aimo - I MARCATORI TUMORALI

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    15-Jun-2015

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<ul><li> 1. ... E i medici arrivarono subito, uno dopo laltro: arriv, cio, un Corvo, una Civetta e un Grillo-parlante.Vorrei sapere da lor signori disse la Fata, rivolgendosi ai tre medici riuniti intorno al letto di Pinocchio, vorrei sapere da lor signori se questo disgraziato burattino sia vivo o morto!...A questinvito, il Corvo, facendosi avanti per primo, tast il polso a Pinocchio, poi gli tast il naso, poi il dito mignolo dei piedi: e quandebbe tastato ben bene, pronunci solennemente queste parole:A mio credere il burattino belle morto: ma se per disgrazia non fosse morto, allora sarebbe indizio sicuro che sempre vivo!Mi dispiace disse la Civetta di dover contraddire il Corvo, mio illustre amico e collega: per me, invece, il burattino sempre vivo; ma se per disgrazia non fosse vivo, allora sarebbe segno che morto davvero.E lei non dice nulla? domand la Fata al Grillo-parlante.Io dico che il medico prudente, quando non sa quello che dice, la miglior cosa che possa fare, quella di stare zitto. ...da Le avventure di Pinocchio1 di Carlo Collodi (1826-1890) </li></ul> <p> 2. 2 PAROLE 2 SUI MARCATORI TUMORALI G. AimoA.O.U. SAN GIOVANNI BATTISTAOspedale MOLINETTE TorinoS.C. Laboratori Biochimica-Clinica BALDI E RIBERISettore IMMUNOMETRIA 2 3. MARCATORI TUMORALI(Biomarcatori oncologici circolanti) DEFINIZIONE Sostanze di diversa natura molecolare, di caratterizzazione strutturale pi o meno precisa, che sono presenti in bas- sa concentrazione in condizioni normali e che possono aumentare, invece, in caso di malattia neoplastica Biomarcatore oncologico Ogni segnale biologico correlato alla presenza di una neoplasia 3 4. MARCATORI TUMORALI (Biomarcatori oncologici circolanti)CENNI STORICISecolo XIX: proteina di Bence-Jones 1930 (Zondek): HCG 1956 (Bergstrand), 1964 (Tatarinov): FP 1957 (Bjorklund): TPA 1965 (Gold e Freedman): CEA 1979 (Wang): PSA 1981 (Bast): CA 125 Anni 80-90: altre Mucine, altre Citocheratine, .4 5. MARCATORI TUMORALII MARCATORI TUMORALI SONO IN USO CLINICO ROUTINARIO DA OLTRE 20 ANNIMETODI ANALITICI da METODI RIA/IRMA completamente manuali (fine anni 70 inizio anni 80)A METODI IMMUNOMETRICI NON RADIOATTIVI completamente automatizzati (anni 90 anni 00) IL BOOM DEI MARCATORI TUMORALI DEGLI ANNI 80-90 E IN GRAN PARTE ASCRIVIBILE ALLA SPINTA COMMERCIALE DELLE GRANDI DITTEPRODUTTRICI DI KIT DIAGNOSTICI E DI STRUMENTI DA LABORATORIO5 6. S.C. Laboratori biochimica clinica Baldi e Riberi Settore Immunometria MARCATORI TUMORALI IN ROUTINE Marcatori tumorali puri Non solo Marcatori TumoraliCEA BAP FP Cromogranina hCG hCT Cyfra 21-1(Ferritina)NSECA 19-9CA 15-3CA 125PSA FPSAhTG6 7. S.C. Laboratori biochimica clinica Baldi e RiberiSettore Immunometria MARCATORI TUMORALI PRIMA ESEGUITI ED ORA SOPPRESSIPAPCA 50CA 72-4MCATPA MARCATORI TUMORALI INTRODOTTI IN ROUTINE MA POI TOLTI PERCHE NON RICHIESTIS100UBC (BTA, NMP-22) 7 8. S.C. Laboratorio di chimica clinica Baldi e Riberi Settore ImmunometriaMARCATORI TUMORALI MAI ESEGUITISCC TPS MARCATORI TUMORALI PROVATICON ESITO FALLIMENTARELCAUGP... altri ... 8 9. CLASSIFICAZIONE IN BASE ALLA STRUTTURA CHIMICA O FUNZIONE BIOLOGICAAntigeni onco-fetali:CEA, FP, ... Enzimi/isoenzimi:NSE, PSA, BAP, ... Ormoni/subunit:hCG, hCT, Proteine tessuto specifiche:hTG, Cromogranina A, ... Citocheratine:TPA, Cyfra 21-1, Mucine (Antigeni tumore-associati):CA 19-9, CA 15-3, CA 125, ...9 10. CLASSIFICAZIONI IN BASE ALLAORGANO O TESSUTO SPECIFICITA Marcatori tumorali con elevata specificit dorgano Marcatori tumorali espressi da un tipo cellulare, ma non necessariamente dellorgano dove quel tipo cellulare prevalente Marcatori tumorali espressi in modo quantitativamente prevalente da neoplasie di un dato tipo istologico 10 11. Marcatori tumorali con elevata specificit dorgano hTG (tiroide)PSA (prostata)hCG (sinciziotrofoblasto) 11 12. Marcatori tumorali mucinici: scarsa specificit dorganoCA 19-9: carcinoma del pancreas, del colon, dello stomaco,dellovaio CA 125: carcinoma dellovaio, della mammella, del polmone, del pancreas, del colon CA 15-3:carcinoma della mammella, dellovaio, del pancreas, del polmone 12 13. Marcatori tumorali espressi da un tipo cellulare, ma non necessariamente dellorgano dove quel tipo cellulare prevalentehCT: carcinoma midollare della tiroidecarcinoiditumori endocrini del tubo digerentetumori a piccole cellule del polmoneNSE: tumore a piccole cellule del polmonetumori neuroendocrinineuroblastomamelanomalinfomateratomatimoma 13 14. Marcatori tumorali espressi in modo quantitativamente prevalente da neoplasie di un dato tipo istologicoTPA, Cyfra 21-1: carcinomi di tipo squamosoCEA, CA 19-9, CA 15-3, CA 125: adenocarcinomi14 15. MARCATORI TUMORALI: DOSAGGIO IN LIQUIDI BIOLOGICI DIVERSI DAL SANGUE URINA Vantaggi 1) campione facile da raccogliere 2) possono concentrare quantit misurabili di analiti presenti in bassa concen-trazione nel sangue (es. marcatori di tumori neuroendocrini) 3) alcuni marcatori del carcinoma della vescica sono rilasciati solo localmente,e sono pertanto dosabili solo nellurina (es. NMP22, BTA, UBC)Svantaggi 1) dosaggio molto influenzato dalla matrice urinaria 2) grande variabilit dovuta alla diversa diuresi, ancorch compensata dallanormalizzazione rispetto alla creatininuria 3) laspecificit dei marcatori si esaspera di pi nel dosaggio urinario 4) per i marcatori del carcinoma della vescica molti falsi positivi dovuti altrattamento specifico intravescicale o a stati infettivi SCARSI RISULTATI, SCARSO UTILIZZO 15 16. MARCATORI TUMORALI: DOSAGGIO IN LIQUIDI BIOLOGICI DIVERSI DAL SANGUE ALTRI LIQUIDI BIOLOGICI BAL (liquido di lavaggio broncoalveolare) Versamento pleurico Versamento asciticoSucco gastricoContenuto di cisti Versamento peritoneale, pericardico, etc.SCARSI RISULTATI DOVUTI A:1. difficolt nella standardizzazione della raccolta del materiale2. eterogeneit del materiale raccolto3. grande influenza della matrice4. difficolt nella standardizazione dei metodi5. concentrazioni spesso altissime: necessit di diluizioni spinte6. difficolt nellinterpretazione dei risultati7. mancanza di valori di riferimento 16 17. CLASSIFICAZIONE SECONDOLUTILITA CLINICA UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI NELLE DIVERSE NEOPLASIE 17 18. UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI NELLE DIVERSE NEOPLASIE MARCATORI TUMORALI DI PRIMA SCELTA Il loro utilizzo in relazione alle caratteristiche biologiche (estensione, classificazione istologica, ...) e allandamento clinico della neoplasia trova in letteratura consenso adeguatoMARCATORI TUMORALI DI SECONDA SCELTA Il loro utilizzo in relazione alle caratteristiche biologiche (estensione, classificazione istologica, ...) documentato in letteratura, ma ad esso non sempre fa riscontro un sufficiente consenso con landamento cli- nico della malattia Utili quando il tumore non esprima il marcatore di prima scelta o come informazione addizionale 18 19. TIPO DI TUMORE MARCATORE MARCATOREDI PRIMA SCELTA DI SECONDA SCELTACarcinoma squamoso del distretto testa-collo nessuno SCCCarcinoma dellesofagonessunoSCC, TPA, CEACarcinoma midollare della tiroidehCT nessunoCarcinoma differenziato della tiroidehTG nessunoMicrocitoma polmonareNSE nessunoCarcinoma del polmone CYFRA 21-1 (squamoso)nessuno CEA (adenocarcinoma)Carcinoma dello stomacoCA 19-9 (CA 72-4) CEA19 20. TIPO DI TUMOREMARCATORE MARCATORE DI PRIMA SCELTA DI SECONDA SCELTACarcinoma del colon-rettoCEA CA 19-9Carcinoma del pancreas CA 19-9 CEACarcinoma del fegato FPFerritinaCarcinoma delle vie biliariCA 19-9 CEACarcinoma del renenessuno nessunoCarcinoma della vescica nessuno BTA, NMP22, UBC TPA, CA 19-9Carcinoma dellovaio CA 125 CA 19-9, FP, hCGCarcinoma delluterohCG CA 125, CEA 20 21. TIPO DI TUMORE MARCATORE MARCATOREDI PRIMA SCELTA DI SECONDA SCELTATumori germinali del testicolo hCG, FPnessunoCarcinoma della prostata PSA (fPSA)Cromogranina ACarcinoma della mammella CA 15-3 CEAMelanoma S-100 nessunoCarcinoidenessunoCromogranina A21 22. MARCATORI TUMORALI: INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DI LABORATORIO DISPONIBILITA DI UN UNICO REFERTO Interpretazione con criterio dicotonicoRisultato positivo o negativo nei confronti di un valore di cut-offNel bilancio iniziale del trattamento del tumore primitivoDISPONIBILITA DI PIU REFERTI SUCCESSIVI PER LO STESSO PAZIENTE Interpretazione con criterio dinamicoSi considera la variazione nel tempo nei confronti del o dei valoriprecedentiIn tutte le situazioni in cui possibile avere dosaggi seriati:post-operatorio, follow-up, monitoraggio della terapia 22 23. MARCATORI TUMORALI: INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DI LABORATORIOCRITERIO DICOTONICODISPONIBILITA DI UN UNICO REFERTOIL PROBLEMA DEL CUT-OFFAd oggi, non esiste un Marcatore Tumorale assolutamente speci-fico ed assolutamente sensibile, misurabile se c il tumore, nonmisurabile se non c il tumore. Ci perch: il MT prodotto anche da tessuti normali numerose sono le cause non oncologiche di aumento del MT non tutti i tumori esprimono il MT i livelli ematici del MT sono condizionati dalla distribuzione, dalmetabolismo e dalla clearance del MT stesso23 24. MARCATORI TUMORALI: INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DI LABORATORIOCRITERIO DICOTONICODEFINIZIONE DEL VALORE DI CUT-OFFCALCOLO DEL CUT-OFF IN UNA POPOLAZIONE SANA VM + 2 (o +3) DS se la distribuzone gaussiana 95 (o 99) percentile se la distribuzione qualsiasi AGGIUSTAMENTO DEL CUT-OFF IN BASE ALLE CARAT-TERISTICHE DEMOGRAFICHE DELLA POPOLAZIONE NEL-LA QUALE SI RITIENE DI APPLICARE IL MT (es. age-rela-ted PSA)24 25. CALCOLO DELLE PERFORMANCES DIAGNOSTICHEDI UN MARCATORE TUMORALE% CASI IL PROBLEMA DEL CUT-OFF C.O. [MT]&gt; SENS. &lt; SENS.&lt; SPEC. &gt; SPEC.25 26. MARCATORI TUMORALI:INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DI LABORATORIOGRAFICO CDA (Cumulative Distribution Analysis)10090SPECIFICITA SENSIBILITA8070605040302010 0 12 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 13 14 1516 17CUT-OFF26 27. MARCATORI TUMORALI: INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DI LABORATORIOSUDDIVISIONE DELLA POPOLAZIONE IN BASE AL VALORE DI CUT-OFFVeri positivi (VP): soggetti con tumore e MT positivo Veri negativi (VN): soggetti sani e MT negativo Falsi negativi (FN): soggetti con tumore e TM negativo Falsi positivi (FP): soggetti sani con MT positivo 27 28. CALCOLO DELLE PERFORMANCES DIAGNOSTICHEDI UN MARCATORE TUMORALE SENSIBILITA Capacit del MT di essere positivo nei soggetti effettivamente malatiVP Sensibilit = ---------------------------------- VP + FN (totale malati)SPECIFICITA Capacit del MT di essere positivo SOLO nei soggetti effettivamente malati e negativo nei soggetti sani VN Specificit = -------------------------------VN + FP (totale sani)EFFICACIA DIAGNOSTICA Quota complessiva di risultati corretti. Efficacia complessiva del MT VP + VN (risultati corretti) Efficacia Diagnostica = ---------------------------------------------------------------- VP + VN + FN + FP (totale soggetti indagati) 28 29. CALCOLO DELLE PERFORMANCES DIAGNOSTICHEDI UN MARCATORE TUMORALE VALORE PREDITTIVO POSITIVO Attendibilit di un risultato positivo (tenendo conto della prevalenza) VP Valore predittivo positivo = -------------------------------------------VP + FP (totale risultati positivi)VALORE PREDITTIVO NEGATIVO Attendibilit di un risultato negativo (tenendo conto della prevalenza)VN Valore predittivo negativo = ---------------------------------------------VN + FN (totale risultati negativi)RAPPORTO DI VEROSIMIGLIANZA (Likeihood ratio) Validit con cui il MT identifica correttamente la malattiaVP Rapporto di verosimiglianza = -------------FP 29 30. CALCOLO DELLE PERFORMANCES DIAGNOSTICHEDI UN MARCATORE TUMORALECURVA ROC (Receiver Operating Characteristic)ROC CURVE tPSA &gt;2.0</p>