Ipertensione Polmonare nei pazienti HIV positivi

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    02-Nov-2014

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ipertensione polmonare nei pazienti HIV positivi

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<ul><li> 1. Ipertensione polmonare ed infezione da HIV <ul><li>Angela M. Di Matteo </li></ul></li></ul> <ul><li>Clinica Malattie Infettive,</li></ul> <ul><li>IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia </li></ul> <ul><li>Pavia, 21 maggio 2011 </li></ul> <p> 2. Epidemiologia </p> <ul><li><ul><li>L Ipertensione polmonare arteriosa (PAH) presente neipazienti con infezione da HIV con una incidenza stimata dello 0.5% 1,2 </li></ul></li></ul> <ul><li>(Himelmann Am J Cardiol1989:64: 1396-99; Speich Chest 1991; 100: 1268-71 ) </li></ul> <ul><li>Pi di 2,000-volte lincidenza della PAH nella popolazione generale (2 per milione) </li></ul> <ul><li><ul><li><ul><li><ul><li>(Rubin, N Engl J Med 1997;336: 111-117) </li></ul></li></ul></li></ul></li></ul> <ul><li>.STUDI PIU RECENTI SUGGERIREBBERO STIME BEN MAGGIORI (2008 Naval Hospital cohort prevalence 5,5% in 91 HIV) </li></ul> <p> 3. EPIDEMIOLOGIA </p> <ul><li><ul><li><ul><li>12 casi di ipertensione polmonare, 5F e 7M(F:M ratio 0,71) </li></ul></li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li><ul><li>Incidenza cumulativa 1,1%,prevalenza 0,011 </li></ul></li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li><ul><li>COORTE DI PERSONE CON HIV SEGUITE A PAVIA*</li></ul></li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li><ul><li>N.TOTALE 1050 per 5 anni(1997-2002) </li></ul></li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li><ul><li>*Ambulatorio Clinica Malattie Infettive </li></ul></li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li><ul><li>e Ambulatorio Divisione Malattie Infettive e Tropicali </li></ul></li></ul></li></ul> <p> 4. PATOGENESI DELLIP </p> <ul><li>Arteriopatia polmonare ipertensiva :ipertrofia della media, fibrosi intimale, proliferazione endoteliale lesioni plessiformi, trombosi in situ. </li></ul> <ul><li>Step chiave: </li></ul> <ul><li>DISFUNZIONE ENDOTELIALE NEOANGIOGENESI </li></ul> <ul><li>Predisposizione genetica: </li></ul> <ul><li>Nelle forme familiari di IP e nel 26% </li></ul> <ul><li>delle sporadiche mutazioni del gene BMRP2 (2q33), che codifica per recettore di fattori di crescita famiglia TGF- </li></ul> <ul><li>Un fenotipo anomalo di BMPR-II predispone a disregolazione proliferazione endotelio (anomala risposta a citochine, fattori di crescita </li></ul> <ul><li>Gene a bassa penetranza </li></ul> <ul><li>Necessit di second hit </li></ul> <ul><li>fattore ambientale (farmaci, virus, tossici) </li></ul> <ul><li>secondo gene modulatore (Machado Circulation 2005; 111: 607-613) </li></ul> <p>Disregolazione fattori di crescita e vasocostrittori: TGF- receptor (PRO-PROLIFERATIVI) (EndotelinaI, Urotensina,PDGF , TenascinC)BMPR2 (fattori antiproliferativi) 5. PATOGENESI DELLIP </p> <ul><li>Evidenza anche da microscopia elettronica di alterazioni intracitoplasmatiche cellule endoteliali in IP </li></ul> <ul><li>Disfunzione del traffico intracitoplasmatico transmembrana (Sehgal B. Am J Respir Cell Mol Biol 2007;37:31-37)</li></ul> <ul><li> Negli endoteli di lesioni plessiformo in IP: </li></ul> <ul><li>accumulo di mediatori erecettori delle citochine implicate nel traffico transmembrana a livello citoplasmatico (SNAREs, Golgi theters, NSF)</li></ul> <ul><li>nelmodello macaco accumulo di proteine Nef inIP indotta da S IV </li></ul> <ul><li>recettori BMP2 mutati intrappolati nelGolgi , con alterazione traffico trans-membrana </li></ul> <p> 6. CORRELAZIONI PATOGENETICHE FRAIP ED HIV </p> <ul><li><ul><li>Sostanziale sovrapposizione fra lesioni anatomiche in IPP ed IP correlata ad HIV: Arteriopatia plessogenica nel 78% casi di IP correlata ad HIV con istologia (Mehta NJ, Chest 2000) </li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li>Predominanza di lesioni plessiformi con proliferazione endoteliale ed infiltrato perivascolare linfociti T e macrofagi in IP correlata ad HIV (Cool, Hum Pathol 1997) </li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li>Mancano evidenze di un ruolo diretto di HIV nella patogenesi </li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li>Mai dimostrata linfezione delle cellule endoteliali da parte di HIV, o la presenza di prodotti della replicazione virale (HIV-1 p24Ag, HIV gag RNA) (Mette,Am Rev Resp Dis,1992) </li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li>HIV agirebbe come fattore di innesco esterno, in individui geneticamente predisposti, stimolando il rilascio di citochine proinfiammatorie e fattori di crescita </li></ul></li></ul> <p> 7. PAH e HIV: correlazioni patogenetiche </p> <ul><li>ISPESSIMENTO INTIMA E MEDIA </li></ul> <ul><li>LESIONI PLESSIFORMI </li></ul> <ul><li>FIBROSI INTIMA </li></ul> <p> 8. PATOGENESI IP CORRELATA AD HIV </p> <ul><li>Monociti stimolati con gp120 aumentano produzione di Endotelina I (Ehrenreich, J Immunol 1993) </li></ul> <ul><li>I trascritti di tat(trans-attivatore trascrizione, early product of HIV lifecycle) attivano cellule endoteliali (Hofmann, Blood 1993; </li></ul> <ul><li>aumentano PDGF in CMV infected cells (Tuder, Circulation 1994; </li></ul> <ul><li>stimolano crescita cellule KS (Ensoli,1990)</li></ul> <ul><li>via PDGF stimolano replicazione HHV-8 (Sturzl 1992)</li></ul> <ul><li>Aumentato PDGF in biopsie IP in HIV (Humbert, 1998) </li></ul> <p> 9. PATOGENESI IAP CORRELATA AD HIV </p> <ul><li><ul><li>Costrutto virale chimerico SIV + gene Nef di HIV (SHIV-Nef) provoca IAP nel macaco, ma SIV NO </li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li>Modello di IAP sperimentale nel macaco </li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li>Tat reprime trascrizione di BMPR2 nei monociti </li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li>Accumulo di proteina Nef in endoteli macachi con IAP sperimentale e pazienti HIV con IAP </li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li>Nef protein proteina regolatoria traffico trans-membrana </li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li>(Marecki, Am J Respir Crit Care Med 2006;174: </li></ul></li></ul> <p> 10. PATOGENESI IP CORRELATA AD HIV </p> <ul><li>Il gene Nef di HIV potrebbe essere coinvolto nel rimodellamento vascolare polmonare </li></ul> <ul><li>Proteina Nef anello di congiunzione fra infezione da HIV e sviluppo di IPA </li></ul> <ul><li>Proteina Nef circola libera, penetra nei linfociti mediante recettore CXCR4 </li></ul> <ul><li>CXCR4 presente anche su cellule endotelialiNef prot </li></ul> <ul><li>Nef protein nelle cellule endoteliali ne causerebbe apoptosi, innescando proliferazione via fagocitosi, produzione VEGF </li></ul> <ul><li>Petrosillo, Flores et al Pulmonary hypertension associated with HIV-taskforce. PVRI Review 2010; 2:42-44 </li></ul> <p> 11. Patogenesi correlata ad HIV </p> <ul><li><ul><li>Ruolo HHV-8 in KS ed IAP</li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li>ricorrenti reports mai evidenza solida </li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li>Ruolo di fattori aggiuntivi: cirrosi, cocaina, anfetamine </li></ul></li></ul> <ul><li><ul><li>Controverso se terapia antiretrovirale (ARV) influenzi evoluzione di IP (Speich 2001,Pugliese, 2000) </li></ul></li></ul> <p> 12. DIAGNOSI DI IP IN PERSONE CON INFEZIONE DA HIV </p> <ul><li>Aspecificit dei sintomi, lunga latenza fra esordio e diagnosi (storica 2-3 anni, nella nostra popolazionemedia 18 mesi (min 1 - max 72 ) </li></ul> <ul><li>In HIV la dispnea da sforzo deve indicare lesecuzione di ecocardiogramma </li></ul> <ul><li>Necessit di test di screening agile e ripetibile per vaste popolazioni </li></ul> <p> 13. IPAsint Pro-BNP (pg/ml) DOSAGGIO DI pro-BNP in 17 sieri di soggetti con IP e 77 asintomatici Cut-off 145 Eur Heart J Supp 2004; 6: F35-F39. 14. INFEZIONE DA HIV ED IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE 45 pazienti con infezione da HIV ed IP, afferenti a Pavia dal dicembre 1997 all ottobre2010 alla Clinica Malattie Infettive ed alla Divisione Malattie Infettive e Tropicali Policlinico San Matteo, Pavia 15. CASISTICADELLE MALATTIE INFETTIVE DAL 1997 AL 2010 </p> <ul><li>CASISTICADELLE MALATTIE INFETTIVE </li></ul> <p>1997-2001 St. osservazionale 10 pz HIV-IP 2002-2005 St.prospettico8 pz bosentan 2009 Strategiescreening Tutti HIV AIDS 2003, 17 (suppl1):S88-S95 Giornale Italiano di Malattie Infettive 2005, 11(4): 156-159 Eur Heart J Supp 2004; 6: F35-F39. 16. Cambiamento di classe NYHA in 8 casi di IP in HIV trattati con epoprostenolo 17. Curve di sopravvivenza PAH - HIV Opravil M, et al.Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:990-995 Anni Sopravvivenza Pazienti con infezioneHIVcon PAH(n=19) Pazienti con infezioneHIVsenza PAH(n=19) p&lt; 0.05 0 2 1 3 4 9 5 6 7 8 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 18. Lunghe sopravvivenze </p> <ul><li>BNP in 4 pz con HIV ed IP (follow-up 11 anni) </li></ul> <p>RLeSM epoprostenolo poi bosentan FM e PS bosentan 19. Rapidi deterioramenti </p> <ul><li>Tempo di progressione IPe morte per scompenso cardiaco da diagnosi (MESI)</li></ul> <ul><li>Caso DW, HIV B1, CD4+550,VL 17000 NO EPO NO bosentan </li></ul> <ul><li>Caso AF, HIV A1, CD4+624, VL</li></ul>