. P. Heilig II . Universit~ts-Augenklinik Alser Stral~e 4 A-1090 Wien, 0sterreich