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    02-May-2019

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Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Prof. Dr. med. Gerd Mikus

Abteilung Klinische Pharmakologie und PharmakoepidemiologieUniversittsklinikum Heidelberg

gerd.mikus@med.uni-heidelberg.de

Wirkungen und NebenwirkungenVon Analgetika

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Was ist Schmerz?Der Schmerz ist eine unangenehme Sinnesempfindung, die mit einem

unangenehmen Gefhlserlebnis verbunden ist und mit einer Gewebeschdigung verbunden

sein kann.

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Was ist Schmerz?

Unterscheidung zwischen emotionalen und sensorischen Aspekten

Schmerzen sind auch dann Schmerzen, wenn keine organischen Ursachen vorliegen.

Schmerz trgt im Vergleich zu den anderen Sinnen wenig zum Erkennen der Umwelt bei.

Schmerzsinn gibt nur Information ber den Zustand des Krpers, ber Bedrohung von innen und auen.

Zum Erkennen der Schmerzursache werden die anderen Wahrnehmungsapparate bentigt.

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Schmerzdifferenzierung: Dauer

Akuter Schmerz

Warn- und Schutzfunktion

bewirkt schmerzmeidendes bzw. heilungsfrderndesVerhalten (Bettruhe, Humpeln)

endet, wenn Krper wieder hergestellt (Sekunden bis max. Wochen)

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Schmerzdifferenzierung: Dauer

Chronischer Schmerz per Definition lnger als 6 Monate oder periodisch Dauerschmerz (Tumor), periodischer Schmerz (Migrne) Ausdruck bleibender pathophysiologischer Vernderung,

d.h Dauerschaden (Arthrose) vegetative Begleitreaktionen: Herzfrequenz, Blutdruck,

Pupillenerweiterung, Reflexe, Muskelspannungen, Gnsehaut, Schweiausbrche

affektive Begleiterscheinungen: Angst, emotionaler Stre, Depressionen

psychologische Ursachen mglich Umbau von Nervenzellstrukturen, berempfindlichkeit

(Schmerzgedchtnis)

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Schmerztherapie

Stufe-I:Periphere Analgetika: Acetylsalicylsure, Paracetamol, Metamizol, NSAR.Bei einer dauerhaften Anwendung ber Monate oder Jahre knnen allerdings durch manche dieser Medikamente Schden an der Magen- und Darmschleimhaut entstehen.

Stufe-II:Schwache Opioide: Tilidin, DHC, Tramadol.Die Kombination von zentralwirksamen schwachen Opioiden mit Medikamenten der Stufe-I verbessert die Schmerzlinderung.Die Substanzen der Stufen I+II greifen jeweils an unterschiedlichen Stellen im Krper an.

Stufe-III:Opiate: Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, FentanylErsatz der Opiode der Stufe-II.Die Substanzen der Stufen I+II greifen wie Stufe-II jeweils an unterschiedlichen Stellen im Krper an.

Ko-Medikation:Untersttzung der Wirkung durch verstrkende Stoffe, die alleine nicht analgetisch wirksam sind.

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

3 Grundstze

1. Nach Stufenschema2. Oral3. Festes Zeitschema

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Wirkungen der Opioide

Zentrale Wirkungen

analgetisch

sedativ

tranquillisierend

euphorisierend

atemdepressiv

antitussiv

emetisch/antiemetisch

antidiuretisch (AVP)

Miosis

Sucht nicht bei Schmerz!

Periphere Wirkungen

Pyloruskonstriktion

spastische Obstipation

erhhter Tonus- der Gallenwege

- der Blasenmuskulatur

Dilatation der Blutgefsse (Hypotonie)

HistaminfreisetzungHautrtung

UrtikariaJuckreiz

Bronchospasmus

MorphinTrias

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Individuelle Opioid-Rezeptor-Bindung

Wirkstoff Opioid-Rezeptor

Pethidin + + +

Pentazocin #++ ++ +

Codein + +

Morphin +++ + ++

Oxycodon +++ +

Methadon +++ + ++

Buprenorphin ++/# #/++ +++

Fentanyl +++ + +

#-antagonistisch

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Individualisierung der Opioid-Therapie

Verschiedene Opiatrezeptoren

Genetische Varianten der Rezeptoren

Dynamik der Rezeptoren

Unterschiedliches Bindungsverhalten der

verschiedenen Opioide an die Rezeptoren

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

WHO-Stufenschema

Paracetamol, Ibuprofen,Acetylsalicylsure

+ untersttzende Manahmen

Stufe 1

Nicht-Opioidanalgetika

Stufe 2

Schwache Opioide

Codein, TramadolDihydrocodein, Tilidin

+ Nicht-Opioidanalgetika

+ untersttzende Manahmen

Stufe 3

Starke Opioide

Morphin, Buprenorphin,Pethidin, Fentanyl, Oxycodon, Hydromorphon

+ Nicht-Opioidanalgetika

+ untersttzende Manahmen

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Stufe 1 WHO-Schema

saure, antipyretisch-antiphlogistischeAnalgetika Acetylsalicylsure, Ibuprofen, Diclofenac

nicht saure, antipyretische Analgetika Paracetamol, Metamizol, Phenazon,

Propyphenazon Analgetika ohne antiphlogistische und

antipyretische Eigenschaften Flupirtin, Nefopam

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Codein (Stufe 2 WHO-Schema)Wie wirkt Codein?

NH

CH3

HO

H3CO

O

H

H

O

H3CO

CH3HN

O

COOH

OH

OH

OH

O

Codein-6-glukuronidMorphin

CH3NH

HO

O

H

HO

H3CO

NHH

HO

O

H

Norcodein

Codein

Norcodein-6-GlukuronidNormorphinNormorphin-3-GlukuronidNormorphin-6-GlukuronidMorphin-3-GlukuronidMorphin-6-Glukuronid

CYP2D6

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Nortilidin

Tilidin

CYP3A4CYP2C19

Bisnortilidin

?

Bioverfgbarkeit 8 %Renale Ausscheidung 90 %Nortilidin ist die Wirksubstanz

Tilidin (Stufe 2 WHO-Schema)

Weiss et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol,2008

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Nortilidin

Tilidin

CYP3A4CYP2C19

Bisnortilidin

?

20

0.75

3

Voriconazol

Tilidin Interaktion

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Analgetika der WHO-Stufe 3: Morphin

PHARMAKOKINETIK Darreichungsformen Oral, instant release, retard, Suppositorien, Tropfen,

Injektion, Infusion Wirkdauer 24 h First-pass Metabolismus fhrt zu geringer

Bioverfgbarkeit nach oraler Gabe (~30%). 30% Plasma Protein Bindung

VORTEILE: Applikationsformen fr fast jeden Bedarf vorhanden Gute analgetische und anxiolytische Wirkung

NACHTEILE: Kein Einsatz bei Durchbruchschmerzen

(Retardierung)

MorphinMorphin

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Analgetika der WHO-Stufe 3: Morphin

NO

HO

HO

HO

HO

CH3

ON

H

H

H O

COOH

OH

OH

HO OH

H

H

HO

O

CH3

ON

COOH

OH

OH

HO

Morphin

Normorphin

Morphin-3-glucuronid

Morphin-6-glucuronid

55-60%

4%5-10%

NO

CH3

HO

HO

NO

HO

HO

HO

HO

CH3

ON

H

H

H O

COOH

OH

OH

HO OH

H

H

HO

O

CH3

ON

COOH

OH

OH

HO

Morphin

Normorphin

Morphin-3-glucuronid

Morphin-6-glucuronid

55-60%

4%5-10%

NO

CH3

HO

HO

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Analgetika der WHO-Stufe 3: Morphin

M Holthe et al., Pharmacogenomics Journal 2003.

METABOLISMUS BER GLUCURONYL-TRANSFERASEN UGT B > UGT 1A1, UGT 1A3

ENTEROHEPATISCHE RECIRCULATION

AUSSCHEIDUNG DER GLUCURONIDE BER DIE NIERE

!! KUMULATION !!

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Analgetika der WHO-Stufe 3: Hydromorphon

PHARMAKOKINETIK Darreichungsformen Oral, retardiert und nicht retardiert

Wirkdauer 24 h First-pass Metabolismus, Bioverfgbarkeit nach oraler Gabe ~30-40% 8% Plasma Protein Bindung

VORTEILE: Keine aktiven Metabolite Geringes Interaktionspotential Geringes Kumulationsgefahr

NACHTEILE: Eher ungeeignete Substanz zur Einstiegsmedikation der Stufe 3 Kein Einsatz bei Durchbruchschmerzen (Retardierung) Retardgalenik: Kapsel ist zu ffnen

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Analgetika der WHO-Stufe 3: Hydromorphon

HO

O

O

HH N

CH3H

HO

O

O

HH NH

H

HO

HO

O

HH N

CH3H

hydromorphone

norhydromorphone

hydromorphol (6a +6b)

-3-conjugates

CYP3A4

Kaum Interaktionen bekannt, wird aber mit bekannten CYP3A4 Hemmstoffen verabreicht (z.B. Erythromycin, Itraconazol)

Keine systematischen Untersuchungen zu Interaktionen

Einzelne alte Fallberichte

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Analgetika der WHO-Stufe 3: Oxycodon

PHARMAKOKINETIK Darreichungsformen Oral retardiert, inject

Wirkdauer 12 h First-pass Metabolismus nicht so stark

ausgeprgt, Bioverfgbarkeit nach oralerGabe (~60%).

30% Plasma Protein Bindung

OxycodonOxycodon

VORTEILE: Groe therapeutische Breite Gute geeignete Substanz zur Einstiegsmedikation der Stufe 3 Wenig Interaktionsstudien

NACHTEILE: Kein Einsatz bei Durchbruchschmerzen (Retardierung) Retardgalenik geht beim Zermrsern verloren

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Oxycodon

oxymorphol (6a +6b)

O

HO

O

HOH N

CH3H

H3C

O

O

O

HOH N

CH3H

H3C

HO

O

O

HOH N

CH3H

O

O

O

HOH NH

H

H3C

HO

O

O

HOH NH

H

HO

HO

O

HOH N

CH3H

oxycodone

oxycodol (6a +6b)

oxymorphone

noroxymorphone

noroxycodone

CYP2D6

conjugates

CYP3A4

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Unerwnschte Wirkungen von Opioiden

Toleranzentwicklung in Bezug auf Nebenwirkungen ist mglich.Aber: Gerade die Obstipation verschlimmert sich im Lauf der Zeit!

Toleranzentwicklung in Bezug auf Nebenwirkungen ist mglich.Aber: Gerade die Obstipation verschlimmert sich im Lauf der Zeit!

Mutschler et al.: Arzneimittelwirkungen kompakt, Stuttgart 2006

Hufige Opioid-bedingte Nebenwirkungen

belkeit

Erbrechen

Mdigkeit

Obstipation

initial unter Langzeittherapie

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Primr Antagonist an den -Rezeptoren (, )

Keine Agonisten Aktivitt

Initialdosis 0.4 - 2 mg i.v., i.m., s.c.

Wirkdauer des Antagonismus nur 30-45 min

NaloxonNaloxon

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

GEHIRNGEHIRN

LEBERLEBER KRPERKRPER

HERZHERZ

DARMDARM

Zentraler Antagonismus

Naloxon intravens

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

GEHIRNGEHIRN

LEBERLEBER KRPERKRPER

HERZHERZ

DARMDARM

Hoher

first-p

ass

Metab

olismu

s

Naloxon oralBioverfgbarkeit 2 %

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

OxycodonOxycodon NaloxonNaloxon

Oxycodon/Naloxon2:1

Retardierung

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

GEHIRNGEHIRN

LEBERLEBER KRPERKRPER

HERZHERZ

DARMDARM

Lokaler AntagonismusLokaler Antagonismus

Keinzentraler

Antagonismus

KeinKeinzentraler zentraler

AntagonismusAntagonismus

RetardierungRetardierung

OxycodonOxycodon Naloxon oral

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Oxycodon + Naloxon

nderung der Darmfunktion (Bowel Function Index) in Abhngigkeit von der Naloxon-Dosis

Hopp et al. Schmerz 19 (2005) Suppl. p. 103

Mit

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(ITT

)

-22

-20

-18

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

2nach 1 Woche nach 4 Wochen nach 2 Wochen ohne Naloxon (follow up)

Naloxon PlaceboNaloxon 10 mgNaloxon 20 mgNaloxon 40 mg

NA

S (0

-10

0)

Erhaltungsphase

+ 40-80 mg Oxycodon

Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Zusammenfassung Schmerzen lassen sich nicht objektiv beschreiben

Variabilitt in der Pharmakokinetik und der Rezeptorausstattung

WHO Stufenschema zur Schmerztherapie

Stufe 2: Pro-Drugs mit Interaktionsmglichkeiten

Stufe 3: Morphin Goldstandard?

Lange Wirkdauer der stark wirksamen Opioide durch Retardierung bzw Pflasterapplikation

Neue Mglichkeiten zur Reduktion der Nebenwirkungen

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