Celulas nk

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    13-Aug-2015

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<ol><li> 1. INTRODCUCCION Las clulas NK participan activamente en la defensa del organismo frente a infecciones, principalmente de tipo viral y frente al crecimiento de clulas tumorales. Estas clulas participan tanto en la defensa innata y como en los mecanismos de defensa adquirida o adaptativa. La funcin esencial de estas clulas es identificar y destruir clulas blanco. </li><li> 2. Tambin es importante su funcin reguladora del sistema inmune debido a su capacidad secretora tanto de citocinas como de quimiocinas. Las clulas NK constituyen la tercera estirpe de clulas de tipo linfoide. Carecen deTCR y de Ig M y, en su mayora, expresan en superficie las molculas CD16 y CD56 . Las clulas NK se encuentran en sangre, bazo, mdula sea y en muy baja proporcin en ganglios linfticos. </li><li> 3. La actividad citotxica de las clulas NK no precisa una exposicin previa o sensibilizacin al patgeno. Las NK se desarrollan en la mdula sea a expensas de una clula progenitora hematopoytica CD34+. </li><li> 4. MORFOLOGIA Las clulas NK son linfocitos grandes que circulan en la sangre representando el 5% de los linfocitos circulantes. Morfolgicamente son algo mayores que los linfocitos, con mayor proporcin de citoplasma, poseen mitocondrias y ribosomas libres, pero poco REr y contienen numerosos grnulos azurofilos. </li><li> 5. Para identificarlas se utilizan dos molculas de superficie, CD16 que representa el receptor Fc de la Ig G y los CD56. Las clulas NK poseen receptores para la IL- 12, IL-2, IL-15, interferon , interferon . Las clulas NK descargan grandes cantidades de citocinas TNF- ,GM-CSF e IFN que activa a los macrfagos y favorece la diferenciacin de las clulas Th-1. </li><li> 6. TIPOS Las clulas NK se caracterizan por la expresin de los marcadores: CD56 (molculas de adhesin de las clulas nerviosas [N-CAM]) . CD16 (Receptor de baja afinidad para el fragmento Fc de anticuerpos IgG). De acuerdo con la densidad de la expresin de la molcula CD56 sobre la superficie se distinguen dos subpoblaciones, que participan en la inmunidad mediante dos mecanismos: CITOTXICAS :CD56 dim () CD16 bright () SECRETORAS:CD56 bright () CD16 dim () </li><li> 7. Las flechas indican la intensidad de la fluorescencia (dbil o brillante). Las citotxicas predominan en la circulacin, mientras que las secretoras predominan en los rganos linfoides secundarios. </li><li> 8. ONTOGENIA La clula progenitora expresa el marcador CD34; se diferencia a una clula precursora intermedia que expresa el receptor para IL- 15. Bajo la accin de la IL-15 secretada por las clulas estromales, se genera la clula CD56 bright (secretora). Parece que estas clulas, finalmente, maduran a CD56 dim () (citotxica) en los ganglios linfticos, inducidas por las seales procedentes de las DCs. </li><li> 9. RECEPTORES CELULARES Receptor CD16- La va de activacin a travs de CD16 es, al menos parcialmente, comparable a la del CD3/TCR.Ambos receptores se asocian a ciertas cadenas del complejoCD3, implicadas en la transduccin de seales. Este es capaz de reconocer las porciones Fc de la Ig G;siendo un peptido glucosilado de 21 aminoacidos codificado por el comosoma 1. Receptores de citotoxicidad natural (NCKs) Entre estos receptores destacan tres conocidos como: NKp46, NKp44 y NKp30.Estimulan la citotoxicidad NK contra clulas con expresin deficiente o ausente de molculas Clase I. </li><li> 10. CD2-pertenece a las familias de las Igs; su ligando es el CD58, glicoproteina de membrana asociada a actividades de adhesin ,activacin, coestimulacion. Es un receptor coestimulador que aumenta pero no inicia la activacion. CD28- pertenece a la familias de las Igs,en forma de homodimero, sus ligandos son B7-1 y B7-2. </li><li> 11. RECEPTORES NK ESPECIFICOS DE ANTGENOS HLA -Los receptores NK especficos de antgenos HLA clase I son un grupo heterogneo de glicoprotenas que pertenecen a distintas familias de molculas. La primera familia incluye receptores de antgenos HLA-I pertenecientes a la superfamilia de las Igs. Originariamente estos receptores se conocieron por su accin inhibidora de la citotoxicidad y se denominaron como KIRs (killer cell Ig-like receptors). </li><li> 12. Otro grupo de estos receptores pertenece tambin a la superfamilia de las Igs y son conocidos como ILTs (immunogloobulin like transcripts). Adems existe otro grupo de receptores que son heterodmeros formados por la asociacin de dos molculas diferentes con dominio lectina tipo C como es el CD94 </li><li> 13. Las clulas NK, a diferencia de lo que ocurre con los linfocitos de la inmunidad adaptativa (que circulan en estado de reposo y necesitan varios das para activarse y expandirse) circulan en un estado de activacin parcial, listas para penetrar y actuar en los tejidos infectados en cuanto los macrfagos den la alarma (mediante la produccin de IL-12). </li><li> 14. FUNCIN CITOTXICA DE LAS CLULAS NK Para que las clulas NK ejerzan su funcin citotxica se requiere la identificacin, a travs de los receptores implicados, de las clulas blanco. Entre estos receptores destacan receptores de activacin que tienen como ligando molculas de histocompatibilidad clase I. Mediante la accin citoltica, las clulas NK pueden destruir un amplio espectro de clulas. Esta lisis se realiza de manera directa, lisis natural, o bien mediante la participacin de anticuerpo, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos . </li><li> 15. La citotoxicidad natural consiste en lisis de una gran variedad de clulas de manera espontnea y sin necesidad de un periodo de sensibilizacin previa. se sabe que la funcin de las clulas NK est regulada en parte por el reconocimiento de molculas MHC de clase I (MHC-I) en la clula diana; reconociendo su disminucin. </li><li> 16. Segn el mecanismo bioqumico la lisis natural puede depender de: La exocitosis del contenido de las granulaciones (mecanismo secretor); es el ms importante . La activacin de receptores letales en la clula blanco (mecanismo no secretor). </li><li> 17. El reconocimiento de la clula blanco y la activacin NK llevan a la polimerizacin de los microtbulos del citoesqueleto que movilizan los grnulos NK hacia el lugar del contacto. Los grnulos contienen principalmente Granzima (activadoras de caspasas) y perforina (que altera la membrana de forma similar a C9). Ambas protenas estn formando un complejo con una tercera, denominada serglicina, que acta como protena transportadora. El trmero se libera en la zona de contacto y se endocita por la clula blanco mediante un denominado Receptor de Manosa 3- fosfato . </li><li> 18. Actividad de FasL Fas- Las NK en reposo almacenan FasL (Fas ligando) en los lisosomas y, tras la activacin, este se trasloca a la membrana y desde all puede reconocer al Fas (CD95), que se expresa constitutivamente por distintos tipos celulares. La interaccin induce la apoptosis de la clula blanco. </li><li> 19. Actividad LAK (Lymphokine Activated Killer) Citotoxicidad inducida por citocinas (IL-2, IFN) frente a clulas diana NK resistentes. La citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC), implica la presencia de anticuerpos que son reconocidos por su extremo Fc por los receptores CD16 presentes en las clulas NK y tambin en otras clulas, como son los macrfagos. Cuando el CD16 reconoce su ligando activa la maquinaria ltica de la clula NK. </li><li> 20. FUNCIN SECRETORA DE LAS CLULAS NK Adems de la accin citotxica, las clulas NK tienen la propiedad de sintetizar y liberar diversos tipos de citocinas de gran importancia en la regulacin del sistema inmunitario, en la accin de las propias clulas NK y en otras funciones como es la hematopoyesis . </li><li> 21. Las principales citocinas producidas por las clulas NK sonTNF-, IFN-, IL-3, GM-CFS y M-GSF. Estos inmunomoduladores se producen como consecuencia de la activacin de clulas NK: Por su interaccin con la clula blanco. por la accin de diferentes citocinas como son IL-2 y Il-12. por activacin directa, por anticuerpos frente a las molculas CD16, CD69, CD80 y otras. </li><li> 22. Tambin las clulas NK producen cuando son estimuladas ciertas quimiocinas, tales como MIP-1, MIP-1 y RANTES de gran importancia en los fenmenos inflamatorios. Hoy se sabe que las clulas NK mas positivas para el CD56 (CD56bright) poseen mayor capacidad para producir citocinas que las clulas mas dbiles para esta molcula (CD56dim). A su vez las clulas NK CD56dim poseen mayor capacidad citotxica que las CD56 bright. </li><li> 23. EL CONCEPTO DE LA VIGILANCIA INMUNE Se considera que las clulas NK son las vigilantes permanentes de la poblacin celular de nuestro organismo. Como todas las clulas de un organismo portan las mismas molculas de histocompatibilidad de Clase I, se las puede considerar como el carnt de identidad que acredita que son propias y sanas. Las clulas NK son las encargadas de verificar que la clula examinada tiene carn, que este es adecuado y que no est alterado. Si no se cumplen las condiciones anteriores, la clula NK se activa y destruye a la clula blanco. </li><li> 24. TRANSDUCCION DE SEALES Tanto los receptores KIR, ILT como el homodmero de CD94 con distintos miembros de la familia de NKG2, pueden ejercer acciones inhibidoras como activantes. El que ejerzan una u otra accin depende de la cola citoplasmtica de dichas molculas y de las cinasas con las cuales se asocien. </li><li> 25. Mecanismos de inhibicin-Los receptores inhibidores se caracterizan por poseer en sus dominios intracitoplasmticos los motivos denominados ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs). Estos motivos tienen la propiedad de unirse al dominio SH2 que contiene las tirosin fosfatasas, SHP-1 y SHP-2, y as producir inhibicin de la citotoxicidad. Cuando una clula deja de expresar molculas de histocompatibilidad, entonces puede ser destruida por las clulas NK al no ser frenada su actividad por no actuar los receptores de tipo inhibidor . </li><li> 26. Mecanismos de activacin-se han encontrado receptores muy homlogos a los inhibitorios, que diferan solo en los dominios intracelulares y que funcionaban induciendo seales de tipo activador. Estos receptores poseen una parte citoplasmtica muy corta, carecen de la secuencias ITIMs y tienen la propiedad de asociarse a las molcula DAP-12. La molcula DAP12 se caracteriza por contener en su parte citoplasmtica un dominio conocido como ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activating motif). </li></ol>