Susceptibilité génétique et infection tuberculeuse sévère

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    30-Dec-2016

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<ul><li><p>Le rle des facteurs gntiques de lhte dans la tubercu-lose est un concept ancien valid tout dabord par des modlesexprimentaux chez lanimal, puis par des tudes chez lhommede gntique mendlienne et de gntique pidmiologique.La variation de rponse interindividuelle lexposition Myco-bacterium tuberculosis illustre cette notion. Elle dpend des fac-teurs dexposition, du BK, et de lhte. Lge reprsente le prin-cipal facteur non gntique avec une mortalit plus importanteaux ges extrmes (fig. 1). Les facteurs gntiques soriententselon un ple mendlien (mutation rare avec des effets forts)et/ou complexe (polymorphisme commun aux effets beaucoupplus modrs).</p><p>Symposium A 22 : Tuberculose chez lenfant</p><p>Susceptibilit gntique et infection tuberculeuse svre</p><p>Orateur : L. AbelRsum rdig par : C. Gut-Gobert et M. Andr</p><p>Institut National de la Sant et de la RechercheMdicale, U550, Paris, France.</p><p>Correspondance :abel@necker.fr</p><p>65Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 65-66</p><p> 2008 SPLF. dit par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs</p><p>60</p><p>50</p><p>40</p><p>30</p><p>20</p><p>10</p><p>0</p><p>Mo</p><p>rtal</p><p>ity </p><p>per</p><p> 100</p><p>,000</p><p>0-1</p><p>1-2</p><p>3-5</p><p>6-10</p><p>11-1</p><p>5</p><p>16-2</p><p>0</p><p>21-3</p><p>0</p><p>31-4</p><p>0</p><p>41-5</p><p>0</p><p>51-6</p><p>0</p><p>61-7</p><p>0</p><p>over</p><p> 70</p><p>Years</p><p>generalized TBpulmonary TB</p><p>Fig. 1.Mortalit aux ges extrmes dans la tuberculose (daprs [1]).</p><p>Lidentification des facteurs gntiques suit une stratgieavec deux tapes principales. La premire doit dfinir certainsgnes candidats via soit une stratgie par hypothses selon desconnaissances antrieures acquises, soit une approche explo-rant lensemble du gnome (analyse de liaison gntique, tude</p></li><li><p>L. Abel</p><p>transcriptomique par expression diffrentielle, tude dassocia-tion du gnome entier). Ces stratgies sont complmentaires.La deuxime tape vise dtecter le variant au sein des gnescandidats dfinis. En gntique mendlienne, lidentificationdune mutation par squenage conduit sa validation par destudes fonctionnelles. En gntique complexe, lidentificationdun polymorphisme par tude dassociation conduit destudes fonctionnelles qui sont plus difficiles, car leffet biolo-gique de ce polymorphisme est beaucoup plus subtil.</p><p>Les tudes de gntique mendlienne ont permis dimpli-quer 7 gnes responsables dinfection dissmine mycobac-tries peu virulentes chez lenfant, notamment au BCG, enlabsence de tout dficit immunitaire. Ces gnes codent pourdes protines du circuit de production de lIL-12 et lIFN-(sous-unit p40 de lIFN-, rcepteur (R) lIFN-, R2 IFN-,R 1 de lIL-12, STAT 1, NEMO et gp 91phox). Ces dcou-vertes ont des implications importantes au plan immunolo-gique pour la comprhension du mcanisme de rponse auxmycobactries et au plan mdical avec mise en route dun ven-tuel traitement par IFN- en cas de mutation responsable dedfaut de production dIFN-. Dans un second temps, lexplo-ration des familles de ces patients met jour les premiresformes de prdisposition mendlienne la tuberculose, en par-ticulier les mutations du gne du R 1 de lIL-12.</p><p>Ceci conduit sinterroger sur la proportion de tuber-culose mendlienne, en particulier dans les formes graves delenfant (jusqu 20 % des cas selon Alcais [2], calcul thoriqueralis en fonction de la frquence de la maladie et de la pn-trance de la mutation), et sur la part de responsabilit de poly-morphisme plus commun de ces gnes dits candidats dans laprdisposition la tuberculose.</p><p>El Baghdadi et coll. illustrent lapproche gntiquecomplexe par criblage du gnome par analyse de liaison gn-tique [3]. Son tude de 96 familles marocaines prsentantle phnotype de tuberculose du jeune adulte (confirm parculture positive) avec deux enfants atteints par famille confirmeune liaison gntique avec la prsence dune rgion significativesur le chromosome 8. La cartographie par dsquilibre de liai-son pour identification des variants est en cours. Cette tech-nique sest dj avre concluante avec mise en vidence dedeux loci sur le chromosome 6 intervenant dans le contrle etla prdisposition la lpre [4].</p><p>L. Abel termine son expos sur la notion de spectrecontinu de prdispostion gntique la tuberculose fortementli lge des patients (fig. 2) :</p><p> prdisposition mendlienne prcoce grave dont la fr-quence relle reste vritablement quantifier ;</p><p> effet intermdiaire des gnes majeurs chez ladultejeune ;</p><p> hrdit polygnique deffet modr plus tardif ; lanalysegntique ncessitant la combinaison des diffrentes stratgies.</p><p>Cette prdisposition gntique mendlienne ou polyg-nique complexe en fonction de lge se superpose assez bien avec</p><p>la courbe de mortalit de Ranke [1] dcrite en dbut dexpos,renforant la prsomption de responsabilit de variants gn-tiques diffrents dans la gense de la tuberculose selon que lepatient atteint soit un enfant ou un adulte dge mr (fig. 3).</p><p>66 Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 65-66</p><p>15Age</p><p>Origin ofgenetic cases(%)</p><p>30 45 60</p><p>Mendelian</p><p>Major genePolygenic</p><p>50</p><p>Fig. 2.Spectre de prdispostion gntique la tuberculose en fonctionde lge des patients.</p><p>60</p><p>50</p><p>40</p><p>30</p><p>20</p><p>10</p><p>0</p><p>Mo</p><p>rtal</p><p>ity </p><p>per</p><p> 100</p><p>,000</p><p>0-1</p><p>1-2</p><p>3-5</p><p>6-10</p><p>11-1</p><p>516</p><p>-20</p><p>21-3</p><p>031</p><p>-40</p><p>41-5</p><p>0</p><p>51-6</p><p>061</p><p>-70</p><p>over</p><p> 70</p><p>Years</p><p>generalized TBpulmonary TB </p><p>Fig. 3.Mortalit et susceptibilits gntiques en fonction de lge.</p><p>Rfrences1 Ranke K : Diagnose und Epidemiologie der Lungentuberculose des</p><p>Kindes. Archiv fr Kinderheilkunde 1910 ; 54 : 279-306.2 Alcas A, Fieschi C, Abel L, Casanova JL : Tuberculosis in children and</p><p>adults: two distinct genetic diseases. J Exp Med 2005 ; 202 : 1617-21.3 Baghdadi JE, Orlova M, Alter A, Ranque B, Chentoufi M, Lazrak F,</p><p>Archane MI, Casanova JL, Benslimane A, Schurr E, Abel L : An auto-somal dominant major gene confers predisposition to pulmonary tuber-culosis in adults. J Exp Med 2006 ; 203 : 1679-84.</p><p>4 Alcas A, Alter A, Antoni G, Orlova M, Nguyen VT, Singh M, Van-derborght PR, Katoch K, Mira MT, Vu HT, Ngyuen TH, Nguyen NB,Moraes M, Mehra N, Schurr E, Abel L : Stepwise replication identifiesa low-producing lymphotoxin-alpha allele as a major risk factor forearly-onset leprosy. Nat Genet 2007 ; 39 : 517-22.</p><p>Susceptibilit gntique et infection tuberculeuse svreRfrences</p></li></ul>